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1 INTERAZIONI TRA FARMACI o INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Somministrazione contemporanea di: - 2 o più farmaci; - 1 farmaco + certi alimenti - 1 farmaco + droghe vegetali - 1 farmaco + inquinanti ambientali (compreso il fumo di tabacco).

2 FATTORI DI RISCHIO la probabilità di interazioni crescono con l aumentare del numero dei farmaci assunti (politerapie); durata della terapia con farmaci interagenti; modificazioni fisiologiche; presenza di pluripatologie o patologie cronico-degenerative: malattie epatiche o renali, scompenso cardiaco modificano la cinetica dei farmaci.

3 CATEGORIA A RISCHIO Pluripatologie Politerapie ANZIANI Cronicità dei trattamenti Alterazioni farmacocinetiche Gli anziani hanno un rischio di sviluppare patologie iatrogene quasi doppio rispetto ai soggetti più giovani. 1 ricovero su 10 in un reparto geriatrico è correlato a patologie iatrogene.

4 NON E NECESSARIO CHE I DUE FARMACI VENGANO SOMMINISTRATI INSIEME: ALCUNI FARMACI SONO IN GRADO DI CONDIZIONARE LA RISPOSTA AD UN FARMACO ASSUNTO IN UN TEMPO SUCCESSIVO

5 LE INTERAZIONI TRA FARMACI Possono avere CONSEGUENZE POSITIVE: infatti molto spesso farmaci diversi vengono somministrati in associazione proprio per ottenere - un effetto terapeutico più intenso, o di maggiore durata; - per ridurre le dosi e quindi la tossicità dei singoli componenti; - per ritardare lo sviluppo di resistenza, nel caso di chemioterapici antiinfettivi o antitumorali.

6 Esempi di farmaci comunemente usati in associazione a scopo terapeutico INDICAZIONI CLINICHE Immunosoppressione posttrapianto Infezioni batteriche AIDS Dolore FARMACI Corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, anticorpi monoclonali Antibiotici beta-lattamici (penicilline, ciclosporine), aminoglicosidi (gentamicina) Inibitori della trascrittasi e inibitori della proteasi FANS e codeina Ipertensione arteriosa Diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori, Ca-antagonisti, α- bloccanti Asma bronchiale Malattie autoimmuni e trapianto Neoplasie Morbo di Parkinson Epilessia β 2 -agonisti, corticosteroidi, antimuscarinici, antagonisti dei leucotrieni, sodio cromoglicato Corticosteroidi e tacrolimus, micofenolato, azatioprina Angenti alchilanti (ciclofosfamide), antracicline (doxorubicina, daunorubicina) antimetaboliti (metotrexate, citarabina, 5-fluorouracile) L-DOPA e inibitori della DOPA-decarbossilati, inibitori delle MAO-B, antimuscarinici Carbamazepina e fenitoina, valproato

7 LE INTERAZIONI TRA FARMACI Possono avere CONSEGUENZE NEGATIVE: - riduzione dell intensità e della durata dell effetto, - sommazione di effetti tossici sugli stessi organi o apparati - comparsa di effetti tossici del tutto nuovi.

8 Quando l assunzione di 2 o + farmaci induce una reazione imprevedibile e dannosa per la salute del paziente si parla di REAZIONE AVVERSA

9 REAZIONI AVVERSE SERIA Reazione avversa seria: qualsiasi evento che 1)Causano incapacità persistente o invalidità; 2)Causano o prolungano l ospedalizzazione; 3)Uso inappropriato o dipendenza; 4)Minacciosi per la vita o fatali.

10 1 INTERAZIONI CHIMICO-FISICHE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE 2 ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE BIOTRASFORMAZIONE ESCREZIONE 3 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE

11 ESTERNO: prima dell assorbimento INTERAZIONI CHIMICO-FISICHE I farmaci, se miscellati fra loro, possono essere inattivati (neutralizzazione, precipitazione) o trasformati in composti tossici. INTERNO: nell organismo dopo che il farmaco è stato assunto (es: tetracicline + calcio) Neutralizzazione Chimica Farmaco A + Farmaco B Inattivazione Chimico-fisica Effetto finale assente

12 INTERAZIONI DI TIPO FAMACOCINETICO ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

13 TUTTE LE FASI DELLA FARMACOCINETICA SONO INFLUENZATI DALLA VARIABILITÀ INTERINDIVIDUALE: FATTORI GENETICI (POLIMORFISMO GENETICO) FATTORI FISIOLOGICI (ETA, SESSO, GRAVIDANZA, DIGIUNO) FATTORI PATOLOGICI (MALATTIE EPATICHE O RANALI)

14 INTERAZIONI IN FASE DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI Assorbimento orale La maggior parte dei farmaci viene somministrato per via orale, assorbita nel GI per diffusione passiva. FATTORI CHE MODIFICAMO L ASSORBIMENTO: 1. gradiente di concentrazione ai lati della mucosa GE; 2. area della superficie assorbente; 3. motilità intestinale; 4. grado di liposolubilità della sostanza; 5. ph del mezzo in cui il farmaco è disciolto e dal suo pka;

15 INTERAZIONI CHIMICO-FISICHE NEL LUME GASTROINTESTINALE 1. Ferro + levodopa/metildopa: diminuisce l assorbimento e di conseguenza l efficacia 2. Antiacidi (contenenti Ca, Al e Mg) effetti chelanti su tetracicline, chinoloni, penicillamine; formazione di complesso insolubile che precipita con minor assorbimento 3. Carbone attivo: Diminuisce l assorbimento della sost tossica 4. Resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo): diminuiscono la biodisponibilità di tutti i farmaci acidi

16 PASSAGGIO DI UN FARMACO PRIVO DI CARICA ATTRAVERSA UNA MEMBRANA Solo la forma indissociata (farmaco privo di cariche, non ionizzato) della sostanza è liposolubile e soltanto questa può attraversare le membrane biologiche per diffusione passiva Acido debole Base debole H+ H+ HA A- BH+ B H+ H+ HA A- Diffusione della forma non ionizzata di un acido debole attraverso le membrane lipidiche BH+ Diffusione della forma non ionizzata di una base debole attraverso le membrane lipidiche L ambiente acido dello stomaco favorisce l assorbimento degli acidi deboli (salicilati e barbiturici) che si presentano in forma non-ionizzata. L aumento del ph a 5,3 nell intestino determina un maggior assorbimento di basi deboli come i β- bloccanti e alcuni antidiabetici (tolbutamide) B

17 Il rapporto tra le due forme: carica e non carica è determinata dal ph nel sito di assorbimento e dal suo grado di ionizzazione Questa capacità, cioè il grado di ionizzazione di un composto ad un determinato ph, è indicato dal pka che esprime il log. Negativo della costante di dissociazione Più è basso il pka più forte è l acido Ka BH + B + H + REAZIONE DI IONIZZAZIONE PER UNA BASE DEBOLE [BH pka = ph + log + ] 10 [B] Il coefficiente di dissociazione o pka è calcolato con l equazione di Henderson-Hasselbach Ka AH A - + H + REAZIONE DI IONIZZAZIONE PER UN ACIDO DEBOLE [AH] pka = ph + log 10 [A - ] La forma ionizzata, BH + o A -, presenta una solubilità nei lipidi molto bassa (idrosolubile), La forma non ionizzata, B o AH, presenta una solubilità elevata (liposolubile).

18 ph dei liquidi gastrointestinali modificano il processo di assorbimento SOSTANZE ALCALINIZZANTI AUMENTANO IL PH DEL MEZZO E FAVORISCONO L ASSORBIMENTO DI FARMACI BASICI E RALLENTANO QUELLO DI FARMACI ACIDI antiacidi, antagonisti dei rec H 2 e inibitori della pompa protonica possono provocare l assorbimento degli antidiabetici (glibenclamide, glipizide, tolbutamide) inducendo potenziale ipoglicemia

19 Man mano che aumenta il ph si ha un intrappolamento ionico (farmaco acido più concentrato) Barbiturici e aspirina sono assorbiti nello stomaco Ripartizione teorica di un acido debole (aspirina) e di una base debole (petidina) tra i compartimenti acquosi.

20 Nello stomaco (ph acido) Scarso assorbimento FARMACO BASICO Forte ionizzazione Tassi ematici modesti Nel rene Scarso riassorbimento a livello tubulare Buona eliminazione Nello stomaco (ph acido) Buono assorbimento FARMACO ACIDO Scarsa ionizzazione Tassi ematici elevati Barbiturici e aspirina sono assorbiti nello stomaco Nel rene buono riassorbimento a livello tubulare Scarsa eliminazione

21 ALTERAZIONI DELLA MOTILITA GASTROINTESTINALE E DELLA VELOCITA DELLO SVUOTAMENTO GASTRICO SVUOTAMENTO GASTRICO RIDOTTO: FARMACI ANTICOLLINERGICI (propantelina) e spasmolitici (mebeverina) riducono la motilità GI e la velocità di assorbimento del paracetamolo. Il farmaco risulta esposto per un tempo più lungo all acido cloridrico, con rischio di parziale degradazione ed inattivazione Il CIBO: rallenta la velocità di svuotamento gastrico, diminuisce la biodisponibilità del farmaco, diminuisce l assorbimento Lo STRESS: aumenta la motilità intestinale, aumenta la velocità di svuotamento gastrico

22 FARMACI E CIBO La presenza o meno di cibo condiziona la rapidità e l entità dell assorbimento gastrico-intestinale Il cibo rallenta lo svuotamento gastrico, il farmaco è più a contatto con acidi, viene degradato ed inattivato, ritarda l assorbimento In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo. La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni irritativi alle mucose. Per somministrazione prima dei pasti si intende: da 30 a 0 minuti prima del pasto Per somministrazione dopo i pasti si intende: entro 30 minuti dopo il pasto Per somministrazione lontano dai pasti si intende: 3-4 ore prima o dopo il pasto

23 EFFETTO DELLA CONTEMPORANEA ASSUNZIONE DI CIBO SULL'ASSORBIMENTO DI ALCUNI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA ORALE Assorbimento ridotto Assorbimento aumentato Eutirox Ampicillina Griseofulviana Amoxicillina Carbamazepina Rifampicina Propranololo Aspirina Metoprololo Isoniazide Spironolattone Levodopa Idralazina

24 Carne alla brace: attiva il sistema microsomiale epatico causando un aumento del metabolismo della teofillina Dieta ricca di grassi: facilita la dissoluzione e l assorbimento della griseofulvina, antimicotico molto liposolubile, che non viene assorbito a digiuno Dieta ricca di fibre: Riduce la biodisponibilità di digossina e levostatina L assunzione di tiramina, sostanza che libera catecolamine e che è presente in vari cibi (birra, vino, formaggi stagionati) può causare gravi crisi ipertensive in soggetti che assumono contemporaneamente inibitori delle MAO Cavoli, cavoletti, rape e broccoli aumentano il metabolismo intestinale e/o epatico di alcuni farmaci mediante induzione enzimatica

25 Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi) le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento. Farmaci che agiscono sul SNC + alcool Warfarin + succo di mirtillo importanti variazioni della dieta (soprattutto se comprendono insalate e verdure) e del consumo di alcol possono anche modificare il controllo della terapia anticoagulante con warfarin Diversi farmaci + succo di pompelmo il succo di pompelmo inibisce il sistema microsomiale epatico (CYP3A4) aumentando la biodisponibilità di terfenadina e delle statine (evitare l'assunzione)

26 Farmaci e succo di pompelmo Classe Ansiolitici Antiaritmici Antidepressivi Antiepilettici Antistaminici Calcioantagonisti Farmaci Buspirone, diazepam midazolam,triazolam Amiodarone Clomipramina Carbamazepina Terfenadina Amlodipina, felodipina Nifedipina, nimodipina Possibili eventi avversi capacità psicomotorie, della sedazione Aritmie Sonnolenza, depressione resp. Sonnolenza, atassia, nausea Aritmie, prolungamento Q-T Tachicardia, ipotensione

27 Secondo i dati pubblicati dalla FDA, fino ad oggi la tossicità da terfenadina può essere correlata a 396 decessi. In particolare sono stati segnalati 39 casi di torsades de pointes, 145 casi di allungamento dell intervallo QTc e 207 casi di arresto cardiaco. Monahan BP et al. JAMA 1990;264:

28 TERFE ADI A ota: il succo di pompelmo aumenta le concentrazioni plasmatiche di terfenadina (evitare l'assunzione) I TERAZIO I RILEVA ZA CLI ICA POSSIBILI EFFETTI MECCA ISMO D'AZIO E COMPORTAME TO CLI ICO AMPRE AVIR e simili GRAVE cardiotossicità (allungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta, arresto cardiaco) inibizione della metabolizzazione dell'amprenavir evitare questa associazione A ESTETICI I ALATORI ALOGE ATI A TIARITMICI DI CLASSE I A TIARITMICI DI CLASSE III A TIBIOTICI MACROLIDICI A TIDEPRESSIVI TRICICLICI A TIPSICOTICI A TIMICOTICI IMIDAZOLICI BEPRIDIL CHI OLO ICI CISAPRIDE FLUVOXAMI A FOSCAR ET ISRADIPPI A LIDOFLAZI A MIBEFRADIL EFAZODO E PROBUCOLO SERTRALI A VE LAFAXI A CO-TRIMOSSAZOLO DOLASETRO e simili DROPERIDOLO

29 Flusso ematico Variazioni del flusso ematico nella regione splancnica possono provocare un rallentamento dell assorbimento dei farmaci: es β- bloccanti possono interferire con l assorbimento di composti sensibiliall effetto di primo passaggio Competizioni per maccanismo di trasporto attivi Farmaci che competino per lo stesso meccanismo di trasporto nell intestino tenue Alterazioni della flora batterica intestinale La flora batterica intestinale è in grado di metabolizzare diversi farmaci (levodopa e sulfasalazina). La contemporanea assunzione di antibiotici può alterare questo processo, determinando una ridotta conversione metabolica della sulfasalazina nel suo composto attivo o un aumentata biodisponibilità di digossina o levodopa, che in condizioni normali verrebbero parzialmente degradate

30 ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

31 DISTRIBUZIONE DEI FARMACI Processo attraverso cui il farmaco lascia il torrente circolatorio ed entra nell interstizio (liquido extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti (liquidi intracellulari)

32 PRINCIPALI PROTEINE CHE LEGANO I FARMACI ALBUMINA: -contenuta nel plasma (4g/dl) e nello spazio extracellulare, -mantiene la pressione colloide osmotica entro il letto vascolare -lega sostanze acide e neutre α1-acida-glicoproteina: mg/dl -Lega sostanze basiche lipofile acida K 1 [farmaco libero] + [proteina] [farmaco-proteina] K 2 La concentrazione del farmaco libero e la concentrazione della proteina sono in equilibrio con la concentrazione del farmaco legato alla proteina K A (costante di affinità)= k 1 /K 2 (L/Mole) K D (costante di dissociazione)= K 2 /K 1 (Moli/L)

33 COMPETIZIONE TRA FARMACI PER IL LEGAME A FARMACI DI CLASSE I: la dose è più bassa dei siti di legame disponibile B FARMACI DI CLASSE II: la dose è più elevata dei siti di legame disponibile albumina Farmaco albumina Farmaco Dose/capacità Dose/capacità La maggior parte delle molecole del farmaco è legata all albumina e la concentrazione di farmaco libero è scarsa La maggior parte delle molecole di albumina contiene un farmaco legato; la concentrazione di farmaco libero è significativa C SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO DI CLASSE I E DI UN FARMACO DI CLASSE II Quando si somministra contemporaneamente un farmaco di classe II ha luogo lo spiazzamento del farmaco di classe I

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35 Farmaci molto legati... Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: FANS Warfarin 99,9% (clearance renale nulla) doxiciclina furosemide chinidina diazepam propranololo

36 ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

37 I sistemi farmaco-metabolizzanti possono essere stimolati (indotti) o viceversa inibiti INDUZIONE ED INIBIZIONE ENZIMATICI FARMACO ATTIVO - FARMACI CIBO CONTAMINANTI AMBIENTALI + FARMACO ATTIVO + autoindottore farmaco INATTIVO farmaco INATTIVO

38 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE A LIVELLO EPATICO CYP substrato CYP inibitore Delle concentrazioni del substrato TOSSICITA CYP substrato CYP induttore Delle concentrazioni del substrato EFFICACIA

39 INDUZIONE ENZIMATICA Gli induttori enzimatici aumentono l attività degli enzimi metabolizzanti, ciò determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l effetto dell induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia, generalmente occorre una settimana prima che l effetto massimo compaia. Il tempo di comparsa del fenomeno dell induzione dipende comunque anche dall emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha una emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l effetto dell induzione si protrarrà più a lungo se è determinata da un induttore con emivita più lunga.

40 ALCUNI FARMACI CHE PROVOCANO INDUZIONE ENZIMATICA AUTOINDUTTORI Alcool * Fenobarbital Fenilbutazone Aloperidolo * Pentobarbital Probenecid Antistaminici Pesticidi Benzene Barbiturici Prednisone DDT insetticidi Meprobamato Probenecid Cloropromazina Fenacetina Promazina Pentobarbital * Fenilbutazone Rifampicina Clorofenolato Griseofulvina Imipramina Nicotina * * Protossido d azoto Uretano FENITOINA CBZ desametazone Esobarbital * Stimolano il metabolismo del warfarin, riducendo l effetto anticoagulante nel giro di poche settimane. Alla sospensione del farmaco induttore bisogna anche ridurre il dosaggio del Warfarin per non andare incontro a pericolose emorragie da sovradosaggio

41 INIBIZIONE ENZIMATICA I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinicamente rilevante. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un citocromo P450 (CYP), tuttavia alcuni farmaci inibiscono l attività enzimatica senza essere substrato dell enzima. La potenza dell inibizione può essere più importante del suo meccanismo. Il ketoconazolo e l itraconazolo, ad esempio, possono inibire quasi completamente il CYP3A4 anche a concentrazioni molto basse. Anche l eritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, ma per un motivo differente; si lega con legame covalente all enzima e lo inattiva in modo che l effetto persista anche dopo che il farmaco è stato eliminato. L inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell inibitore (in genere dopo poche ore dall assunzione). L effetto dell inibizione sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia, nonostante che l inibizione insorga rapidamente, la comparsa dell effetto clinico conseguente (generalmente una reazione tossica) può essere più ritardata. L inibizione enzimatica generalmente termina più rapidamente rispetto all induzione enzimatica.

42 ALCUNI FARMACI CHE PROVOCANO INIBIZIONE ENZIMATICA Allopurinolo Androgeni Anticolinesterasici Clofibrato Cloramfenicolo Clorpromazina Contraccettivi orali Disulfiram IMAO Sulfaniluree D-tiroxina Warfarina Cimetidina Eritromicina Ciprofloxacina Ofloxacina Enoxacina * l inibizione metabolica determina un prolungamento del tempo di dimezzamento plasmatico, un incremento della biodisponibilità e dell intensità degli effetti delle sostanze assunte in associazione con il farmaco inibente, con conseguente aumento della tossicità

43 ADME ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZIONE

44 FILTRAZIONE GLOMERULARE 1 Tubulo prossimale 2 SECREZIONE NEL TUBULO PROSSIMALE Ansa di Henle Tubulo distale Dotto collettore 3 RIASSORBIMENTO NEL TUBULO DISTALE

45 LE INTERAZION TRA FARMACI A LIVELLO RENALE SI VERFICANO IN SEGUITO: 1.ALTERAZIONE DEL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE CON CONVOLGIMENTO DEL PROCESSO DI FILTRAZIONE GLOMERULARE; 2.INIBIZIONE DELLA SECREZIONE TUBULARE 3.VARIAZIONE DEL PH URINARIO

46 1 FILTRAZIONE GLOMERULARE Farmaco libero non legato a proteine c Farmaco legato ad albumina Arteriola afferente Filtrato glomerulare Tubulo prossimale Arteriola efferente I farmaci entrano nel rene attraverso le arterie renali. Il farmaco libero, non legato all albumina, passa attraverso i pori capillari, nello spazio di Bowman, come parte del filtrato glomerulare. (legame farmaco-albumina. Es Warfarin). La liposolubilità e il ph non influenzano il passaggio del farmaco nel filtrato glomerulare

47 2 SECREZIONE NEL TUBULO CONTORTO PROSSIMALE Plesso capillare Secrezione attiva dei farmaci mediata da carrier Il farmaco che non era passato nel filtrato glomerulare lascia i glomeruli attraverso le arteriole efferenti, che si dividono per formare il plesso capillare che circonda il lume del nefrone. A differenza del filtrato glomerulare, il sistema di trasporto mediato dai carrier può consentire di ottenere la massima secrezione dei farmaci persino in condizioni di elevato legame alle proteine plasmatiche Sulfamidici, acetazolamide, diuretici tiazidici, indometacina, salicilati, probenecid, penicilline, cefalosporine, metrotrexato Competizione per il sistema di trasporto Il probenecid inibisce la secrezione tubulare di penicillina, aumetandone la concentrazione plasmatica, il tempo di permanenza nell organismo e il perdurare nel sito d azione

48 3 RIASSORBIMENTO NEL TUBULO CONTORTO DISTALE Plesso capillare Riassorbimento passivo dei farmaci Quando il farmaco si muove verso il TCD, la sua concentrazione aumenta e supera quella dello spazio perivascolare. La liposolubilità del farmaco e il ph delle urine influenzano il riassorbimento del farmaco Riassorbimento Attivo Composti endogeni (vitamine, zuccheri, aminoacidi) Passivo Farmaci

49 MODIFICANDO IL ph POSSIAMO INFLUENZARE L ASSORBIMENTO ED L ELIMINAZIONE DEL FARMACO

50 Influenza del ph del mezzo sulla diffusione di sostanze attraverso la barriera cellulare rappresentata nella figura da uno schema del tubulo renale Cellula tubulare renale urina Cellula tubulare renale urina COO - OH Na + COOH OH sangue Cl - Salicilato di sodio CH 2 -CHNH 2 CH 3 Amfetamina sangue Salicilato di sodio CH 2 -CHN + H 3 CH 3 Amfetamina Cl - Urina alcalina Urina acida L escrezione di acido salicilico, un metabolita dell acido acetilsalicilico, è aumentata se il liquido tubulare è alcalino, poiché in tal caso l acido salicilico esiste in forma dissociata, meno liposolubile. L escrezione di amfetamina, una base debole, è aumentata se le urine sono acide poiché in tal caso essa è allo stato di sale piuttosto che di base libera liposolubile

51 ALOE INTERAZIONI TRA FARMACI E PRODOTTI ERBORISTICI FRANGOLA SENNA CASSIA FISTULA CASCARA

52 CHINONI FRANGOLA CASCARA ALOE RABARBARO SENNA

53 DROGHE AD ANTRACHINONI Derivati antrachinonici sono i costituenti attivi di numerose droghe dotate di attività purgante si trovano sotto forma di glicosidi, contenenti glucosio o ramnosio le droghe contenenti derivati antrachinonici vengono utilizzate come purganti l effetto delle droghe antrachinoniche è in genere lento ad instaurarsi (8-10 ore più), perché il glicoside deve raggiungere l intestino crasso, subire idrolisi ed essere quindi ridotto; i glicosidi sono quindi considerati dei profarmaci

54 DROGHE AD ANTRACHINONI Derivati antrachinonici sono i costituenti attivi di numerose droghe dotate di attività purgante L AZIONE DEI DERIVATI ANTRACHINONICI E RICONDOTTA A UN INCREMENTO DELLA PERISTALSI ESSENZIALMENTE A LIVELLO DEL COLON DESTRO E DEL SIGMA. E PRESENTE ANCHE UN AZIONE SUL TRASPORTO DI ACQUA ED ELETTROLITI: PER INIBIZIONE DELL ATTIVITA Na+/K+-ATPasi NELLE CELLULE INTESTINALI, SI HA INIBIZIONE DEL RIASSORBIMENTO DI ACQUA, SODIO E CLORO, MENTRE AUMENTA LA SECREZIONE DI POTASSIO

55 EFFETTI COLLATERALI: in caso di uso frequente e prolungato o di sovradosaggio è possibile un incremento della perdita di acqua e Sali (in particolare sali di K). Inoltre si può verificare l eliminazione di proteine (albuminuria) e sangue (ematuria) nelle urine, nonché un deposito di pigmenti nella mucosa intestinale (melanosis coli). Possono anche comparire danni ai nervi intestinali (plesso mienterico) ATTENZIONE- esiste una interazione importante: L AUMENTATA PERDITA DI K (oltre a poter causare aritmie in soggetti cardiopatici) PUO POTENZIARE L AZIONE DEI GLICOSIDI CARDIOATTIVI, es digitale e strofanto L ipokaliemia indotta dagli antrachinoni può incrementare la tossicità, con rischio di torsioni di punta, di farmaci antiaritmici (chinidina, idrochinidina) e di beta bloccanti. L ipopotassiemia associata agli antrachinoni può essere aggravata dalla somministrazione concomitante di corticosteroidi, diuretici e liquirizia.

56 GINSENG PARTE UTILIZZATA: radice di Panax ginseng, medicina cinese. Radice incurvata con rugorosità trasversale PROVENIENZA: Coreana (la più pregiata), Cinese, Giapponese e Americana CONTIENE: - 2-3% GINSENOIDI (saponine triterpeniche) - OLIO ESSENZIALE - ZUCCHERI, AMIDI, SALI MINERAL, VITAMINE Stimolante del SNC, tonico e ricostituente, migliora la memoria, az anabolizzante e adattogena L ASSUNZIONE CONTEMPORANEAMENTE DI INSULINA O DI IPOGLICEMIZZANTI ORALI CON IL GINSENG CAUSA IPOGLICEMIA,CONSIGLIATO MONITORAGGIO DELLA GLICEMIA

57 PARTE UTILIZZATA: rizoma, radici e stoloni di Valeria officinalis. Odore sgradevole CONTIENE: -ACIDO VALERIANICO (valerenico) VALERIANA INDICAZIONI: blando sedativo, legata all inibizione del catabolismo del GABA, neurotrasmettitore inibitorio del SNC. Azione miorilassante e spasmolitica uso cronico porta ad assuefazione.

58 1. La somministrazione concomitante di valeriana e di benzodiazepine o barbiturici può determinare un incremento della depressione del SNC o la riduzione dell efficacia di tali farmaci. 2. Gli estratti di valeriana infatti sono dotati di affinità per i recettori centrali e periferici delle benzodiazepine e dei barbiturici oltre che dei recettori GABA-A. In altri casi, la valeriana ha dimostrato di poter sostituirsi alle benzodiazepine spiazzandole dal loro legame recettoriale, ed in tal modo riducendone l effetto 3. L assunzione contemporanea di valeriana e analgesici oppioidi può aumentare il loro effetto sedativo. Tale effetto, osservato finora a livello sperimentale, potrebbe causare anche depressione respiratoria. Si sconsiglia pertanto tale associazione. 4. Associando valeriana ad etanolo, può verificarsi un rapido incremento della sedazione, di moderata entità. Un case report riporta un interazione tra valeriana, ginkgo ed etanolo 5. In letteratura è riportato il caso di delirio in un paziente che assumeva contemporaneamente valeriana, iperico e loperamide

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62 IPERICO INTERAZIONI RILEVANZA CLINICA POSSIBILI EFFETTI MECCANISMO D'AZIONE COMPORTAMENTO CLINICO AMIODARONE GRAVE riduzione dei livelli di amiodarone induzione della metabolizzazione dell'amiodarone associazione da evitare ANESTETICI GENERALI ALOGENATI GRAVE rischio di collasso ed eccessiva durata dell'anestesia non noto sospendere l'iperico almeno 5 giorni prima dell'intervento ANESTETICI LOCALI GRAVE rischio di collasso ed eccessiva durata dell'anestesia non chiarito sospendere la somministrazione delll'iperico almeno 5 giorni prima di usare un anestetico locale ANTIDEPRESSIVI SSRI GRAVE rischio si sindrome serotoninica (ipertensione, ipertermia, mioclonie, alterazioni dello stato di coscienza) sommazione di effetti serotoninergici evitare l'associazione tra iperico ed SSRI ANTIDEPRESSIVI TRICILICI moderata aumentato rischio di sindrome serotoninergica effetti serotoninergici additivi evitare l'uso associato di iperico e antidepressivi triciclici BENZODIAZEPINE moderata riduzione dell'efficacia delle benzodiazepine induzione della metabolizzazione epatica delle benzodiazepine aggiustare le dosi di benzodiazepine moderata sedazione eccessiva non chiarito monitorare il paziente; cautela CODEINA CONTRACCETTIVI ORMONALI GRAVE riduzione della efficacia contraccettiva induzione della metabolizzazione degli estrogeni evitare questa associazione, o usare un altro metodo di contraccezione

63 VERAPAMIL INTERAZIONI RILEVANZA CLINICA POSSIBILI EFFETTI MECCANISMO D'AZIONE COMPORTAMENT O CLINICO LIQUIRIZIA GRAVE riduzione della efficacia dei Caantagonisti e di tutti gli antiipertensivi in generale ipermineralcorticismo evitare il consumo di liquirizia negli ipertesi ABCIXIMAB INTERAZIONI RILEVANZA CLINICA POSSIBILI EFFETTI MECCANISMO D'AZIONE COMPORTAMENTO CLINICO ANTICOAGULANTI GRAVE rischio di emorragia effetti additivi sulla coagulazione evitare questa associazione LIQUIRIZIA moderata rischio di emorragia inibizione della trombina e della aggregazione piastrinica da parte della liquirizia non consumare liquirizia TICLOPIDINA GRAVE rischio di emorragia effetti additivi sulla coagulazione evitare questa associazione

64 1 INTERAZIONI CHIMICO-FISICHE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE 2 - SINERGISMO ASSORBIMENTO - POTENZIAMENTO DISTRIBUZIONE - ANTAGONISMO BIOTRASFORMAZIONE ESCREZIONE 3 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE - Effetto ADDITTIVO o sommazione - Effetto di POTENZIAMENTO - SINERGISMO - ANTAGONISMO

65 FARMACODINAMICA E CIO CHE IL FARMACO FA ALL ORGANISMO Si occupa degli effetti dei farmaci e dei loro meccanismi d azione. La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d azione dei farmaci

66 LEGAME FARMACO-RECETTORE Il legame farmaco-recettore è responsabile degli effetti farmacologici e degli effetti indesiderati Il farmaco interagisce con un recettore e l effetto risultante è proporzionale al numero dei recettori occupati.

67 L AZIONE DI DUE O PIU FARMACI SOMMINISTRATI CONTEMPORANEAMENTE O IN TEMPI RAVVICINATI PUO TRADURSI NELLE SEGUENTI EVIDENZE: EFFETTO ADDITTIVO E DI SOMMAZIONE SINERGISMO POTENZIAMENTO ANTAGONISMO

68 EFFETTO ADDITTIVO E DI SOMMAZIONE Dovuto principalmente ad interazioni di tipo farmacodinamico Il risultato dell azione di due farmaci è una risposta farmacologica pari alla sommma algebrica delle risposte individuali ADDITTIVO SOMMAZIONE I due farmaci agiscono con lo stesso meccanismo d azione (es: aspirina + fenacetina) I due farmaci agiscono con diverso meccanismo d azione (es: aspirina + codeina per l effetto analgesico)

69 SINERGISMO Si verifica sia nelle interazioni di tipo farmacodinamico che farmacocinetico I due farmaci producono un effetto farmacologico qualitativamenete simile, ma sono in grado di influire l uno sull altro in modo tale che ognuno amplifica l azione dell altro FARMACODINAMICO FARMACOCINETICO Associazione di sulfamidici e antifolici (es trimetoprim + sulfametossazolo) I due farmaci agiscono su siti diversi e uno di questi, il sinergista, aumenta l effetto dell altro alterandone la biotrasformazione, la distribuzione o l escrezione

70 POTENZIAMENTO Si verifica sia nelle interazioni di tipo farmacodinamico che farmacocinetico I due farmaci possiedono un attività qualitativamente differente. Solo uno dei due farmaci esercita l effetto, il secondo potenzia l azione del primo CAFFEINA + PROPIFENAZONE: EFFETTO ANALGESICO

71 ANTAGONISMO Si verifica sia nelle interazioni di tipo farmacodinamico che farmacocinetico e comporta la riduzione o la scomparsa dell effetto terapeutico di uno o più farmaci Il farmaco può contrastare la zione dell altro attraverso 4 meccanismi ANTAGONISMO FISIOLOGICO O FUNZIONALE ANTAGONISMO FARMACOLOGICO ANTAGONISMO FARMACOCINETICO O BIOCHIMICO ANTAGONISMO CHIMICO

72 ANTAGONISMO FISIOLOGICO O FUNZIONALE Due agonisti agiscono su siti recettoriali diversi, si controbilanciano producendo effetti contrapposti sulla stessa funzione fisiologica (azione vasodilatatrice dell istamina controbilanciata dall effetto vasocostrittore della noradrenalina) ANTAGONISMO FARMACOLOGICO Interferenza nella formazione del complesso agonista-recettore da parte dell antagonista (morfina/naloxone, diazepam/flumazenil) ANTAGONISMO FARMACOCINETICO O BIOCHIMICO Il farmaco riduce indirettamente la concentrazione di un altro farmaco nel sito d azione, modificandone i parametri farmacocinetici (ADME) ANTAGONISMO CHIMICO Reazione tra agonista ed antagonista che si conclude in un prodotto inattivo (tetracicline + antiacidi con cationi bi-trivalenti o acido cloridrico gastrico + idrossido di alluminio o bicarbonato di sodio)

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