MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI

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1 MODELLI PER LA VALUTAZIONE DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI

2 DISTURBI DELL UMORE depressione è il disturbo dell umore più frequente mania disturbo maniaco-depressivo (bipolare)

3 DEPRESSIONE: DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE è una patologia psichiatrica ad eziologia complessa si tratta di un disturbo dell umore, che tuttavia può essere associato o derivante dalla psicosi deve essere distinta da disturbi dell umore temporanei (es: afflizione, tristezza, delusione) deve essere distinta da disturbi dell umore secondari ad altre patologie (es: nel caso dei malati tumorali)

4 DEPRESSIONE: INCIDENZA si tratta di una delle patologie psichiatriche più comuni circa l 11-12% degli adolescenti U.S.A. soffre di sintomi depressivi

5 DEPRESSIONE: INCIDENZA una percentuale significativa della popolazione adulta U.S.A. presenta sintomi depressivi

6 DEPRESSIONE: INCIDENZA la depressione è più diffusa tra le donne e meno diffusa tra gli afroamericani. anche l età è un fattore molto importante per il manifestarsi della depressione

7 DEPRESSIONE: SINTOMI Sintomi centrali umore depresso perdita di interesse e/o piacere almeno uno di questi sintomi deve essere necessariamente presente per poter fare una diagnosi di depressione Sintomi sussidiari disturbi dell appetito e variazioni di peso insonnia o ipersonnia agitazione o ritardo psicomotorio fatica e perdita di energia sensazione di inutilità o di colpa eccessiva e inappropriata ridotta capacità di concentrazione pensieri ricorrenti di morte e suicidio e tentativo di mettere in pratica l idea (circa 10-15% dei soggetti)

8 DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE cause biologiche il cervello degli individui colpiti da depressione presenta delle differenze rispetto agli individui non affetti questo studio mostra la presenza di anomalie nel metabolismo proteico durante la depressione bisogna chiarire se queste modificazioni siano una causa o una conseguenza della malattia

9 DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE alterazioni delle monoammine in particolare serotonina e noradrenalina il ruolo delle monoammine nella depressione è supportato dal meccanismo di azione degli antidepressivi

10 DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE alterazioni degi ormoni dovuti a cause congenite o acquisite stress

11 DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE ereditarietà la depressione è più comune in persone che hanno parenti prossimi colpiti dalla malattia eventi avversi ad esempio lutti, disoccupazione e simili traumi dell infanzia ad esempio bullismo, emarginazione, abusi in famiglia

12 DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE la depressione si autoalimenta

13 MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE considerata la natura molto complessa dei sintomi della depressione, risulta in alcuni casi molto difficile riprodurli nell animale da esperimento

14 MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE modelli di stress si basano sul ruolo importante attribuito allo stress nella genesi della depressione modelli di separazione intesa sia come allontanamento che come morte. è molto valido se si impiega la scimmia modelli farmacologici usati come corollario dei precedenti modelli miscellanei

15 MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP = diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali; ANH = anedonia

16 MODELLI DI STRESS si basano tutti sulla presenza di uno stress inevitabile per l animale non richiedono particolari addestramenti o apprendimento sono caratterizzati dalla riduzione progressiva dell attività locomotoria degli animali. altri effetti osservabili sono la diminuzione della motivazione e dei contatti sociali

17 MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA (LEARNED HELPLESSNESS) un animale che viene esposto a delle scariche elettriche e si trova nelle condizioni per evitarle impara rapidamente a scappare tuttavia se lo shock è inevitabile, l animale diminuirà progressivamente i tentativi di fuga e giacerà passivo, mostrando inoltre diminuzione dell appetito e del peso corporeo e dell aggressività la gabbia possiede un pavimento elettrificato e i compartimenti sono separati da una porta a ghigliottina

18 MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA Ambientamento alla gabbia pre-test porta chiusa 50 min di shock inevitabile, veicolato come 80 shock elettrici (1 ma x 5s ogni 30s) shock fastidioso ma non doloroso test (porta aperta) 5 min ambientamento porta chiusa porta aperta 30 shock (1 ma x 5 s) valutazione del comportamento di fuga animali non trattati con antidepressivi mostrano deficit di fuga animali trattati con antidepressivi cronici presentano il comportamento di fuga

19 MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA è possibile ripetere la valutazione in giorni successivi naive esposti allo shock altri comportamenti che si possono misurare in questo test sono: attività locomotoria, turning, rearing sniffing, grooming indicativi di benessere dell animale crouch indicativo di paura

20 MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA il trattamento con antidepressivi deve essere cronico per poter funzionare in questo test

21 MODELLO DELLA DISPERAZIONE COMPORTAMENTALE (TEST DI PORSOLT O TEST DEL NUOTO FORZATO) Un animale (ratto o topo) se costretto a nuotare in uno spazio limitato e senza possibilità di scappare, dopo un breve periodo iniziale durante il quale si adopera vigorosamente nel tentativo di fuggire, rinuncia ad ulteriori tentativi e rimane immobile, compiendo solo i movimenti essenziali per tenere la testa fuori dall acqua ( disperazione ) dimensioni cilindro temperatura acqua

22 MODELLO DELLA DISPERAZIONE COMPORTAMENTALE GIORNO 1 l animale viene posto a nuotare per 15 minuti, durante i primi 5 minuti si registra il comportamento dell animale GIORNO 2 l animale viene posto a nuotare per 5 minuti, durante i quali si registra il comportamento dell animale Nella fase iniziale gli animali mostrano tre principali forme di comportamento: immobilità, nuoto, arrampicamento gli animali trattati con antidepressivi manifesteranno una riduzione del tempo di immobilità e tenteranno di scappare

23 MODELLO DELLA DISPERAZIONE COMPORTAMENTALE il test risponde anche a trattamenti subacuti con antidepressivi

24 MODELLO DELLA DISPERAZIONE COMPORTAMENTALE l analisi dei vari comportamenti esibiti dagli animali in questo test può consentire di studiare il meccanismo d azione degli antidepressivi fluoxetina = SSRI reboxetina = NaRI desipramina = triciclico

25 MODELLO DELLA SOSPENSIONE PER LA CODA (TAIL SUSPENSION TEST) il tail suspension test (TST) è ad oggi uno dei test più utilizzati per la valutazione dei farmaci antidepressivi si può considerare derivato dal test della disperazione comportamentale il test si basa sul fatto che topi che siano tenuti appesi per la coda sviluppano immobilità, definita come l assenza di movimenti volontari

26 TAIL SUSPENSION TEST Procedura il topo viene sospeso per la coda fissandolo al gancio presente sul soffitto del box ciascun topo è mantenuto in questa posizione per 6 minuti, con un singolo trial la durata della immobilità può essere fatta manualmente o ci si può avvalere del trasduttore di forza presente nella gabbia Durata dell immobilità è il parametro unico che si misura in questo test

27 TAIL SUSPENSION TEST gli antidepressivi riducono il tempo di immobilità anche questo test può rispondere a trattamenti subacuti con antidepressivi

28 TEST DELLO STRESS CRONICO (CHRONIC MILD STRESS TEST) gli animali sono sottoposti a stress di varia natura (shock elettrico, privazione di cibo o acqua, rumori) per almeno 21 giorni consecutivi gli stress devono essere lievi e imprevedibili, in modo che non si sviluppino fenomeni di apprendimento associativo l animale imparerà che lo stress è inevitabile 48-72h gli animali sono posti in un open field, sottoposti a un ulteriore stress e si valuta il grado di attivazione dell animale gli animali stressati mostrano scarsa attivazione alternativamente si può valutare il consumo di una soluzione zuccherata gli animali stressati mostrano scarso interesse per la soluzione zuccherata

29 TEST DELLO STRESS CRONICO (CHRONIC MILD STRESS TEST) lo stress cronico riduce l incremento di peso e l assunzione di saccarosio gli antidepressivi attenuano questi effetti

30 MODELLI DI SEPARAZIONE

31 MODELLI DI SEPARAZIONE D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP = diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali; ANH = anedonia

32 MODELLI DI SEPARAZIONE i modelli di separazione possono impiegare diversi animali primati, roditori, polli la separazione può essere intesa come allontanamento dalla madre o dal gruppo i primati sono gli animali che forniscono la risposta migliore e maggiormente riproducibile in questo test

33 SEPARAZIONE MADRE-FIGLIO NELLA SCIMMIA separazione del neonato dalla madre misurazione della risposta nella madre risposta comportamentale caratterizzata da: a) Fase di protesta (agitazione, urla, insonnia, ecc.), dura 1-3 giorni b) Fase della disperazione (diminuita attività motoria ed esploratoria, postura caratteristica ed espressione facciale triste, diminuzione dell appetito, non sensibilità agli stimoli ambientali, letargia,ecc. gli antidepressivi prolungano la durata della fase di protesta

34 SEPARAZIONE MADRE-FIGLIO questo protocollo può essere anche utilizzato per valutare gli effetti della separazione a lungo termine e studiare gli effetti degli antidepressivi ratti che sono stati separati dalla madre hanno una maggiore facilità a mostrare la disperazione comportamentale nel test del nuoto forzato. gli antidepressivi contrastano questo effetto

35 MODELLI FARMACOLOGICI

36 MODELLI FARMACOLOGICI D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP = diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali; ANH = anedonia

37 MODELLI FARMACOLOGICI sono poco numerosi, in considerazione del fatto che il meccanismo preciso della depressione non è riproducibile con la somministrazione di un singolo farmaco sono modelli poco utilizzati

38 MODELLO DELLA SINDROME RESERPINICA La somministrazione di farmaci che esauriscono le riserve di catecolamine come la reserpina e la tetrabenazina produce una sindrome comportamentale caratterizzata da sedazione, catalessia, ptosi, ipotermia sindrome reserpinica La sindrome viene antagonizzata o invertita dal pretrattamento con: triciclici e IMAO. Falsi negativi: mianserina, trazodone Falsi positivi: stimolanti, L-DOPA, agonisti dopaminergici

39 MISCELLANEA DI MODELLI DI DEPRESSIONE

40 MISCELLANEA DI MODELLI DI DEPRESSIONE D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP = diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali; ANH = anedonia

41 ASPORTAZIONE DEI BULBI OLFATTORI NEL RATTO L asportazione bilaterale dei due bulbi olfattori produce nel ratto una complessa sindrome comportamentale caratterizzata principalmente da: - Deficit di apprendimento - Irritabilità - Iperattività motoria - Mouse-killing behaviour

42 ASPORTAZIONE DEI BULBI OLFATTORI NEL RATTO gli antidepressivi (fluoxetina e 4a) antagonizzano l iperattività motoria indotta dall asportazione dei bulbi olfattori nel ratto

43 MODELLO DELL AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA

44 TEST DELL AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA in seguito ad opportuno addestramento, i ratti possono imparare ad autosomministrarsi piccole scosse elettriche intracerebrali che sono veicolate mediante elettrodi impiantati nelle aree connesse con in processi di gratificazione

45 TEST DELL AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA La frequenza con la quale un animale si autostimola mediante elettrodi impiantati in determinate aree cerebrali è direttamente proporzionale al piacere che prova. Sistema dopaminergico meso-limbico mediatore del piacere. Tutti i trattamenti cronici (non acuti) con AD potenziano la trasmissione dopaminergica nel sistema meso-limbico. L autostimolazione è potenziata dai trattamenti che producono euforia e dagli antidepressivi. Trattamento acuto con amfetamina Trattamento acuto con cocaina Trattamento acuto con morfina Trattamento cronico con DMI Trattamento cronico con imipramina

46 TEST DELL AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA il comportamento è ridotto da: sospensione di un trattamento cronico con amfetamina, ed è ripristinato dal trattamento cronico con imipramina o amitriptilina il comportamento è prevenuto da: 1) trattamento cronico con litio 2) trattamento cronico con reserpina 3) lesione della capsula interna 4) esposizione a shock inevitabile 5) trattamento con neurolettici, a-mt

47 TEST DELL AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA gli antidepressivi riducono la soglia per l autostimolazione quando sono somministrati cronicamente, gli effetti in acuto si possono discostare da quelli cronici

48 MODELLI GENETICI DI DEPRESSIONE esistono numerosi modelli genetici nel topo che possono riprodurre differenti cause proposte per la depressione. i risultati ottenuti possono comunque differire dalle aspettative teoriche