ORMONI, GLICEMIA E CONTROLLO GLICEMICO INSULINA

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1 ORMONI, GLICEMIA E CONTROLLO GLICEMICO INSULINA GLUCAGONE ADRENALINA CORTISOLO L INSULINA FAVORISCE L UTILIZZO DEL GLUCOSIO DA PARTE DEL MUSCOLO E DEL TESSUTO ADIPOSO E LA FORMAZIONE DI GLICOGENO EPATICO. L ADRENALINA ED IL GLUCAGONE AUMENTANO LA PRODUZIONE EPATICA DI GLUCOSIO A PARTIRE DA GLICOGENO E PRECURSORI NON GLUCIDICI. IL CORTISOLO ANTAGONIZZA LE AZIONI DELL INSULINA SUL MUSCOLO. INSULINA, GLUCAGONE, ADRENALINA E CORTISOLO SONO ALCUNI TRA I PRINCIPALI ORMONI IN GRADO DI ALTERARE LA GLICEMIA. ANCHE ALTRI ORMONI SONO IN GRADO DI ALTERARE LA GLICEMIA, PER ES. L ORMONE DELLA CRESCITA. TUTTAVIA GLI ORMONI DEPUTATI IN MANIERA SPECIFICA AL CONTROLLO OMEOSTATICO DELLA GLICEMIA SONO L INSULINA ED IL GLUCAGONE. ADRENALINA E CORTISOLO SONO IMPORTANTI NELLA RISPOSTA ALLO STRESS

2 GHIANDOLE SURRENALI CORTICALE (mesoderma) : ORMONI STEROIDEI MIDOLLARE (neuroectoderma dei gangli simpatici):ormoni CATECOLAMINICI Porzione corticale: il CORTISOLO è l unico prodotto che esercita una azione di feedback negativo su ACTH DHEA-S deidroepiandrosterone precursore degli androgeni

3 Principali funzioni degli ORMONI STEROIDEI 1) GLUCOCORTICOIDE - CORTISOLO. L effetto principale è la stimolazione della conversione delle proteine in glucosio e l immagazzinamento di glucosio sottoforma di glicogeno, da qui il termine di glucocorticoide. Svolge un ruolo fondamentale nei processi di adattamento allo stress e nel metabolismo dei carboidrati e proteine. 2) MINERALCORTICOIDE - ALDOSTERONE. Importante nel mantenimento del volume dei liquidi extracellulari e dei livelli di K. 3) ANDROGENI- Precursori degli steroidi sessuali che vengono convertiti nella loro forma attiva a livello dei tessuti specifici. Importante nel determinare e mantenere i caratteri sessuali secondari. Il precursore di tutti gli ormoni corticosurrenalici è il colesterolo, che viene captato attivamente dal plasma mediante recettori specifici di membrana per le lipoproteine a bassa densità (LDL) ricche di colesterolo. Nelle cellule viene utilizzato per la sintesi degli ormoni attraverso reazioni sintetiche catalizzate dal gruppo citocromo P450. -TRANSCORTINA. Proteina che lega la maggior parte del cortisolo circolante inattivo. Il cortisolo libero viene filtrato dal rene. E in equilibrio con la forma 11-cheto analogo; CORTISONE, inattivo; a livello dei tessuti l enzima 11-b- idrossideidrogenasi determina l interconversione tra i due. Il cortisone esogeno rappresenta infatti una efficace fonte di attività cortisolica. CRH-utilizza come 2 messaggero Ca ++ e AMPc. ACTH-agisce attraverso l aumento di livelli citoplasmatici di AMPc, gli effetti finali sono aumento: 1) della captazione di colesterolo da parte delle cellule 2) l idrolisi degli esteri del colesterolo 3) del trasferimento del colesterolo nei mitocondri 4) della attività della reazione limitante catalizzata dalla desmolasi P450scc 5) dalla velocità della reazione di 11 idrossilazione, che è cruciale per la sintesi del cortisolo

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6 Il cortisolo ha un effetto PERMISSIVO,ciò indica che questo ormone non è tanto importante nell iniziare direttamente processi critici, quanto nel permettere che essi avvengano. Il cortisolo entra per diffusione facilitata attraverso la membrana delle cellule bersaglio, dove si lega a recettori specifici localizzati sia nel citoplasma che nel nucleo, ma l azione si verifica solo se il complesso R-citoplasmatico-O si lega a sua volta al recettore sul DNA. Il più importante effetto è la stimolazione della conversione delle proteine in glucosio e l immagazzinamento di glucosio sotto forma di glicogeno (glucocorticoide), determinando un bilancio azotato negativo. E essenziale per mantenere i livelli plasmatici di glucosio e per la sopravvivenza durante il digiuno prolungato.infatti in assenza di cortisolo sopravviene la morte da ipoglicemia non appena le scorte di glicogeno si esauriscono. Quindi con questa azione preventiva dell ipoglicemia è un antagonista dell insulina. Inibisce la captazione muscolare di glucosio stimolata dall insulina. E l ormone necessario alla sopravvivenza di un organismo sotto stress. Il dolore intenso e l esercizio fisico prolungato aumentano la liberazione di cortisolo, mentre l analgesia endorfinica blocca la risposta cortisonica. Lo stress distrugge il ritmo circadiano della secrezione di cortisolo e gli effetti inibitori dei meccanismi a feedback.

7 Secrezione pulsatile di CRH, ACTH e quindi di cortisolo scariche di ormone al giorno. Massima secrezione 2 hr prima del risveglio, minima secrezione 2 hr prima di addormentarsi

8 MECCANISMO D AZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI NUMEROSI ORMONI, TRA CUI IL CORTISOLO, GLI STEROIDI SESSUALI, GLI ORMONI TIROIDEI E LA VITAMINA D AGISCONO MEDIANTE RECETTORI CITOPLASMA TICI CHE IN SEGUITO AL LEGAME CON L AGONISTA VENGONO TRASLOCATI AL NUCLEO CELLULARE DOVE MODIFICANO L ESPRESSIO NE GENICA.

9 AZIONI DEL CORTISOLO SULLA SINTESI NETTA DI PROTEINE IL CORTISOLO ACCELERA IL CATABOLISMO DELLE PROTEINE (AUMENTO DELLA DEGRADAZIONE) E RALLENTA L ANABOLISMO (DIMINUZIONE DELLA SINTESI). L EFFETTO COMPLESSIVO E UNA PERDITA DELLE PROTEINE, PRINCIPALMENTE MUSCOLARI, MA SI RIDUCONO ANCHE LE PROTEINE DELL OSSO, DELLA CUTE E DEL CONNETTIVO.

10 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI EFFETTI DEL CORTISOLO SUI TESSUTI BERSAGLIO IL CORTISOLO HA AZIONE IPERGLICEMIZZANTE. TUTTAVIA, DIVERSAMENTE DAL GLUCAGONE, LA SUA AZIONE NON E LIMITATA AL FEGATO E COINVOLGE IL CATABOLISMO PROTEICO DEL MUSCOLO. INOLTRE IL CORTISOLO INDUCE RESISTENZA INSULINICA, RIDUCENDO LA CAPTAZIONE E L UTILIZZAZIONE DEL GLUCOSIO DA PARTE DEL MUSCOLO E DEL TESSUTO ADIPOSO.

11 RISPOSTA ALLO STRESS IPOGLICEMICO LA RIDUZIONE DELLA GLICEMIA RAPPRESENTA UN FATTORE DI STRESS PER L ORGANISMO. LA RISPOSTA ALLO STRESS IPOGLICEMICO NON COINVOLGE SOLTANTO GLI ORMONI PRINCIPALMENTE DEPUTATI AL CONTROLLO GLICEMICO (INSULINA & GLUCAGONE) MA ANCHE GLI ORMONI COINVOLTI NELLA RISPOSTA AGLI STIMOLI STRESSANTI (CORTISOLO E ADRENALINA). CORTISOLO E ADRENALINA AUMENTANO ANCHE IN RISPOSTA A STRESS NON ASSOCIATI ALL IPOGLICEMIA.

12 ALDOSTERONE ANGIOTENSINA II

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14 ALDOSTERONE: principale prodotto della zona glomerulare ha due funzioni fondamentali: 1) mantenere il volume dei liquidi extracellulari mediante la conservazione di Na+; 2) prevenire il sovraccarico di K+, stimolando la sua escrezione. Quindi viene secreto in risposta alla ipovolemia ed ad aumenti di [K+] plasmatica. L Aldosterone è il principale regolatore dell equilibrio del Na+, del K+, e di liquidi corporei; agisce sui tubuli renali legandosi ad uno specifico recettore nucleare. L aldosterone aumenta il riassorbimento di Na+ e di conseguenza espande il compartimento extracellulare. Infine aumenta l escrezione renale di K+ e riduzione dei livelli plasmatici di K+. Gli ormoni natriuretici atriali, sintetizzati e liberati dai miociti atriali in risposta all aumento del volume della massa sanguigna, diminuiscono la secrezione di aldosterone sia direttamente operando sui recettori specifici delle cellule della zona glomerulare, sia indirettamente riducendo la liberazione di renina. L aumento della [K+] plasmatica stimola la sintesi di aldosterone; questo effetto è dovuto alla azione depolarizzante sulla membrana plasmatica della cellule della zona glomerulare che permette l ingresso di Ca++ e l attivazione della sintesi di aldosterone.

15 La midollare del surrene è un grosso ganglio simpatico specializzato le cui cellule (cromaffini) sintetizzano Adr e Nor partendo dalla tirosina e le immagazzinano in granuli (85% contiene Adr, mentre il 15% Nor). Vengono liberate in risposta alla stimolazione delle fibre pregangliari colinergiche del SNA Simpatico. Ach liberata depolarizza la membrana delle cellule cromaffini, aumentando la sua permeabilità al Na, un evento che determina l ingresso di Ca e di conseguenza l aggregazione dei granuli. Si verifica poi l esocitosi con liberazione di Adr, ATP, dopamina-b-ossidasi, neuropeptidi e cromogranina. L ipoglicemia, l ipovolemia, l ipotensione, lo stress, l esercizio e il dolore sono gli stimoli piu efficaci.

16 Il principale effetto metabolico delle catecolamine è la mobilizzazione dei substrati energetici. Stimolano la produzione di glucosio e inibiscono la sua captazione. Vengono inoltre stimolate la lipolisi e la chetogenesi. Il risultato finale è rappresentato dall aumento dei livelli plasmatici di glucosio, di acidi grassi liberi e di chetoacidi. Hanno anche effetto sul sistema cardiovascolare e sui visceri. Durante l esercizio fisico l Adr determina un aumento della gittata cardiaca agendo sia sulla frequenza cardiaca che sulla forza contrattile. Contemporaneamente provoca la dilatazione delle arteriole muscolari e la costrizione di quelle renali, cutanee e splacniche; produce effetti sulla pressione arteriosa determinando un aumento della pressione sistolica. L effetto totale è quindi quello di irrorare preferenzialmente i muscoli a scapito di altri organi, pur mantenendo costante il flusso coronarico e cerebrale. Le catecolamine possono avere sia effetti attivanti ( se si legano a recettori b1 o b2) sia effetti inibitori ( se si legano a2)

17 DOPA Enzima citoplasmatico che limita la velocità della reazione Enzima contenuto nei granuli Enzima citoplasmatico che converte Nor in Adr Adr ritorna nei granuli dove viene accumulata La stimolazione del simpatico agisce sull attivazione e sulla concentrazione dell enzima tirosina idrossilasi, determinandone un aumento. Il cortisolo attiva invece l enzima N-metiltransferasi e stimola percio solamente la sintesi di Adr.