Ritmo circadiano del cortisolo

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1 I CORTICOSTEROIDI

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3 Ritmo circadiano del cortisolo

4 Effetti biologici dei corticosteroidi (metabolismo) Fegato: Rec. Gluc. Muscolo: Rec. Gluc. Tess. adi- poso Rec. Gluc. aumento sintesi e deposito glicogeno aumentata conversione aminoacidi a glucosio aumento rilascio glucosio ridotta sintesi proteica, aumento catabolismo aumento rilascio aminoacidi aumentata lipolisi da catecolamine aumento dei depositi di grasso

5 Effetti biologici dei corticosteroidi (segue) Cuore e vasi: aumento risposta pressoria alle CA aumento contrattilità cardiaca aumento tono vascolare Osso e connettivo: ridotta sintesi collagene ridotta sintesi glicosaminoglicani aumento riassorbimento osseo riduzione sintesi tessuto osseo

6 Effetti biologici dei corticosteroidi (segue) Rene: aumento filtrazione e flusso aumento clearance (rec. Glucocort.) aumento riassorb.. Na e secrez.. K (rec. Mineralcort.) SNC

7 Uso clinico dei corticosteroidi -Terapia sostitutiva -Terapia antiinfiammatoria/immunosoppressiva immunosoppressiva 1) asma bronchiale (via inalatoria o sistemica) 2) patologie infiammatorie della pelle, naso, occhio orecchio (via topica) 3) stati di ipersensibilità (reazioni allergiche) 4) malattie autoimmuni (connettiviti,, artriti reuma- toidi,, malattie infiammatorie dell intestino, ane- mie emolitiche, polimiositi,, arteriti) 5) per prevenire il rigetto di trapianti (organi o midollo)

8 Uso clinico dei corticosteroidi (segue) -Nelle malattie neoplastiche 1) in associazione a farmaci citotossici nel trattamento di tumori (Hodgkin( Hodgkin, leucemie) 2) per ridurre l edema cerebrale in pazienti con metastasi o tumori cerebrali 3) componente antiemetico in associazione con chemioterapici Quando vengono usati come antiinfiammatori o immunosoppressori,, tutte le loro azioni metaboliche sono considerate effetti collaterali

9 MECCANISMO D AZIONE DEI CORTICOSTEROIDI I corticosteroidi interagiscono con recettori intracellulari modificando la trascrizione genica, inducendo o inibendo la sintesi di diverse proteine, per lo più enzimi. Azione antiinfiammatoria: -aumento della sintesi di lipocortina-1 1 con conseguente blocco della produzione di tutti gli eicosanoidi e del PAF -inibizione selettiva della trascrizione della COX 2

10 MECCANISMO RECETTORIALE

11 Meccanismo antiinfiammatorio Lipidi di membrana Fosfolipasi A 2 Acido arachidonico Lipocortina-1 Lipossigenasi Leucotrieni Prostaglandine Prostaciclina Trombossano Ciclossigenasi COX 1 e COX 2

12 DIFFERENZE NELLA CONFORMAZIONE SPAZIALE DELLA COX-1 E DELLA COX-2 ENZIMA COSTITUTIVO ENZIMA INDUCIBILE

13 MECCANISMO ANTIINFIAMMATORIO Fosfolipasi A 2 Glicerofosfocolina PAF acetil-transferasi transferasi Liso PAF -colina PAF

14 PROSTAGLANDINE, LEUCOTRIENI e PAF Vasodilatazione locale Aumento permeabilità vascolare Aumento chemiotassi dei polimorfonucleati Iperalgesia Spasmogeno a livello bronchiale

15 Meccanismo immunosoppressivo

16 Struttura dei corticosteroidi

17 CORTICOSTEROIDI a breve durata Glucocort. Mineralcort.. Durata Cortisone 25 mg ore Idrocortisone 20 mg ore

18 CORTICOSTEROIDI a durata intermedia Glucocort. Mineralcort.. Durata Prednisolone 5 mg ore Metilprednisolone 4 mg Triamcinolone 5 mg ore Fludrocortisone

19 CORTICOSTEROIDI a lunga durata Glucocort. Mineralcort.. Durata Desametasone 0.75 mg h Betametasone 0.75 mg

20 Efficacia nell inibire l asse adrenocorticotropo Potenza relativa all idrocortisone Ore dalla somministrazione Idrocortisone Prednisone Desametasone

21 -SCARSA TOSSICITA DEI CORTICOSTEROIDI SOMMINISTRATI IN ACUTO O PER BREVI PERIODI (MENO DI UNA SETTIMANA) -SOMMINISTRAZIONE A LUNGO TERMINE INDUCE IN TUTTI I PAZIENTI SINDROME DI CUSHING IATROGENA

22 gobba ipertensione cataratta glaucoma faccia rossa, rotonda addome prominente cute sottile frattura del femore atrofia muscolare strie impotenza contusioni ulcere, cicatrizzazione ritardata

23 Frequenza degli effetti indesiderati in relazione alla durata del trattamento Effetti subacuti (settimane) Frequenti Aumento di peso Alterazioni dell umore Intolleranza al glucosio Soppressione surrenalica transitoria Sporadici Reazioni anafilatt. Ipertrigliceridemia Ulcera peptica Pancreatite acuta

24 Frequenza degli effetti indesiderati in relazione alla durata del trattamento Effetti ritardati (mesi, anni) Frequenti Obesità del tronco Fragilità cutanea Miopatia Osteoporosi Arresto della crescita Soppressione surrenalica Sporadici Necrosi asettica dell osso Cataratta Glaucoma Ipertensione Infezioni opportunistiche

25 Ritardo di crescita

26 Infezioni opportunistiche più frequenti nel corso della terapia con corticosteroidi Virus: Varicella, Herpes Zoster e Simplex, Vaiolo, Citomegalovirus Miceti: Candida, Aspergillo, Criptococco, Nocardia Batteri: Tubercolosi, Stafilococchi, Listeria, Gram- Parassiti: Toxoplasmosi,, Malaria, Ameba, Pneumo- cistosi

27 VACCINAZIONI -I vaccini vivi (polio, rosolia, febbre gialla, tifo) sono controindicati nel corso di trattamenti con corticosteroidi. -I vaccini inattivati (influenza, pertosse, epatite, tetano, difterite) non sono controindicati anche se la risposta sarà ridotta.

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29 CORTICOSTEROIDI INALATORI BLOCCANO LA REAZIONE RITARDATA AGLI ALLERGENI

30 Azione degli steroidi sulla risposta a un allergene

31 CORTICOSTEROIDI INALATORI Riducono l iperresponsività delle vie aeree Inibiscono la produzione di citochine Inibiscono l espressione delle proteine di adesione Inibiscono la migrazione e l attivazione delle cellule infiammatorie

32 Risposta immediata all inalazione di un antigene

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34 CORTICOSTEROIDI INALATORI La massima efficacia terapeutica non viene raggiunta prima di 1 settimana (qualche miglioramento dopo 24 ore) Gli ICS riducono la necessità di CS orali che presentano importanti effetti collaterali Le polveri offrono una migliore distribuzione sui polmoni, i nebulizzatori con spaziatore o maschera sono più adatti ai bambini

35 EFFETTI COLLATERALI DEGLI ICS 10-30% della dose si deposita sui polmoni, il resto sull orofaringe o è inghiottito Gli ICS depositati in orofaringe possono causare candidiasi,, disfonia o tosse riflessa (effetti limitati con sciacqui post-applicazione) Non vi sono evidenze di inibizione della crescita nei bambini Perdita di osso e osteoporosi con dosi > 1000 μg g di beclometasone Soppressione asse adrenocorticotropo con dosi >800 μg g di beclometasone negli adulti e 400 μg g nei bambini

36 CORTICOSTEROIDI per inalazione Beclometasone dipropionato (Becotide, Clenil) (metabolizzati localmente) Glucocort. Mineralcort.. Durata in circolo 1 mg h Budesonide (Pulmaxan, Spirocort) Fluticasone propionato (Fixotide, Fluspiral) 1 mg h 0.5 mg h

37 CORTICOSTEROIDI PER INALAZIONE NELL ASMA (considerazioni) - Gli ICS sono molto efficaci e sicuri -La curva dose risposta di efficacia è relativamente piatta -Si osservano infatti solo piccole differenze tra una dose di 100 e una di 1000 μg/ die di fluticasone -E inutile perciò aumentare la dose -Viceversa, la curva dose-risposta degli effetti collaterali è ripida; ; gli effetti avversi aumentano velocemente con l aumentare della dose

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39 Affezioni dermatologiche sensibili ai corticosteroidi topici MOLTO SENSIBILI dermatite atopica dermatite seborroica Lichen Simplex dermatiti da contatto dermatiti eczematose psoriasi Pruritus ani POCO SENSIBILI (intralesione) cheloidi cicatrici ipertrofiche Lichen Planus ipertrofico alopecia areata acne cistica

40 Numerose modifiche strutturali convertono i glucocorticoidi in molecole con un aumentata potenza topica rispetto a quella sistemica (metabolismo locale) Introduzione acetonide tra C 16 e C 17 (Triamcinolone acetonide, Ledercort) Esterificazione del gruppo OH in C 17 con valerato (Desametasone valerato, Dermadex) Esterificazione degli OH in C 17 e C 21 con propionato (Fluticasone propionato, Fixoderm; Beclometasone dipropionato, Simplex Vs. Beclometasone, Ecoval)

41 CORTICOSTEROIDI TOPICI DEBOLI MODERATAMENTE POTENTI Idrocortisone Clobetasone (Clobet, Visucloben coll.; Eumovate pom.) Fluocortolone (Ultralan, Ultraproct pom.)

42 CORTICOSTEROIDI TOPICI POTENTI BECLOMETASONE: Menaderm cr. Rinoclenil nas. BETAMETASONE: Betamesol cr., Diprosone cr. pom. BUDESONIDE: Aircort nas.,bidien cr., Preferid cr. FLUNISOLIDE: Lunis nas., Syntaris nas. FLUTICASONE: Fixoderm cr., Flixonase nas. MOMETASONE: Altosone, Elocon cr.,nasonex nas.

43 CORTICOSTEROIDI TOPICI Molto potenti CLOBETASOLO: Clobesol pom. ung. ALCINONIDE: Halciderm pom.

44 PRINCIPALI EFFETTI AVVERSI DEI CORTICOSTEROIDI TOPICI -Atrofia della pelle, teleangectasia,, porpora e strie (corticosteroidi forti, medicazioni occlusive, plastica) -Facies da corticosteroidi rosacea-simile, simile, dermatite periorale (atrofia, teleangectasia e porpore con pustole, corticosteroidi forti) -Ritardo di guarigione (ulcere) -Ipertricosi (uso prolungato) -Mascheramento di infezione ( fungina, virale o batterica) -Assorbimento sistemico (bambini piccoli, grande area con fasciatura occlusiva) -Glaucoma (in suscettibili, applicato attorno agli occhi)

45 INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Farmaco Risultato dell interazione Alcool, FANS, anticoagulanti Sanguinamento gastrointestinale Antiacidi, colestiramina Ridotto assorbimento, assumere corticosteroidi a distanza di due ore Barbiturici, carbamazepina, Aumentata eliminazione dei efedrina, griseofulvina, fenitoina,, corticosteroidi primidone, rifampicina Anticoagulanti protrombina Variazioni del tempo di

46 INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Farmaco Antidiabetici, insulina Antiepilettici Beta2-agonisti agonisti Ciclosporina Risultato dell interazione Aumento della glicemia, aggiustare dose antidiabetici Abbassamento della soglia convulsiva, aggiustare la dose di antiepilettico Peggioramento ritenzione di Na e perdita di K (edema polmonare) Aumento dei livelli ematici di entrambi i farmaci

47 INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Farmaco Contraccettivi orali Digitale, diuretici Macrolidi, chetoconazolo, itraconazolo Liquirizia Risultato dell interazione Aumento livelli ematici corticosteroidi (dubbio significato clinico) Ipokaliemia (debolezza muscolare, aritmie) Ridotta eliminazione corticosteroidi Ipertensione marcata

48 INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Farmaci Risultato dell interazione FANS, farmaci contenenti Na Ritenzione idrica, ipertensione Teofillina Antidepressivi triciclici Alterazioni dei livelli ematici di teofillina Peggioramento dell agitazione e della psicosi da steroidi, miglioramento della sintomatologia da sospensione

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