TERAPIE INNOVATIVE NEL DIABETE DI TIPO 1: MICROINFUSORE DI INSULINA

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1 Principi teorici TERAPIE INNOVATIVE NEL DIABETE DI TIPO 1: MICROINFUSORE DI INSULINA Dr A. Filippi, Dott.ssa D. Bruttomesso Centro di riferimento regionale per la terapia con microinfusore di insulina Il microinfusore di insulina (definito anche micropompa o pompa ) è un piccolo dispositivo computerizzato che alloggia al suo interno una siringa riempita di insulina esclusivamente ad azione rapida o ultrarapida. La siringa viene collegata al tessuto sottocutaneo attraverso un set di infusione costituito da un catetere e da un ago-cannula o, più raramente da un ago in metallo (fig. 1). catetere grasso insulina cute Il microinfusoreinfonde Il insulinaattraverso un un catetereinseritonel nel tessuto tessutosottoctaneo sottocutaneo addominale microinfusore Fig. 1:Microinfusore per la somministrazione sottocutanea continua di insulina. Il microinfusore è in grado di riprodurre la secrezione fisiologica del pancreas erogando insulina secondo due modalità di infusione: una continua (infusione basale), ed una intermittente, a comando, al momento dei pasti (boli insulinici). Con l infusione basale la pompa infonde quantità predeterminate di insulina in modo continuo nelle 24 ore. La somministrazione è precisa ed accurata anche per frazioni di unità. Quasi tutti i modelli permettono di programmare l infusione basale diversificandola nelle 24 ore (con modifiche anche di ora in ora), in base alle necessità metaboliche e personali (vedi fig. 2).

2 Figura 2. Profilo della somministrazione di insulina con il microinfusore: boli somministrabili prima dei pasti e infusione basale a velocità diverse, per soddisfare le esigenze metaboliche del paziente Per esempio, nell adulto, può essere programmata una riduzione della velocità di infusione basale nelle prime ore della notte (quando il fabbisogno insulinico è ridotto), ed un aumento tra le 3 e le 7 del mattino, quando, al contrario, il fabbisogno è generalmente aumentato per il verificarsi del fenomeno alba. Ugualmente può essere programmata una riduzione della velocità basale in occasione di un esercizio fisico o un aumento in caso di riposo/sedentarietà. E inoltre possibile programmare diversi profili di infusione basale della durata di 24 ore, da usare in occasioni diverse, per es uno durante i giorni lavorativi e uno durante il week-end, etc. Si possono anche programmare basali temporanee modificando la velocità di infusione basale solo per alcune ore, senza modificare il profilo precedentemente impostato, da usare in corso di malattia, di attività sportiva etc. I boli insulinici possono essere somministrati a domanda per coprire il fabbisogno insulinico al momento dei pasti o degli snacks o per correggere eventuali iperglicemie. Boli diversi possono essere programmati in funzione del tipo o della durata del pasto. Oltre ad una somministrazione di insulina programmabile che simula la funzione pancreatica fisiologica, la terapia con pompa offre, rispetto alla terapia multi-iniettiva (MDI), altri vantaggi farmacocinetici. Per es, con la pompa viene utilizzata esclusivamente insulina ad azione rapida o

3 ultrarapida, che ha una minore variabilità nell assorbimento sottocutaneo (inferiore al 3%), rispetto all insulina ad azione intermedia (assorbimento variabile dal 10 al 52%), garantendo quindi maggiore stabilità glicemica. L utilizzazione, per alcuni giorni, di un unico sito di infusione, riduce ulteriormente la variabilità nell assorbimento dell insulina. Infine, rispetto alla MDI, l infusione continua di insulina mediante pompa, crea un deposito sottocutaneo di insulina di piccole dimensioni con riduzione del rischio che l insulina si mobilizzi durante lo sforzo, causando ipoglicemia. Grazie ai vantaggi farmacocinetici appena elencati, la CSII, se ben utilizzata, risulta ad oggi il miglior mezzo a disposizione per ottimizzare il controllo glicemico. Aspetti tecnici All interno del microinfusore l insulina è contenuta in appositi serbatoi monouso che a seconda dei diversi strumenti hanno una capacità compresa tra le 180 e le 315 unità di insulina (quantità di norma sufficienti per 4-6 giorni di terapia). L elemento che connette materialmente il microinfusore alla cute è il set infusionale, costituito da un catetere in plastica (teflon) (che ha una lunghezza variabile tra i 60 e i 110 cm), e da un agocannula: l ago-cannula è un piccolo ago di plastica (teflon) dotato di una guida metallica di lunghezza compresa tra 6-13 mm. Una volta che l ago-cannula è inserito nello strato sottocutaneo dell addome, la parte metallica viene tolta lasciando in sede solamente la cannula in teflon, che dà un disturbo minimo; il catetere può essere disconnesso dall ago-cannula, che avrà così una parte inserita nel sottocute (la cannula), e una parte esterna aderente alla cute (vedi foto sottostanti). Certi pazienti preferiscono utilizzare al posto dell ago-cannula in teflon, aghi-cannula in metallo. L ago-cannula va sostituito ogni 2-3 giorni per ridurre al minimo il rischio di infezione che una via di ingresso sulla cute porta inevitabilmente con sé, mentre il catetere e il serbatoio vanno sostituiti ogni 4-6 giorni o ogniqualvolta sia terminata l insulina.

4 Requisiti essenziali La terapia con microinfusore può cambiare e/o migliorare la qualità di vita, ma per avere successo è necessario che il paziente : riceva un adeguata e specifica educazione c/o un centro specializzato impari ad applicare la conta dei carboidrati (CHO), oppure che segua una dieta a contenuto fisso di CHO. misuri frequentemente la glicemia (4-6 controlli/die, o più qualora fosse necessario) Indicazioni La terapia con microinfusore è attualmente proposta alle persone con diabete di tipo 1 che presentano una o più tra le seguenti indicazioni: 1. scadente controllo glicemico nonostante terapia multi-iniettiva ottimale (valore di glicata superiore a 7,5%, marcata variabilità glicemica) 2. frequenti ipoglicemie o ipoglicemie asintomatiche 3. programmazione di una gravidanza 4. basso fabbisogno insulinico 5. necessità di maggiore flessibilità nello stile di vita Decalogo per un buon inizio Indipendentemente dal modello di microinfusore scelto, il paziente che passa a terapia con microinfusore di insulina deve essere consapevole che: 1. la sera precedente l'inizio della terapia con microinfusore la dose di insulina ad azione lenta /intermedia da somministrare va solitamente modificata e concordata col curante 2. nelle prime due settimane dall inizio della terapia deve seguire un regime dietetico il più costante possibile ed evitare l attività fisica, per poter identificare più facilmente il corretto fabbisogno insulinico basale e prandiale 3. dovrà effettuare il cambio del serbatoio di insulina e dell ago-cannula preferibilmente al mattino in modo da avere il tempo necessario per accorgersi di eventuali problemi a carico del sistema di infusione. Un ostruzione a qualsiasi livello potrebbe per esempio determinare un'interruzione dell erogazione di insulina causando un graduale e inesorabile aumento della

5 glicemia. Qualora il cambio venisse fatto poco prima di coricarsi, durante il sonno è possibile non accorgersi di eventuali problemi ed aumentare così il rischio di chetoacidosi. 4. bisogna sostituire l ago-cannula ogni 2-3 giorni: il sito preferibile per l inserimento dell ago-cannula è l addome (con risparmio della zona peri-ombelicale), perché è la parte del corpo che presenta la maggior rapidità e uniformità di assorbimento. Ad ogni cambio della cannula è opportuno spostarsi di pochi centimetri in senso orario (o antiorario) dal sito di infusione precedente, in modo da lasciare riposare la zona utilizzata per un lungo tempo prima del successivo riposizionamento; la cannula va riempita con una quantità di insulina variabile tra le 0,3-0.8 U: se questa operazione non viene eseguita, la glicemia tenderà ad aumentare finché non sarà completato il riempimento dell'ago-cannula. 5. il serbatoio e il catetere vanno cambiati al massimo ogni 4-6 giorni 6. si deve evitare l esposizione a temperature inferiori a 0 C e superiori ai 40 C per non denaturare la struttura dell insulina e pregiudicarne l efficacia 7. quando si scollega il catetere dal sito infusionale per varie necessità (doccia/ situazioni di intimità/ altro), è consigliabile mettere il microinfusore in STOP: in questo modo lo strumento emetterà degli allarmi ad intervalli regolari che segnaleranno lo scollegamento; non si dovrebbe mai sospendere la pompa per più di 1 ora senza prendere gli opportuni accorgimenti, altrimenti la glicemia aumenta in ragione di circa 1 mg/dl al minuto (= 60 mg/dl in un ora) 8. bisogna sempre portare con sé del materiale di ricambio (ago-cannule, cateteri, serbatoi), ed eventualmente una penna caricata con insulina ultrarapida per far fronte ad un eventuale malfunzionamento dello strumento 9. qualora si dovesse eseguire indagini strumentali quali Radiografie, TAC, RMN conviene scollegare lo strumento per evitare infusioni incontrollate di insulina, distacchi involontari del set, etc. 10. al check-in degli aeroporti è richiesta una dichiarazione del diabetologo attestante la necessità di portare continuativamente il microinfusore Modelli di microinfusore attualmente disponibili

6 Di seguito si possono osservare la forma e l'aspetto dei microinfusori attualmente disponibili in Italia, per la cui trattazione si rimanda ai manuali in pdf e ai link allegati. Paradigm 515 e 715 Microinfusori che si differenziano per la diversa capacità del serbatoio (180 U per il modello 515, 300 U per il 715): quest'ultimo è un cm più lungo. 3 profili basali pre-impostabili, basale oraria minima erogabile 0,05 U/h. Per ulteriori approfondimenti consultare il manuale allegato oppure cliccare sul link seguente: Animas IR 2020 Serbatoio da 200 U e display a colori di 3 x 3 cm. 4 profili basali pre-impostabili, basale oraria minima erogabile 0,025 U/h. Vedere manuale allegato oppure cliccare sul link e selezionare il PDF Animas 2020 user guide.

7 Accu-Chek Spirit Combo Questo microinfusore può essere comandato via blue tooth dal dispositivo sulla sinistra, che funge anche da glucometro. 5 profili basali pre-impostabili, basale oraria minima erogabile 0,05 U/h; per approfondimenti vedere manuale allegato o cliccare sul link:

8 Modelli di microinfusore attualmente disponibili che integrano la funzione del sensore glicemico continuo Negli ultimi anni si è sviluppata anche la tecnologia del monitoraggio glicemico continuo, che successivamente è stata inserita nei microinfusori a realizzare un sistema integrato. Oltre a fornire la lettura della glicemia ogni 5 minuti, questi dispositivi informano anche sul trend glicemico (attraverso dei grafici ), verso quale direzione la glicemia si sta modificando e a quale velocità la glicemia sta variando (attraverso delle frecce ): il flusso di informazioni generato è pertanto nettamente superiore a quanto può fare l automonitoraggio glicemico che solitamente dà poche informazioni sulla variabilità glicemica e nessun dato sul trend glicemico. I sensori sono dotati anche di allarmi di sicurezza, personalizzabili, che avvertono con un certo anticipo il paziente che la glicemia sta per raggiungere la soglia di ipo/iperglicemia (allarmi predittivi) o che tale soglia di sicurezza per ipo/iperglicemie è stata superata (allarme soglia). Così come avviene per l'ago-cannula del microinfusore i sensori vanno inseriti nel tessuto sottocutaneo interstiziale: hanno una vita predefinita variabile tra i 6-7 giorni, e richiedono l'esecuzione di periodici stick glicemici capillari per le calibrazioni (minimo 2/giorno) e la verifica dell'esattezza delle misurazioni segnalate. E' bene sottolineare come il sensore per il CGM misuri il glucosio nello spazio interstiziale mentre il glucometro misuri il glucosio nei vasi sanguigni (capillari). Poiché queste due aree sono fisicamente separate il glucosio impiega tempo a passare dall una all altra. Quando i livelli di glucosio sono stabili, come a digiuno, i livelli di glucosio sono pressoché identici nello spazio interstiziale e nei capillari. Quando invece i livelli di glucosio cambiano rapidamente, come dopo i pasti, il sensore potrebbe aver un ritardo rispetto al glucometro per via del tempo che impiega il glucosio a passare dai capillari allo spazio interstiziale. Questo ritardo, chiamato lag-time è di circa 4-20 minuti ed e dovuto in parte al ritardo fisiologico cui abbiamo accennato, in parte ad un ritardo tecnologico. Il sensore, infatti, misura la glicemia ogni 10 secondi e fornisce la media di queste rilevazioni ogni 1-5 minuti (a seconda del dispositivo). Tutti i dati registrati possono infine essere scaricabili sul PC, e ciò è auspicabile avvenga periodicamente per effettuare una rivalutazione terapeutica alla luce dei trend glicemici emersi. Presentiamo di seguito i 2 modelli attualmente disponibili: per una descrizione più completa si rimanda ai manuali allegati e ai seguenti link: %20Adult%20WEBSITE.pdf.

9 Paradigm VEO Come si può vedere dalla figura, in basso a sinistra si può notare il sensore che va inserito sottocute ed è collegato ad un trasmettitore che invia il segnale glicemico via "wireless" alla pompa, sul cui display si può leggere in tempo reale l'andamento glicemico. Dopo circa 2 ore dall'inserimento nel sottocute, il sensore va calibrato con uno stick glicemico capillare: inizia così la registrazione del profilo glicemico che si aggiornerà ogni 5 minuti e che andrà calibrato entro le sucessive 12 ore, utilizzando preferenzialmente i valori degli stick pre-prandiali (i.e colazione e cena), in quanto momenti più stabili rispetto ai post-prandiali. La durata prevista dell'ultima generazione di sensori Medtronic (Enlite) a giugno 2013 è di 6 giorni, dopo il quale il sensore va sostituito. Animas VIBE Anche in questo caso sulla sinistra si vedono il sensore ed il trasmettitore dedicati e sul display il trend ed i limiti.analogamente al Paradigm VEO il sensore inizia la registrazione 2 ore dopo l'inserimento e richiede una prima calibrazione con 2 differenti stick e successivamente uno almeno ogni 12 ore: la vita predefinita del sensore in questo caso è di 7 giorni. L'assunzione di paracetamolo stara il sensore pertanto va evitata durante il periodo di monitoraggio (si possono però assumere altri FANS al bisogno).

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