REVIEW DELLA LETTERATURA E CASE REPORT

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1 REVIEW DELLA LETTERATURA E CASE REPORT L obiettivo della terapia parodontale è rappresentato dalla riduzione della profondità delle tasche in modo da prevenire una progressione futura della patologia. Nei pazienti con una parodontite moderata questo può essere ottenuto mediante una terapia non chirurgica, ma in pazienti che presentano una parodontite severa possono residuare dopo la terapia iniziale tasche profonde più di 6 mm. Queste tasche possono essere associate a difetti intraossei o coinvolgimenti della forcazione. Questo tipo di tasche hanno un alto rischio di futura distruzione parodontale, e per questo motivo la chirurgia parodontale è raccomandata al fine di eliminare questi difetti. L eliminazione è spesso ottenuta mediante tecniche resettive con gengivectomia o con un lembo riposizionato apicalmente con o senza rimodellamento osseo. In passato queste tecniche venivano utilizzate anche per il trattamento dei difetti intraossei e delle forcazioni, ma attualmente vengono preferite delle tecniche rigenerative. Queste tecniche prevedono una rigenerazione dei tessuti di sostegno del dente inclusi il cemento, il legamento parodontale e l osso alveolare attorno alla superficie della radice colpita dalla patologia. Ciò può essere ottenuto mediante svariate procedure quali l utilizzo di diversi innesti ossei o materiali ossei sostitutivi, rigenerazione tissutale guidata (GTR), fattori di crescita, proteine della matrice dello smalto (EMD o amelogenine), o una combinazione di queste procedure. I risultati di una meta-analisi indicano che il trattamento di difetti ossei parodontali mediante innesti ossei porta a rigenerazione parodontale, ma i risultati non sono sempre predicibili. Una revisione sistematica sulla GTR ha mostrato come questa procedura è più efficace di uno scaling radicolare a cielo aperto (OFD), con un guadagno ulteriore in livello di attacco clinico (CAL) di 1,2 mm. È stata sottolineata però Cambini A*, Fumagalli T*, Ordesi P*, Arcara C*, Caccianiga G** *Dottorando di Ricerca in Parodontologia Sperimentale, Università Milano-Bicocca. **Ricercatore universitario, Università Milano-Bicocca. l obiettivo della terapia parodontale è rappresentato dalla riduzione della profondità delle tasche in modo da prevenire una progressione futura della patologia. Queste tasche possono essere associate a difetti infraossei o coinvolgimenti della forcazione. Questo tipo di tasche hanno un alto rischio di futura distruzione parodontale, e per questo motivo la chirurgia parodontale è raccomandata al fine di eliminare questi difetti. Una tecnica per la rigenerazione parodontale è rappresentata dall utilizzo delle EMD. un difetto infraosseo mandibolare isolato viene trattato mediante rigenerazione tissutale guidata con innesto di amelogenine. Previo scollamento di un lembo mucoperiosteo, si elimina il tessuto di granulazione all'interno del difetto e si procede alla levigatura della superficie radicolare esposta e al suo condizionamento tramite soluzione gel di EDTA. In seguito si innesta il gel di amelogenine a colmare interamente il difetto, e si sutura per prima intenzione mediante punti a materassaio orizzontale. a 6 mesi di distanza, la rivalutazione clinica mostra la riduzione del PPD, guadagno del CAL e scomparsa del BOP. Le immagini radiografiche mostrano neoformazione di tessuto osseo all'interno del difetto. la revisione della letteratura internazionale sui trattamenti dei difetti parodontali intraossei mostra come sia possibile ottenere risultati ottimali e predicibili, mediante innesto di amelogenine. l attuazione di un corretto algoritmo terapeutico e la scelta del materiale rigenerativo sul caso descritto ha permesso una risoluzione ottimale della problematica attraverso una rigenerazione tissutale guidata a livello del difetto con una tecnica chirurgica rapida, di approccio conservativo e di facile apprendimento.

2 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE 20 L amelogenina è espressa nei denti durante la formazione della radice tra dentina periferica e cemento in via di sviluppo. Le EMD inducono la formazione di nuovo cemento, legamento parodontale e osso alveolare. una marcata variabilità nei risultati con GTR tra diversi trial clinici controllati randomizzati (RCT). Una tecnica per la rigenerazione parodontale è rappresentata dall utilizzo delle EMD. È stato dimostrato tramite immunoistochimica che l amelogenina, costituente principale delle proteine della matrice dello smalto, è espressa nei denti umani durante la formazione della radice tra la dentina periferica e il cemento in via di sviluppo. Esistono prove istologiche dimostranti che le EMD, se utilizzate su superfici radicolari affette in precedenza da parodontite, inducono la formazione di nuovo cemento, legamento parodontale (PDL) e osso alveolare. Una recente revisione sistematica ha mostrato come le EMD migliorino significativamente il CAL. Le EMD sono utilizzate anche nelle procedure di ricopertura radicolare. Una recente revisione sistematica, in cui si paragonava il lembo ad avanzamento coronale (CAF) con o senza l utilizzo di EMD, ha mostrato una percentuale significativamente più alta di completa copertura tradizionale quando si utilizzavano le EMD. Quando il ricorso alle EMD veniva paragonato all utilizzo di un innesto di tessuto connettivale (CTG) combinato a un CAF, considerati come il gold standard in molti studi, la revisione non ha mostrato alcuna differenza significativa (1). Studi non comparativi hanno valutato l utilizzo delle EMD nella terapia dei difetti intraossei con profondità 4mm e con un PPD 6mm (2,3,4,5), mostrando una riduzione media del PPD di 4,3 mm e un guadagno medio nel CAL di 3,3 mm. Alcuni studi split mouth che hanno paragonato l utilizzo delle EMD con quello di un placebo (6,7) con follow-up fino a 36 mesi, hanno mostrato un miglior risultato nella riduzione del PPD e nel guadagno in CAL nel gruppo delle EMD. Curiosamente, uno studio8 non ha mostrato differenze significative fra i due gruppi. Studi che hanno invece paragonato l utilizzo delle EMD a un Open Flap Debridement (OFD) (9,10) di cui uno split mouth (11) e uno in cui l OFD è stato abbinato all applicazione di EDTA (12), hanno mostrato migliori risultati clinici nel gruppo delle EMD, con un followup fino a 24 mesi. Paragonando l uso delle EMD con l applicazione di una rigenerazione tissutale guidata (GTR) mediante sostituto osseo e membrana riassorbibile (13), la sola membrana riassorbibile (14,15,16), o la sola membrana non riassorbibile (17,18,19), i risultati non hanno mostrato differenze tra EMD e GTR con osso e membrana riassorbibile, mentre solo uno studio (15) ha mostrato risultati migliori con l uso di EMD paragonato a GTR con sola membrana riassorbibile; va sottolineato che tale studio è stato impostato unicamente per il trattamento di forcazioni mandibolari di 2 grado. Per quanto riguarda gli studi comparativi tra EMD e GTR con sola membrana non riassorbibile, due studi hanno mostrato migliori risultati con l utilizzo delle EMD (18,19), con follow up fino a 12 mesi. Alcuni studi hanno invece paragonato l utilizzo delle sole EMD con quello delle EMD in combinazione con innesto osseo (bio-oss o osso autologo) (20,21,22,23), mostrando migliori risultati nel gruppo EMD con innesto osseo in due casi (20,23) e nessuna differenza tra i gruppi negli altri casi (21,22). Due studi hanno valutato l innesto di osso deproteinizzato congelato (DFDBA) o in combinazione con le EMD (24,25), mostrando migliori risultati solo in uno dei due studi (24). Uno studio di Silvestri et al. del 2000 (26) ha confrontato l utilizzo delle EMD con quello della GTR mediante membrana non riassorbibile, e con l allestimento di un semplice OFD: i risultati non hanno mostrato nessuna differenza tra EMD e GTR, che comunque sono risultate entrambi tecniche più efficaci del solo OFD. Sculean et al., invece, in uno studio del 2008 (27) ha paragonato l applicazione delle sole EMD con altre tre tecniche:

3 REVIEW DELLA LETTERATURA E CASE REPORT EMD abbinate alla GTR mediante membrana non riassorbibile, la sola GTR o il solo OFD; dopo un follow-up di 10 anni i risultati non hanno mostrato differenze significative fra i gruppi delle sole EMD, delle EMD abbinate alla GTR e alla sola GTR. In questo articolo viene presentato il trattamento di un difetto infraosseo mandibolare isolato mediante rigenerazione tissutale guidata con innesto di amelogenine. Figura 1 Particolare dell elemento 47 in ortopantomografia. Il paziente S.F., maschio, 46 anni, non fumatore, giunge alla nostra attenzione nel settembre 2011 causa la sintomatologia dolorosa persistente localizzata al quarto quadrante, oltre che per un controllo generale dello stato di salute del cavo orale. L indagine clinica e radiologica, eseguita tramite ortopantomografia e radiografia intraorale (Fig. 1), unita al sondaggio parodontale di tutti gli elementi, mostra la presenza di un difetto intraosseo a livello della radice mesiale dell elemento 47, causato presumibilmente dalla corona protesica incongrua che, creando un notevole sottosquadro ha favorito la ritenzione di placca batterica provocando infiammazione gengivale e progressiva perdita ossea. Il difetto mostra sanguinamento al sondaggio con profonda perdita di attacco clinico (Fig. 2). Viene stabilito un piano di trattamento partendo da una terapia causale iniziale comprensiva di ablazione del tartaro sopragengivale, istruzione e motivazione a corrette e frequenti manovre di igiene orale, scaling e root planing di tutti gli elementi con PPD > 4 mm mediante strumentazione ultrasonica e manuale; inoltre viene rimossa la corona protesica dell elemento 47 e sostituita da una ricostruzione provvisoria mediante resina composita e matrice trasparente preformata, in modo da Figura 2 Sondaggio del difetto. Figura 3 Radiografia endorale post ricostruzione provvisoria. eliminare il sottosquadro causato dalla corona protesica incongrua (Fig. 3). A tre mesi di distanza dall inizio delle terapie causali, la rivalutazione clinica e strumentale delle arcate dentarie indica una persistenza degli indici infiammatori a livello del difetto sul 47, portandoci alla programmazione di una fase aggiuntiva chirurgica atta alla rige- Il paziente presenta un difetto intraosseo a livello della radice mesiale dell elemento

4 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE Dopo 3 mesi di terapie causali persistono gli indici infiammatori a livello del difetto sul 47. Figura 4 Visione operatoria del difetto. nerazione dei tessuti di supporto persi in quella zona, oltre al ripristino di una corretta anatomia parodontale e all eliminazione degli indici infiammatori. Previo scollamento di un lembo d accesso mucoperiosteo preservando il più possibile l anatomia del tessuto molle interdentale, si procede alla eliminazione del tessuto di granulazione presente nel difetto e a uno scaling manuale ed ultrasonico della porzione di radice esposta (Fig. 4); in seguito viene applicata una soluzione EDTA (Emdopref, Straumann) all interno del difetto per 2 minuti, terminati i quali viene rimossa mediante abbondante irrigazione di soluzione fisiologica. Successivamente viene praticato un innesto di amelogenine (Emdogain, Straumann), avendo cura di iniettare materiale in eccesso in modo di assicurare il totale riempimento del difetto anche dopo il riposizionamento del lembo. Per questo vengono praticati punti staccati a livello degli elementi contigui mentre per la chiusura del lembo d accesso al di sopra del difetto trattato si decide per una sutura mediante punti a materassaio orizzontale con un monofilamento assorbibile 4-0 (Ethicon Monocryl, Johnson&Johnson) (Fig. 5). Viene prescritta al paziente una terapia antibiotica (amoxicillina con acido clavulanico), analgesica/ antinfiammatoria (naprossene sodico) e antisettica (colluttorio contenente clorexidina digluconato al 0,2%). Le suture vengono rimosse a distanza di dieci giorni, mostrando assenza di depositi di placca ed un buon livello iniziale di guarigione dei tessuti molli (Fig. 6). A 6 mesi di distanza dalla chirurgia, sono state effettuate le rivalutazioni cliniche e strumentali mediante sondaggio parodonta- 22 Figura 5 Sutura del lembo mucoperiosteo. Figura 6 visione a 10 giorni.

5 REVIEW DELLA LETTERATURA E CASE REPORT Figura 7 Visione a 6 mesi. le e radiografie endorali. Le misurazioni del sondaggio mostrano una netta diminuzione della profondità di sondaggio del difetto (PPD), dai 12 mm nella situazione iniziale ai 2 mm nella rivalutazione post-chirurgica. Non si presenta sanguinamento al sondaggio, così come altri segni infiammatori gengivali e la sintomatologia algica. L esame clinico mostra una completa guarigione dei tessuti molli in assenza di retrazione gengivale (Fig. 7), mentre le immagini radiografiche mostrano la neoformazione di tessuto osseo all interno del difetto trattato (Fig. 8). Figura 8 Controllo radiografico a 6 mesi. La revisione della letteratura internazionale sui trattamenti dei difetti parodontali infraossei mostra come sia possibile ottenere risultati ottimali e predicibili, anche a lungo termine, attraverso una rigenerazione tissutale, clinica e istologica, mediante innesto di amelogenine. Analizzando l insieme dei trial clinici comparativi (Tab. 1), di cui molti split mouth, che hanno paragonato l applicazione delle amelogenine con altre tecniche rigenerative (GTR con membrana in eptfe o riassorbibile, con o senza innesto di biomateriale osseo sintetico, eterologo od omologo), è possibile affermare che la maggior parte ha mostrato come in molti casi sia stato possibile ottenere risultati migliori in termini di riduzioni di PPD e guadagno in CAL nei soggetti trattati con amelogenine. È importante sottolineare come l altra parte di questi trial affermi di non aver trovato differenze significative tra le diverse tecniche rigenerative utilizzate; a parità di risultato quindi, andando a paragonare la semplicità nell utilizzo, la curva di apprendimento e la velocità nell applicazione, le amelogenine risultano senza dubbio più semplici e rapide da utilizzare rispetto ad una classica tecnica rigenerativa che richiede il posizionamento di una membrana ed eventualmente di biomateriale. Analizzando i risultati del caso descritto, dopo aver eseguito la prima fase di terapia causale non chirurgica, la rivalutazione ha indicato la necessità di un trattamento chirurgico rigenerativo a causa non solo della persistenza di tessuto infiammatorio sotto-gengivale, ma in particolare dell instaurarsi di una anatomia ossea negativa che impediva un ripristino dell attacco clinico favorendo il recidivare della patologia parodontale. Quando la malattia parodontale porta alla formazione di questi difetti, la loro particolare anatomia diventa l habitat ideale per una proliferazione batterica non controllabile dal paziente mediante le manovre domiciliari di igiene orale. Di conseguenza il persistere dell infiammazione A 6 mesi dall inizio si osserva una netta diminuzione della profondità di sondaggio del difetto. 23

6 TRIAL COMPARATIVI SULLE TECNICHE RIGENERATIVE Autore (anno) Tipo di studio Follow-up Nr. Nr. siti Pareti Profondità PPD CAL Risultati Pazienti difetto Heijl (1997) EMD vs. 36 mesi o 2 4 mm 6mm 8 mm Migliori risultati con EMD Placebo (SM) Zetterstrom EMD vs. OFD 8 mesi (EMD)? 4 mm 6mm 7 mm Migliori risultati con EMD (1997) (OFD) Heard (2000) EMD 6 mesi 32 64? 4 mm 6 mm 6 mm PPD 3,8 mm, CAL 2,8 mm Okuda (2000) EMD vs. Placebo (SM) 12 mesi 16 36? 4 mm 6mm 6 mm Migliori risultati con EMD Parashis (2000) EMD 12 mesi o 3 4 mm 6 mm 6 mm PPD 4,4 mm, CAL 3,6 mm Silvestri (2000) EMD vs. OFD vs. GTR 12 mesi 30 30? 4 mm 6 mm 6 mm Nessuna differenza tra GTR (non resorb) e EMD e EMD Froum (2001) EMD vs. OFD (SM) 12 mesi (EMD)? 4 mm 6 mm? Migliori risultati con EMD 31 (OFD) Pietruska (2001) EMD vs. GTR 12 mesi o 3 3 mm 6 mm? Nessuna differenza (bioss+ resorb) tra GTR e EMD Windisch (2002) EMD vs. 6 mesi 12 8 (GTR) 1-2 o 3 3 mm 5 mm 7 mm Nessuna differenza GTR (resorb) 6 (EMD) tra GTR e EMD Velasquez-Plata EMD vs. 6-8 mesi o 3 3 mm 5 mm? Migliori risultati (2002) EMD+Bioss (SM) con EMD+bioss Scheyer (2002) Bioss vs. 6 mesi o 3 3 mm 5 mm? Nessuna differenza EMD+Bioss (SM) tra i gruppi Cardaropoli (2002) EMD 12 mesi o 3 5 mm 8 mm 9 mm PPD 7,15 mm, CAL 6,5 mm Silvestri (2003) EMD vs. 12 mesi o 3 4 mm 6 mm 6 mm Nessuna differenza GTR (non resorb) tra GTR e EMD Francetti (2004) EMD vs. SPPF 24 mesi o 3 4 mm 6 mm 6 mm Migliori risultati con EMD Gurinsky (2004) EMD + DFDBA 6 mesi (EMD) 1-2 o 3 3 mm 5 mm 7 mm Migliori risultati con EMD vs. DFBA 33 (DFDBA) + DFDBA Jepsen (2004) EMD vs. GTR 14 mesi Forcaz mand??? Migliori risultati con EMD (resorb) (SM) 2 >3 mm Rosing (2005) EMD vs. Placebo (SM) 12 mesi ? 3 mm 6 mm 9 mm Nessuna differenza tra i gruppi Heden (2006) EMD 5 anni o 3 3 mm 5 mm 6 mm PPD 5,2 mm, CAL 5,3 mm Sculean (2006) EMD vs. GTR 8 anni o 3 6 mm 8 mm 9 mm Nessuna differenza (resorb) (SM) tra GTR e EMD Trombelli (2006) EMD + autologo 6 mesi 13 15? 4 mm 6 mm 8 mm PPD 4,7 mm, CAL 4,2 mm Casarin (2008) OFD + EDTA 6 mesi Forcaz.? 5 mm 8 mm Migliori risultati con EMD vs. EMD (SM) Maxill. 2 Crea (2008) EMD vs. GTR 36 mesi (GTR) 3 4 mm 6 mm 6 mm Migliori risultati con EMD non resorb) 19 (EMD) Hoidal (2008) DFDBA vs. 20 (DFDBA) 1-2 o 3 3 mm 6 mm 7 mm Nessuna differenza tra i gruppi DFDBA + EMD 6 mesi (+EMD) Jentsch (2008) EMD vs. OFD 12 mesi (EMD) Difetti sopra? 5 mm 5 mm Migliori risultati con EMD 28 (OFD) -alveolari Jepsen (2008) EMD vs. EMD 6 mesi (EMD+osso)? 4 mm 6 mm 8 mm Nessuna differenza tra i gruppi +osso sintetico - 35 (+ osso) Saito (2008) EMD 24 mesi o 3 4 mm 6 mm? CAL 3,2 mm Sculean (2008) EMD vs. EMD+GTR 10 anni (EMD) - 10 (GTR) 1-2 o 3 3 mm 6 mm 8 mm Nessuna differenza tra EMD, (non resorb) vs. GTR - 9 (GTR+EMD) EMD+GTR e GTR vs. OFD - 9 (OFD) Casarin (2010) OFD +EDTA vs. EMD 24 mesi Forcaz. Maxill. 2? 5 mm 9 mm Migliori risultati con EMD Harrel (2010) MIS + EMD 6 anni ?? 6 mm 7 mm PPD 3,5 mm, CAL 4,1 mm Ribeiro (2010) MIST+EMD 6 mesi o 3 4 mm 5 mm 5 mm PPD 3,6 mm, CAL 3,1 mm Saito (2010) EMD 6 mesi o 3 4 mm 6 mm? CAL 3,2 mm Yilmaz (2010) EMD+autologo vs. EMD 12 mesi o 3 3 mm 6 mm 9 mm PPD 5,6 mm, CAL 4,2 mm Ribeiro (2011) MIST+EMD vs. EMD 6 mesi ? 4 mm 5 mm 5 mm Nessuna differenza tra i gruppi Siciliano (2011) EMD vs. GTR (non resorb) 12 mesi o 3 3 mm 6mm 7 mm Migliori risultati con EMD Tabella 1

7 REVIEW DELLA LETTERATURA E CASE REPORT dei tessuti molli e duri circostanti porta ad una costante ed inesorabile perdita ossea che se non trattata porta alla perdita della radice dell elemento colpito. Obiettivi della terapia deve essere quindi il ripristino delle parti dell apparato di supporto del dente andate perdute nella formazione del difetto, impedendo la recidiva dopo terapia causale in queste zone. Questo è ottenibile mediante l innesto di materiale che stimoli la formazione di un nuovo attacco e nuovi tessuti di sostegno, isolando l area da rigenerare dall invasione dei tessuti molli durante la guarigione della ferita, posizionando una membrana o barriera a protezione del difetto da rigenerare. L utilizzo delle amelogenine permette di evitare il posizionamento di una membrana a protezione sul difetto, in quanto rimangono in situ per circa 2 settimane stimolando la formazione di nuovo cemento, nuovo legamento parodontale e nuovo osso peri-radicolare, ed evitando l invasione dei tessuti molli all interno del difetto. Il trattamento dei difetti intraossei non può prescindere da tre fasi principali: terapia causale comprendente eliminazione dei depositi duri sopra- e sotto gengivali e motivazione all igiene domiciliare, oltre alla eliminazione di tutti i fattori che mantengono l infiammazione a carico dei tessuti parodontali colpiti; una fase aggiuntiva chirurgica atta a rigenerare all interno del difetto i tessuti di sostegno della radice dell elemento colpito; e un ultima fase di mantenimento dei risultati ottenuti mediante frequenti visite di controllo ed eventuali sedute di igiene professionale. L attuazione di questo algoritmo terapeutico sul caso descritto ha permesso una risoluzione ottimale della problematica attraverso una rigenerazione tissutale guidata a livello del difetto con una tecnica chirurgica rapida, di approccio conservativo e di facile apprendimento. 1. Koop R, Merheb J,Quirynen M. Periodontal Regeneration With Enamel Matrix Derivative (EMD) in Reconstructive Periodontal Therapy. A Systematic Review. J Periodontol 2011; Nov Heard RH, Mellonig JT, Brunsvold MA, Lasho DJ, Meffert RM, Cochran DL. Clinical Evaluation of Wound Healing Following Multiple Exposures to Enamel Matrix Protein Derivative in the Treatment of Intrabony Periodontal Defects. J Periodontol 2000; Nov. 3. Parashis A, Tsiklakis K. Clinical and Radiographic Findings Following Application of Enamel Matrix Derivative in the Treatment of Intrabony Defects. A series of Case Reports. J Clin Periodontol 2000; 27: Cardaropoli G, Leonhardt AS. Enamel Matrix Proteins in The Treatment of Deep Intrabony Defects. J Periodontol May;73(5): Saito A, Nanbu Y, Nagahata T, Yamada S. Treatment of intrabony periodontal defects with enamel matrix derivative in private practice: a long-term retrospective study. Bull Tokyo Dent Coll 2008; 49(2): Heijl L, Heden G, Svardstrom G, Ostgren A. Enamel Matrix Derivative (EMDOGAIN) in the Treatment of Intrabony Periodontal Defects. J Clin Periodontol 1997; 24: Okuda K, Mornose M, Mijazaki A, Murata M, Yokoyama S, Yonezawa Y, Wolff LF, Yoshie H. Enamel Matrix Derivative in the Treatment of Human Intrabony Osseous Defects. J Periodontol Dec;71(12): Rösing CK, Aass AM, Mavropoulos A, Gjermo P. Clinical and radiographic effects of enamel matrix derivative in the treatment of intrabony periodontal defects: a 12-month longitudinal placebo-controlled clinical trial in adult periodontitis patients. J Periodontol Jan;76(1): Zetterström O, Andersson C, Eriksson L, Fredriksson A, Friskopp J, Heden G, Jansson B, Lundgren T, Nilveus R, Olsson A, Renvert S, Salonen L, Sjöström L, Winell A, Ostgren A, Gestrelius S. Clinical safety of enamel matrix derivative (EMDOGAIN) in the treatment of periodontal defects. J Clin Periodontol Sep;24(9 Pt 2):

8 Dental Clinics PERIODICO DI ODONTOIATRIA GENERALE Jentsch H, Purschwitz R. A clinical study evaluating the treatment of supra-alveolar-type defects with access flap surgery with and without an enamel matrix protein derivative: a pilot study. J Clin Periodontol Aug;35(8): Froum SJ, Weinberg MA, Rosenberg E, Tarnow D. A comparative study utilizing open flap debridement with and without enamel matrix derivative in the treatment of periodontal intrabony defects: a 12-month re-entry study. J Periodontol Jan;72(1): Casarin RC, Ribeiro Edel P, Nociti FH Jr, Sallum AW, Ambrosano GM, Sallum EA, Casati MZ. Enamel matrix derivative proteins for the treatment of proximal class II furcation involvements: a prospective 24-month randomized clinical trial. J Clin Periodontol Dec;37(12): Pietruska MD. A comparative study on the use of Bio- Oss and enamel matrix derivative (Emdogain) in the treatment of periodontal bone defects. Eur J Oral Sci Jun;109(3): Windisch P, Sculean A, Klein F, Tóth V, Gera I, Reich E, Eickholz P. Comparison of clinical, radiographic, and histometric measurements following treatment with guided tissue regeneration or enamel matrix proteins in human periodontal defects. J Periodontol Apr;73(4): Jepsen S, Heinz B, Jepsen K, Arjomand M, Hoffmann T, Richter S, Reich E, Sculean A, Gonzales JR, Bödeker RH, Meyle J. A randomized clinical trial comparing enamel matrix derivative and membrane treatment of buccal Class II furcation involvement in mandibular molars. Part I: Study design and results for primary outcomes. J Periodontol Aug;75(8): Sculean A, Schwarz F, Miliauskaite A, Kiss A, Arweiler N, Becker J, Brecx M. Treatment of intrabony defects with an enamel matrix protein derivative or bioabsorbable membrane: an 8- year follow-up split-mouth study. J Periodontol Nov;77(11): Silvestri M, Sartori S, Rasperini G, Ricci G, Rota C, Cattaneo V. Comparison of infrabony defects treated with enamel matrix derivative versus guided tissue regeneration with a nonresorbable membrane. J Clin Periodontol May;30(5): Crea A, Dassatti L, Hoffmann O, Zafiropoulos GG, Deli G. Treatment of intrabony defects using guided tissue regeneration or enamel matrix derivative: a 3-year prospective randomized clinical study. J Periodontol 2008 Dec;79(12): Siciliano VI, Andreuccetti G, Siciliano AI, Blasi A, Sculean A, Salvi GE Clinical outcomes after treatment of non-contained intrabony defects with enamel matrix derivative or guided tissue regeneration: a 12-month randomized controlled clinical trial. J Periodontol 2011 Jan;82(1): Velasquez-Plata D, Scheyer ET, Mellonig JT. Clinical comparison of an enamel matrix derivative used alone or in combination with a bovine-derived xenograft for the treatment of periodontal osseous defects in humans. J Periodontol Apr;73(4): Scheyer ET, Velasquez-Plata D, Brunsvold MA, Lasho DJ, Mellonig JT. A clinical comparison of a bovine-derived xenograft used alone and in combination with enamel matrix derivative for the treatment of periodontal osseous defects in humans. J Periodontol Apr;73(4): Jepsen S, Topoll H, Rengers H, Heinz B, Teich M, Hoffmann T, Al-Machot E, Meyle J, Jervøe- Storm PM. Clinical outcomes after treatment of intra-bony defects with an EMD/synthetic bone graft or EMD alone: a multicentre randomized-controlled clinical trial. J Clin Periodontol May;35(5): Yilmaz S, Cakar G, Yildirim B, Sculean A. Healing of two and three wall intrabony periodontal defects following treatment with an enamel matrix derivative combined with autogenous bone. J Clin Periodontol Jun;37(6): Gurinsky BS, Mills MP, Mellonig JT. Clinical evaluation of demineralized freeze-dried bone allograft and enamel matrix derivative versus enamel matrix derivative alone for the treatment of periodontal osseous defects in humans. J Periodontol Oct;75(10): Hoidal MJ, Grimard BA, Mills MP, Schoolfield JD, Mellonig JT, Mealey BL. Clinical evaluation of demineralized freeze-dried bone allograft with and without enamel matrix derivative for the treatment of periodontal osseous defects in humans. J Periodontol Dec;79(12): Silvestri M, Ricci G, Rasperini G, Sartori S, Cattaneo V. Comparison of treatments of infrabony defects with enamel matrix derivative, guided tissue regeneration with a nonresorbable membrane and Widman modified flap. A pilot study. J Clin Periodontol Aug;27(8): Sculean A, Kiss A, Miliauskaite A, Schwarz F, Arweiler NB, Hannig M. Ten-year results following treatment of intra-bony defects with enamel matrix proteins and guided tissue regeneration. J Clin Periodontol Sep;35(9):

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