I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H

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1 Efficacia dei vaccini pneumococcici disponibili Chiara de Waure, Giuseppe La Torre, Silvio Capizzi, Admir Malaj, Walter Ricciardi I vaccini anti-pneumococcici: panoramica Efficacia del vaccino PCV7 I vaccini anti-pneumococcici si classificano in Introduzione due grandi classi: i vaccini costituiti da polisaccaridi Il vaccino 7-valente coniugato contro lo capsulari (PPV) e quelli coniugati (PCV) [1]. pneumococco rappresenta il vaccino impiegato I vaccini polisaccaridici sono costituiti dai nelle campagne vaccinali in Italia. Esso presenta polisaccaridi capsulari di specifici sierotipi; un ottimo profilo d immunogenicità, in quanto in attualmente appartiene a questa classe il vaccino grado di indurre una buona risposta anticorpale a 23-valente, autorizzato nel Tale vaccino partire dal terzo mese di vita, una buona risposta contiene i polisaccaridi capsulari dei sierotipi 1, mucosale e un ottimo livello di sicurezza ed è 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, inoltre ben tollerato [6]; la coniugazione degli 15B, 17, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F, ossia antigeni polisaccaridi a una proteina vettrice della quota parte responsabile dell 85%-90% delle consente di ottenere una risposta immunitaria malattie invasive registrate nei Paesi sviluppati T-dipendente necessaria per indurre una e in quelli in via di sviluppo [2]. I polisaccaridi reazione immunogenica nei bambini piccoli. capsulari sono, tuttavia, antigeni timo-indipendenti Nei bambini a partire dalle 6-8 settimane di e, quindi, non sono in grado di indurre risposta vita, il vaccino 7-valente induce una risposta immunitaria nei bambini al di sotto dei 2 anni e nei immunitaria protettiva diretta contro i sierotipi soggetti immunodepressi [3, 4]. pneumococcici vaccinali determinando, quindi, Nei vaccini coniugati, la coniugazione dei la formazione di anticorpi anti-capsulari (tipospecifici) polisaccaridi con una proteina carrier consente che esercitano un azione battericida/ di ottenere una risposta immunitaria anche nelle opsonica. Oltre a ciò, a differenza di quanto classi di soggetti sopra descritte [1]. A tale avviene con i vaccini polisaccaridici, i vaccini gruppo di vaccini appartengono: coniugati determinano una risposta immunitaria il vaccino 7-valente (PCV7), autorizzato negli a livello mucosale con conseguente diminuzione USA nel 2000 e attualmente in commercio, in della colonizzazione rinofaringea. cui i polisaccaridi dei sierotipi 4, 6B, 9V, 14, Il vaccino anti-pneumococcico 7-valente è 18C, 19F e 23F sono coniugati con una proteina diretto contro i sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, mutante non tossica della tossina difterica (CRM, 19F, 23F ai quali si poteva attribuire, in epoca Table Cross 1. Focus Reacting groups Mutant and methods 197) of [5], data collection employed in the pre-vaccinale, three studies una proporzione variabile tra il il vaccino 10-valente (PCV10) in cui i polisaccaridi 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F sono coniugati con una lipoproteina della superficie cellulare (proteina D) di H. influenzae non tipizzabile; tale vaccino è stato autorizzato da EMEA nel 2009, il vaccino 13-valente (PCV13), diretto, oltre che contro i sierotipi del 7-valente, contro i sierotipi 1, 3, 5, 6A, 7F, e 19A, approvato dalla Commissione Europea il 13 dicembre L analisi dell efficacia del vaccino 7-valente, individuato come competitor del nuovo vaccino PCV13, costituisce la tematica affrontata nel presente capitolo. 65% e l 80% dei casi di malattia pneumococcica invasiva [1], pur variando il coinvolgimento di ciascun sierotipo in relazione all area geografica, all età dei soggetti e alla particolare malattia pneumococcica. Esso è somministrato, in Italia, con lo schema a 2 dosi più una di booster (3, 5 e mesi) [6]. La durata della protezione è di almeno tre anni, ma si ritiene possa estendersi per un tempo considerevolmente più lungo [1]. Scopo del capitolo è stato riassumere le evidenze circa l efficacia teorica e reale del vaccino 7-valente con un approccio di revisione sistematica e metanalisi. C a p i t o l o 3 S 1 5

2 Metodi Fase 1: revisione sistematica degli studi sperimentali Identificazione degli studi La ricerca bibliografica è stata condotta utilizzando le banche dati elettroniche PubMed e Cochrane Library. In PubMed abbiamo impiegato il MESH term heptavalent pneumococcal conjugate vaccine e la keyword children limitando la ricerca ai Clinical Trial e ai Randomized Controlled Trial. Nella banca dati Cochrane, la ricerca è stata limitata al Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e le parole chiave utilizzate sono state pneumococcal conjugate vaccine e efficacy ; la ricerca delle parole chiave è stata limitata ai campi Title, Abstract e Keywords. La ricerca è stata condotta fino al 13 dicembre 2009 e non è stata ristretta per lingua. Sono stati inclusi nella revisione gli studi che hanno soddisfatto i seguenti criteri d inclusione: Disegno dello studio: trial clinico randomizzato; Popolazione in studio in età pediatrica (<5 anni) e sana; Valutazione dell efficacia clinica del vaccino nei confronti dei seguenti end-points: a) malattie invasive pneumococciche (IPD) con conferma colturale; b) otiti con conferma colturale; c) polmoniti con referto radiologico positivo; Sono stati eliminati dall analisi i trial clinici relativi all immunogenicità, alla sicurezza e alla tollerabilità del vaccino e quelli condotti su popolazioni pediatriche specifiche come quelle affette da HIV, asplenia, ecc. Valutazione della qualità degli studi ed estrazione dei dati Gli studi sono stati sottoposti a giudizio di qualità con l applicazione della scala di JADAD [7]. Il punteggio attribuibile con tale scala è risultato compreso tra un minimo di 0 ed un massimo di 5. Gli elementi indagati sono stati: la presenza della randomizzazione, l assegnazione in cieco del trattamento, il controllo dei persi al follow up e l appropriatezza e la presenza di una descrizione esaustiva dei metodi impiegati per randomizzare e conseguire la cecità. Ai primi tre item è stato assegnato 1 punto qualora soddisfatti e 0 qualora no; al contrario, per i due ultimi aspetti, è stato assegnato un punteggio variabile da -1 a 1 a seconda che i metodi siano stati giudicati appropriati e adeguatamente descritti. I dati estratti hanno riguardato il numero di polmoniti con conferma radiologica e il numero di otiti medie acute e malattie invasive da sierotipi vaccinali dello pneumococco, entrambe con conferma colturale, sviluppatesi tra i soggetti sottoposti a vaccinazione con il vaccino coniugato 7-valente e non. L analisi è stata condotta sull intention to treat population e sulla per-protocol population definita come la popolazione aderente al 100% alla schedula vaccinale. Analisi statistica Sono state realizzate tre differenti analisi relative a: 1.Efficacia vaccinale nella prevenzione delle IPD da sierotipi vaccinali; 2.Efficacia del vaccino nel prevenire le otiti medie acute causate da sierotipi vaccinali; 3.Efficacia nella prevenzione delle polmoniti con referto radiologico positivo. Per stimare l efficacia del vaccino è stata impiegata la misura di associazione del Risk Ratio (RR) e la formula Vaccine Efficacy (VE) = (1 RR)%. L eterogeneità tra gli studi è stata indagata con il test del Chi-quadrato e dell I2: si è applicato il modello a effetti random quando la p del test di eterogeneità è risultata <0,10 o l I2 è risultato superiore al 50%. Il software impiegato per condurre la metanalisi è stato RevMan 5 per Windows. Fase 2: revisione sistematica degli studi di effectiveness Identificazione degli studi La ricerca bibliografica è stata condotta utilizzando le banche dati elettroniche PubMed e Scopus, ed è stata perfezionata con la lettura delle bibliografie dei lavori selezionati e la consultazione del sito del Center for Disease Control (CDC) per la ricerca di eventuali report utili per l analisi. In PubMed abbiamo impiegato il MESH term heptavalent pneumococcal conjugate vaccine con esclusione dei clinical trial; in Scopus la ricerca è stata eseguita con l inserimento della stringa heptavalent pneumococcal conjugate vaccine e con esclusione dei Clinical Trial. La ricerca è stata condotta fino al 20 settembre 2009 e non è stata ristretta per lingua. Sono stati inclusi nella revisione gli studi che hanno soddisfatto i seguenti criteri d inclusione: Studi osservazionali post-marketing; Popolazione in studio in età pediatrica (<5 anni) e sana; Valutazione dell efficacia del vaccino nei confronti dei seguenti end-points: a) malattie invasive pneumococciche (IPD) con conferma colturale; b) otiti: con conferma colturale; visite per otite media acuta; otiti ricorrenti; ospedalizzazioni per otite; c) polmoniti: con referto radiologico positivo; S 1 6 C A P I T O L O 3

3 ospedalizzazioni per polmonite pneumococcica. Sono stati esclusi dall analisi i clinical trial, le lettere agli editori e le revisioni di letteratura. Estrazione dei dati I dati estratti hanno riguardato: IPD con conferma colturale da sierotipi vaccinali e da tutti i sierotipi; Otiti: numero di otiti medie acute, numero di otiti medie ricorrenti, ospedalizzazioni per otite media acuta, numero di visite per otite media acuta; Polmoniti: numero di polmoniti con conferma radiologica ed ospedalizzazioni per polmonite pneumococcica. I dati sono stati estratti per le coorti di soggetti vaccinati e non. Analisi statistica Sono state realizzate differenti analisi in relazione ai differenti outcome in studio e non si è proceduto alla combinazione statistica dei dati in caso di disponibilità di un numero limitato di studi ( 3). Per stimare l efficacia del vaccino è stata impiegata la misura di associazione del Risk Ratio (RR) e la formula Vaccine Efficacy (VE) = (1 RR)%. L eterogeneità tra gli studi è stata indagata con il test del Chi-quadrato e dell I 2 : si è applicato il modello a effetti random quando la p del test di eterogeneità è risultata <0,10 o l I 2 è risultato superiore al 50%. Il software impiegato per condurre la metanalisi è stato RevMan 5 per Windows. Risultati Fase 1 Identificazione degli studi e valutazione di qualità Sono stati identificati 50 e 57 studi rispettivamente dalle banche dati PubMed e Cochrane. Dodici studi sono risultati sovrapponibili tra le due banche dati; complessivamente pertanto sono stati individuati 95 lavori. Ottantatre lavori sono stati eliminati in seguito alla lettura dei titoli/ abstract perché attinenti a argomenti diversi rispetto a quelli di specifico interesse (Figura 1). Dei 12 paper rimanenti sono stati successivamente eliminati: i lavori di Palmu et al [8, 9] perché riguardanti l efficacia vaccinale nei confronti della timpanostomia e delle otiti con conferma molecolare (PCR), il lavoro di Straetemans et al [10] perché focalizzato sulla prevenzione delle otiti medie acute ed effusive senza accertamento colturale, il lavoro di Fireman et al [11] poiché relativo al numero di interventi di timpanostomia, lo studio di Hansen et al [12] perché costruito retrospettivamente su un precedente trial e il lavoro di Kilpi et al [13] perché relativo ad un vaccino differente. I rimanenti 6 lavori [5, 14-18] sono stati selezionati per la revisione sistematica/metanalisi. I lavori selezionati sono risultati piuttosto disomogenei in termini di qualità. Solo i lavori di O Brien et al [14, 15] hanno conseguito un punteggio di 5 alla scala di JADAD. I lavori di Black et al [5, 16, 17] e di Eskola et al [18] hanno raggiunto, invece, un punteggio di 3. In ogni caso, considerati di buona qualità i lavori con punteggio di JADAD 3, non sono state effettuate stratificazioni in base a tale parametro. In Tabella 1 sono mostrati i dettagli degli studi selezionati. Analisi statistica Efficacia vaccinale nella prevenzione delle IPD La metanalisi ha mostrato un importante riduzione del rischio di IPD da sierotipi vaccinali nei soggetti vaccinati rispetto a Figura 1. Flow-chart della selezione dei clinical trial. * vedere testo per dettagli C A P I T O L O 3 S 1 7

4 Tabella 1. Caratteristiche degli studi selezionati. coloro non sottoposti alla vaccinazione con PCV7. L analisi intention to treat ha mostrato un efficacia vaccinale pari al 91% (IC95%: 79%- 96%) nei confronti della prevenzione delle IPD (Figura 2); all analisi per-protocol il vaccino si è dimostrato efficace al 90% (IC95%: 46%- 98%) (Figura 3). Sia all analisi intention to treat sia a quella per-protocol gli studi sono risultati tra loro omogenei. Da menzionare è che, a proposito dello studio di O Brien [14], sono stati utilizzati esclusivamente i dati riguardanti la primary efficacy cohort ossia i bambini randomizzati ad un età compresa tra 6 settimane e 7 mesi che hanno quindi ricevuto, per protocollo, 4 dosi vaccinali. Efficacia vaccinale nella prevenzione delle otiti La seconda analisi, volta ad indagare l efficacia nella prevenzione delle otiti medie acute da sierotipi vaccinali, ha dimostrato un efficacia vaccinale pari al 58% (IC95%: 48%-65%), all analisi intention to treat, e di 57% (IC95%: 48%-65%) all analisi per-protocol (Figure 4 e 5). Gli studi sono risultati tra loro omogenei. Efficacia vaccinale nella prevenzione delle polmoniti Circa l efficacia vaccinale nella prevenzione delle polmoniti, un unico studio è risultato eleggibile [17]. Tale studio ha messo in evidenza che il vaccino è in grado di ridurre il numero di polmoniti del 20,5% (IC95%: 4,4%- 34,0%), all analisi per protocol. Fase 2 Identificazione degli studi ed estrazione dei dati Sono stati individuati 324 lavori su PubMed e 132 lavori su Scopus, di cui 53 sovrapponibili tra le due banche dati; complessivamente quindi la nostra ricerca ha prodotto 403 lavori. Dopo attenta analisi (Figura 6) sono stati selezionati per la lettura integrale 39 lavori più ulteriori 9 individuati con la consultazione delle reference per un totale di 48 lavori [19-66], di cui 27 sono stati considerati nella combinazione statistica dei dati (Tabella 2). Analisi statistica Efficacia vaccinale nella prevenzione delle IPD Dei 27 lavori da cui è stato possibile estrarre dati sulle IPD, tutti hanno mostrato quelli relativi alle forme sostenute da tutti i sierotipi pneumococcici mentre 13 hanno riportato anche quelli relativi alle IPD da sierotipi vaccinali. La metanalisi ha mostrato un efficacia vaccinale pari all 83% (IC95%: 66%-91%) nei confronti delle IPD da sierotipi vaccinali (Figura 7) e del 55% (IC95%: 47%-61%) nei confronti delle IPD da tutti i sierotipi (Figura 8). L analisi di sensibilità condotta togliendo i lavori che non hanno analizzato i soggetti al di sotto di 5 anni, ma di età inferiore, ha mostrato un lieve decremento dell efficacia vaccinale nei confronti delle IPD da sierotipi vaccinali e da tutti sierotipi (rispettivamente 81% (IC95%: 55%- 92%) e 54% (IC95%: 45%-61%). In tutte le analisi è emersa un importante eterogeneità tra gli studi non giustificata dal Paese/Area di conduzione S 1 8 C A P I T O L O 3

5 Figura 2. Efficacia del PCV7 nel prevenire le IPD da sierotipi vaccinali, analisi intention to treat. Figura 3. Efficacia del PCV7 nel prevenire le IPD da sierotipi vaccinali, analisi per-protocol. Figura 4. Efficacia del PCV7 nel prevenire le otiti medie acute da sierotipi vaccinali, analisi intention to treat. Figura 5. Efficacia del PCV7 nel prevenire le otiti medie acute da sierotipi vaccinali, analisi per-protocol. Figura 6. Flow-chart della selezione degli studi della fase 2. C A P I T O L O 3 S 1 9

6 Tabella 2. Caratteristiche degli studi post-marketing selezionati. Cont. S 2 0 C A P I T O L O 3

7 Tabella 2. Caratteristiche degli studi post-marketing selezionati. (Cont.) C A P I T O L O 3 S 2 1

8 dello studio (vedere Figure 7 e 8). Efficacia vaccinale nella prevenzione delle otiti Complessivamente 6 lavori hanno presentato risultati relativi all effectiveness del vaccino nella prevenzione delle otiti; quelli di Durando et al [29] e Ansaldi et al [19] hanno analizzato la stessa popolazione. Non è stato tuttavia possibile combinare statisticamente i dati a causa dei differenti outcome considerati. Gli studi di Ansaldi e Durando hanno messo in evidenza una riduzione del 36,4% dei tassi di ospedalizzazione per otite media acuta nei vaccinati rispetto ai non vaccinati. Poehling et al. [52] hanno invece mostrato una riduzione del 17%-28% del rischio di otite ricorrente e del 16%-23% del rischio di inserimento del tubicino di drenaggio nei soggetti vaccinati. Relativamente al numero di visite per otite i due studi di Zhou et al. [64] e Grijalva et al. [36] hanno mostrato una riduzione compresa tra il 20% e il 42% circa del numero delle visite nei soggetti vaccinati rispetto a quelli non vaccinati. Il lavoro di Esposito et al. [31] ha messo in evidenza una riduzione pari al 17% circa del numero di diagnosi di otite media acuta nei vaccinati rispetto ai non vaccinati (58,9% e 67,1% rispettivamente). L otite media acuta ricorrente (definita come 3 episodi in 6 mesi o 4 in un anno) si è ridotta invece del 38% nei vaccinati rispetto ai non vaccinati (3,5% versus Figura 7. Efficacia del PCV7 nel prevenire le IPD da sierotipi vaccinali. * Studi che non hanno valutato bambini al di sotto dei 5 anni, ma di età inferiore S 2 2 C A P I T O L O 3

9 Figura 8. Efficacia del PCV7 nel prevenire le IPD da tutti i sierotipi. * Studi che non hanno valutato bambini al di sotto dei 5 anni, ma di età inferiore C A P I T O L O 3 S 2 3

10 5,8% rispettivamente). Efficacia vaccinale nella prevenzione delle polmoniti Sette studi hanno investigato l effectiveness del PCV7 nella prevenzione delle polmoniti; tuttavia, l outcome in studio è risultato diverso da studio a studio con: 3 lavori che hanno valutato le polmoniti con conferma radiologica (Rutman et al. [56], Esposito et al. [31] e Nelson et al [49]). Il lavoro di Rutman non ha dimostrato modificazioni statisticamente significative dell incidenza di polmoniti dopo l introduzione della vaccinazione con PCV7. Il lavoro di Esposito ha dimostrato una riduzione del 65% dei casi di polmonite con conferma radiologica nel gruppo dei vaccinati (RR: 0,35; IC95%: 0,22 0,53). Il lavoro di Nelson ha messo in luce una riduzione significativa dei casi di polmonite nei soggetti con età inferiore ad 1 anno e vaccinati. 4 lavori che hanno esaminato i tassi di ospedalizzazione per polmonite pneumococcica (Ansaldi et al [19], Durando et al [29], Zhou et al [65] e Grijalva et al [37]). Non è stato tuttavia possibile condurre la metanalisi dal momento che lo studio di Grijalva ha fornito una stima della riduzione dei casi di polmonite pneumococcica (pari al 65%) con l introduzione della vaccinazione, ottenuta con modellizzazioni matematiche. Gli altri tre studi (Ansaldi, Durando e Zhou), condotti su bambini sotto i 2 anni, hanno dimostrato una riduzione dei tassi di ospedalizzazione per polmonite pneumococcica del 70,5%, da 1,91 a 0,56 per anni persona [19, 29], e del 57% da 0,63 a 0,27 per anni persona [65]. Discussione Come dimostrato anche da una recente metanalisi pubblicata da Pavia et al. [67] il vaccino pneumococcico coniugato eptavalente dimostra una buona efficacia nei confronti delle malattie invasive, pari all 89% nel prevenire le forme da sierotipi vaccinali e al 63%-74% nel prevenire quelle da tutti i sierotipi. Lo stesso discorso vale per le otiti per cui i colleghi hanno dimostrato un efficacia del 55%-57% nella prevenzione dei casi da sierotipi vaccinali. Due importanti aspetti non emergono tuttavia dalla metanalisi di Pavia et al e dalla prima fase del nostro lavoro: la crossprotezione nei confronti degli altri sierotipi e l efficacia nella prevenzione dei casi documentati solo clinicamente, con particolare riguardo alle otiti e alle polmoniti. Riportiamo, quindi, in Tabella 3, gli altri dati di efficacia teorica del vaccino eptavalente desumibili dai trial clinici individuati ed inclusi o meno nell analisi. Come emerge dalla tabella, l efficacia del vaccino eptavalente non si limita alla prevenzione dei casi da sierotipo vaccinale su cui, comunque, l impatto del vaccino è maggiormente evidente. Non dobbiamo inoltre dimenticare che i trial clinici vanno a indagare esclusivamente l efficacia teorica del vaccino che, pur essendo quella ottimale, non è necessariamente esaustiva della reale efficacia pratica ottenibile nella popolazione. Esistono, a tal proposito, numerosi studi osservazionali che hanno valutato l efficacia reale del vaccino eptavalente. L analisi di tali studi ci ha permesso di indagare l efficacia di campo del vaccino eptavalente e di valutare anche la crossprotezione attraverso la valutazione dell efficacia nella prevenzione delle IPD da tutti i sierotipi vaccinali e di outcome rilevanti per il Servizio Tabella 3. Efficacia teorica del vaccino PCV7. S 2 4 C A P I T O L O 3

11 Sanitario Nazionale, come le ospedalizzazioni da polmoniti e il numero di visite per otite. L analisi dell effectiveness ha confermato l elevata efficacia vaccinale nei confronti delle IPD da sierotipo vaccinale (oltre l 80%) e ha dimostrato una buona efficacia del vaccino nella prevenzione delle IPD da tutti i sierotipi. Per le polmoniti e le otiti non è stato possibile condurre la combinazione dei dati benché siano emersi aspetti rilevanti quali: una riduzione di oltre il 60% dei casi di polmonite con referto radiologico positivo, ma senza conferma colturale, e dal 60% al 70% delle ospedalizzazioni per polmonite pneumococcica; una riduzione del 40% circa delle ospedalizzazioni per otite media acuta e tra il 20% e il 40% delle visite per otite media acuta. Tali dati sottolineano il divario tra le stime rilasciate dai clinical trial e quelle provenienti dagli studi di effectiveness, in particolar modo per le polmoniti. Conclusioni Nonostante siano passati circa 10 anni dall introduzione del vaccino eptavalente le evidenze scientifiche circa la sua efficacia teorica non sono numerose e soprattutto non ci consentono ancora di tranne risultati conclusivi circa l efficacia vaccinale nella prevenzione delle polmoniti. Dall altra parte, gli studi osservazionali pubblicati dimostrano un importante riduzione delle polmoniti con conferma radiologica e delle ospedalizzazioni per polmonite pneumococcica a seguito dell introduzione del vaccino. Per quest ultimo end-point i valori di efficacia vaccinale oscillano tra il 60% ed il 70%. Anche per quanto riguarda le otiti, la disomogeneità dei lavori nella definizione dell outcome in studio ci consente di tirare, ad oggi, conclusioni provvisorie; l efficacia vaccinale è comunque stimabile del 57%-58% nei confronti delle forme da sierotipi vaccinali confermate con la coltura; anche per le otiti gli studi osservazionali condotti dimostrano come il vaccino possa ridurre di circa il 40% sia le ospedalizzazioni per otite media acuta, sia le visite per otite media acuta. Per quanto riguarda invece le IPD da sierotipi vaccinali, l efficacia teorica si attesta sul 90%- 91%, mentre l effectiveness sull 83%; il vaccino dimostra anche, sulla base di evidenze tratte dagli studi osservazionali, un efficacia compresa tra il 45% ed il 60% circa nella prevenzione delle IPD da tutti i sierotipi. Bibliografia 1) Efficacia e benefici del vaccino pneumococcico coniugato: una review della letteratura. Speciale Vaccinare Oggi. Dicembre ) Posfay-Barbe KM, Wald ER. 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12 16) Black SB, Shinefield HR. Safety and efficacy of the sevenvalent pneumococcal conjugate vaccine: evidence from Northern California. Eur J Pediatr 2002;161:S127 S31. 17) Black SB, Shinefield HR, Ling S, et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia. Pediatr Infect Dis J 2002;21(9): ) Eskola J, Kilpi T, Palmu A, et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001;344(6): ) Albrich WC, Baughman W, Schmotzer B, Farley MM. Changing characteristics of invasive pneumococcal disease in Metropolitan Atlanta, Georgia, after introduction of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Clin Infect Dis 2007;44(12): ) Ansaldi F, Sticchi L, Durando P, et al. Decline in pneumonia and acute otitis media after the introduction of childhood pneumococcal vaccination in Liguria, Italy. J Int Med Res 2008;36(6): ) Aristegui J, Bernaola E, Pocheville I, et al. 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