MALATTIE DEL METABOLISMO PROF. GIUGLIANO LEZIONE DEL 11/10/2013 Sbobinata da Raffaella Carpentieri

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1 MALATTIE DEL METABOLISMO PROF. GIUGLIANO LEZIONE DEL 11/10/2013 Sbobinata da Raffaella Carpentieri DIABETE Il diabete mellito è la piu frequente malattia del metabolismo nel mondo. Dalle stime effettuate sulla popolazione mondiale,il diabete interessa 350milioni di persone nel mondo e per il 2030 i diabetici saranno 550 milioni di persone (circa 8-9 % della popolazione totale mondiale). ogni anno muore l 1% della popolazione mondiale per malattie croniche non trasmissibili e non comunicabili cioè non mediate da agenti patogeni. al primo posto troviamo le malattie cardiovascolari,al secondo posto le malattie oncologiche al terzo posto, le malattie respiratorie e al quarto posto,il diabete mellito. le principali forme di diabete sono: -diabete mellito di tipo 1 -diabete mellito di tipo 2 diabete tipo 1: ci riferiamo alla malattia autoimmune organo specifica legata alla distruzione delle beta cellule (che producono insulina)e che soccombono all attacco dei linfociti citotossici diabete tipo 2: malattia multifattoriale, poligenica, associata a due importanti fattori: - l insulino resistenza - la deficitaria secrezione insulinica l obesita è associata all insulino resistenza che predispone al diabete. consideriamo due soggetti obesi, che hanno lo stesso peso, la stessa insulino resistenza ma uno dei due sviluppa il diabete e l altro no. Il soggetto che diventa diabetico ha una forte familiarità del diabete mentre l altro non ha l ereditarieta. l ereditarieta è probabilmente legata alla possibilita della beta cellula di compensare. quando abbiamo insulino resistenza (intesa come la difficolta dell ormone insulina ad esplicare il suo messaggio biologico sul metabolismo dei glicidi), l organismo per cercare di mantenere l omeostasi produce piu insulina. E cosi l obeso diabetico produrra piu insulina rispetto ad un individuo normale anche se avranno gli stessi livelli di glicemia. consideriamo un soggetto normopeso che diventa diabetico. In questo caso l insulino resistenza non è legata all obesita ma è geneticamente determinata e prevalgono le condizioni di deficitaria secrezione insulinica. esiste una terza forma di diabete, il diabete gestazionale. insorge durante la gravidanza che è uno stato di resistenza insulinica perchè gli ormoni (e principalmente il progesterone) hanno questo effetto.la beta cellula è sottoposta ad uno stress ulteriore e se la donna è gia predisposta possiamo avere la manifestazione del diabete gestazionale ci sono altre forme di diabete piu rare come quelle geneticamente determinate diagnosi di diabete 1)facciamo diagnosi di diabete sulla base di un esame del sangue molto semplice:la glicemia mediante glucometri la glicemia viene misurata a digiuno,dopo riposo notturno si effettua un prelievo.per la diagnosi il valore dovra essere maggiore di 126mg/dl (7mMol)

2 2)glicemia random :in qualsiasi momento della giornata viene misurata la glicemia che dovra essere superiore a 200mg/dl -un valore compreso tra 110 e 125mg/dl, soggetto con alterata glicemia a digiuno sono sogetti che progrediscono piu rapidamente al diabete bisogna scendere al di sotto di 100m/dl per non essere considerati soggetti a rischio 3)test da carico di glucosio per via orale: 75 gr di glucosio anidro( in genere si preferisce soluzione glicosata al 50% ) dopo due ore si effettua un prelievo di sangue, possiamo avere vari scenari: 1)valore di glicemia 220mg/dl :soggetto diabetico 2)se il valore ottenuto è inferiore a 200 mg/dl ma superiore a 140mg/dl in questo caso oltre all alterata glicemia a digiuno avremo anche alterata tolleranza al glucosio 3)glicemia inferiore a 140mg/dl : alterata glicemia a digiuno 4)emoglobina glicata :emoglobina ha degli aa liberi che legano glucosio cosi piu glucosio si lega e piu si forma emoglobina glicata ( valore per la diagnosi : ) cosa succede nel nostro organismo per quanto riguarda la glicemia nel periodo post assorbitivo e nel digiuno? La glicemia in genere compresa tra 70/100mg/dl è ben regolata perché l organismo deve difendersi dall ipoglicemia (quando la glicemia scende sotto i 70mg/dl) Ma deve difendersi anche dall iperglicemia che causa molti danni. La glicemia è in feedback positivo con l insulina. Quando aumenta la glicemia, l insulina sale per evitare la glicosilazione non enzimatica. I tessuti insulino sensibili principali sono:muscolo,fegato e tessuto adiposo.mediante glut 4 entra il glucosio all interno della cellula. L insulina in questi tessuti favorisce lo stoccaggio del glicogeno e la glicolisi e in questo modo la glicemia si riduce. In caso di digiuno non rischio l ipoglicemia ad esempio,durante il riposo notturno, l insulina si riduce e attiva il glucagone per la glicogenolisi, le scorte di glucosio del fegato sono abbastanza piccole e non sufficienti ma la glicemia non scendera mai al di sotto dei 70mg/dl grazie alla glucogenesi attivata dal glucagone nel fegato. In caso di pasto proteico, gli aa(basici), stimolano la secrezione di insulina, che facilita l ingresso degli aa nel fegato che vengono indirizzati alla sintesi proteica e stimolano anche il glucagone per prevenire l ipoglicemia. Nel caso di intensa attivita fisica non rischiamo ipoglicemia perché si abbassa il livello di insulina si attiva il sistema adrenergico, la glicogenolisi ed il fegato produce glucosio l insulina è un ormone anabolico: aumenta la concentrazione di glicogeno nel fegato, nel muscolo -nel tessuto adiposo determina la formazione di trigliceridi perché facilita la formazione di glicerolo e acidi grassi liberi, il tessuto adiposo si espande sotto l azione dell insulina -aumenta la sintesi proteica la sintomatologia del diabete di tipo 1 inizia a manifestarsi dopo la distruzione del 90%delle cellule beta, l esordio è improvviso. anche nei bambini si manifesta con stanchezza,scarsa attenzione,dimagrimento nonostante l alimentazione,poliuria. il dimagrimento si spiega per la carenza di insulina ed il catabolismo del tessuto adiposo:lipolisi(scissione dei trigliceridi ad acidi grassi liberi e glicerolo)

3 l iperglicemia si genera a causa dell eccesso di glucagone favorito dalla deficitaria azione dell insulina, esalta la glucogenesi e si produce piu glucosio dal fegato anche gli acidi grassi hanno un ruolo.quando arrivano al fegato, in assenza di insulina ed eccesso di glucagone vengono inviati alla beta ossidazione che termina con la formazione di acetil coa che comporta la formazione dei corpi chetonici. i corpi chetonici sono caricati elettricamente e ad elvate concentrazioni fanno scendere il ph, si crea acidosi. l organismo ha due meccanismi per difendersi da questa condizione :attraverso iperventilazione(respiro di kussmaul) o attraverso il meccanismo tampone a livello renale. la poliuria osmotica: in presenza di glicemia superiore a 180mg/dl viene sueperata la soglia di riassorbimento del glucosio, avremo glicosuria che determina poliuria ed il glucosio essendo osmoticamente attivo richiamo acqua e sodio, per cui la sete è secondaria alla poliuria osmotica

4 Malattie del Metabolismo Prof. Giuliano Lez Abbiamo parlato delle differenze tra chetosi e chetoacidosi e ci spiegavamo in base alle alterazioni biochimiche la sintomatologia del bambino o del giovane adulto che ha questi problemi di scompenso glicemico per mancata secrezione di insulina. Esiste anche un altra possibilità che è il coma iperosmolare. Sia il coma iperacidosico che il coma iperosmalare sono rari da quando è stato possibile avere strumenti a casa che misurassero la glicemia. Il coma iperosmolare si verifica nella persone anziane ed è appannaggio del diabete di tipo II Il coma acidosico del diabete di tipo I Il coma iperosmolare non comporta né chetosi né chetoacidosi (differenza biochimica oltreché fisiopatologica dal diabete di tipo I) perché non c è assenza di secrezione insulinica,il processo non coinvolge l autoimmunità e non c è della distruzione betacellula quindi, anche se poca, la quantità d insulina fa sì che non avvenga gicolisi passiva, e che quindi non si formino corpi chetonici, questa è la differenza fondamentale biochimica. Questo tipo di coma come dice la stessa parola è dovuto ad un aumento dell osmoralità del sangue conseguente all aumento dei soluti ed in particolare del glucosio quindi è dato dall iperglicemia. Quali sono le condizioni favorenti il coma iperosmolare? L età, questo è un fattore predisponente poiché l anziano percepisce poco lo stimolo della sete, ed ecco perché gli anziani dovrebbero bere un predefinito quantitativo di acqua, inoltre l anziano può prendere dei farmaci che possono facilitare l iperglicemia come i diuretici( altro fattore predisponente: allotanando acqua e Na aumentano l osmolarità) o farmaci che aumentano l insulino resistenza come i cortisonici. E infine un fattore scatenante come un forte stress dovuto a febbre, polmonite o un ricovero ospedaliero. Abbiamo tracciato il profilo di un soggetto a rischio di coma iperosmolare. Ovviamente il coma iperosmolare è ad alta mortalità. [Evoluzione della specie tex willer-indiani-mesopotamia] [ ]Se diecimila anni fa ci fossero stati due individui uno economo e l'altro che dissipava tutta l energia. La specie si è evoluta favorendo il genotipo economo, cioè quello che era predisposto ad accumulare le riserve di cibo poiché riuscivano a mangiare rarissimamente. Se Noi siamo discendenti di quest ultimo genotipo pero associato ad una grande disponibilità di cibo, siamo per forza dei perdenti perché l obesità rappresenta più di 600 milioni al mondo. Parentesi sulla povertà che rappresenta primo fattore di morte[ ] I fattori di rischio per il diabete di tipo II: -l età, -la storia familiare, -una dieta di tipo occidentale -mancanza di esercizio fisico

5 Contro gli ultimi due fattori di rischio si puo lottare attraverso il cambiamento dello stile di vita: sana nutrizione ed esercizio fisico. Complicanze vascolari del diabete oggi il diabetico non soccombe più agli eventi acuti (coma iperosmolare/chetoacidosico)ma bensì a quelli cronici. Mentre prima il diabetico soffriva di complicanze acute perché non c erano farmaci adatti, si curava o con alti dosi di acido acetilsalicilico o con gli oppioidi, l insulina fu scoperta nel 21 e fu commercializzata ne 22 e da allora le cose sono cambiate e quindi ora il diabetico muore prevalentemente di complicanze cardiovascolari(60-65%). Le complicanze croniche si dividono in: -Microvascolari: colpiscono piccoli vasi e quindi a livello retinico, glomerulare e vasi che avvolgono i nervi. Sono strettamente collegate all iperglicemia e quindi al diabete. -Macrovascolari: colpiscono grandi vasi ( principalmente le coronarie, i vasi che portano il sangue al cervello e quelli che lo portano agli arti inferiori), sono associate al diabete e non sono strettamente dipendenti dall iperglicemia ma riconoscono tutti gli altri fattori di rischio cardiovascolari: fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa e obesità, si possono dividere in modificabili e non, maggiori, minori ed accessori. Il soggetto diabetico, principalmente di tipo II, ha un elevata incidenza di malattie cardiovascolari perché nella sua persona si associano gli altri fattori di rischio cardiovascolari essendo nel 70% dei casi è iperteso, nell 80% dei casi è in sovrappeso o obeso e nel 90% dei ha un iperglicemia che non è ipercolesterolemie ma aumento dei trigliceridi e diminuzione dell HDL colesterolo. L iperglicemia comporta danni ai vasi attraverso la glicazione non enzimatica delle proteine, la presenza dei prodotti di glicazione proteica avanzata, la produzione di ROS, soprattutto l anione superossido, che ha la capacità di sequestrare il monossido di azoto con la formazione di perossinitrito che è il radicale libero piu dannoso di tutti. Altre strade come la vie dei pentoso fosfati che puo essere private. Retinopatia diabetica Colpisce la retina, che è la parte nobile dell occhio, deputata alla visione attraverso i coni e i bastoncelli. I piccoli capillari che portano il sangue alla retina possono soffrire d ischemia; si forma così un area ischemica (che è possibile vedere con esami strumentali) Quest area causa una vasodilatazione riflessa con conseguenti microemorragie, se questo meccanismo viene ripetuto nel tempo si forma tessuto cicatriziale che scompaginerà la visione, questo processo può richiedere anni. Per prevenire la retinopatia bisogna andare dall oculista per l analisi del fondo oculare. Il diabetico di tipo II necessita di un indagine annuale. Quello di tipo I alla diagnosi ogni 5 anni. Perché nel diabete di tipo II noi possiamo risalire alla data della diagnosi clinica ma non possiamo sapere da quanti anni dura uno stato di alterata tolleranza al glucosio. Ovviamente l oculista ci dirà quello che vede, aree ischemiche, microemorragie retiniche e si porrà a questo punto il problema su come intervenire, perché bisogna chiudere quelle microemorragie, perché sarà il tessuto cicatritriziale che causerà la cecità, ed infatti il diabete rappresenta ancora la prima causa di cecità.

6 Anzitutto bisogna migliorare il controllo glicemico, vi basti sapere che questa ipotesi è stata dimostrata con uno studio di intervento, prendendo 1000 soggetto diabetico, di cui 500 sono stati trattati con terapia insulinica tradizionale e gli altri in maniera più aggressiva in modo da ridurre l emoglobina glicata (studio di intervento in cui vado a testare l ipotesi). Seconda cosa da fare bisogna cercare di agire sugli altri fattori di rischio : fumo di sigaretta, ma se nonostante tutti i nostri sforzi noi non dovessimo riuscire a migliorare le condizioni, abbiamo ancora una altra possibilità: per visualizzare meglio la retina puo fare un esame che si chiama fluoroangiografia retinica: mediante la somministrazione di un mezzo di contrasto la fluorescina che colora di giallo i vasi retinici, dopodiché si fotografa l occhio e se vi sono microemorragie, vengono fermate attraverso l induzione della coagulazione con un sottile fonte di calore, questo processo si chiamo elettrocoagulazione o fotocoagulazione e avviene attraverso un laser (laserterapia) che emette una luce monocromatica che permette un estrema precisione, nonostante tutto vengono danneggiate anche cellule ancora sane, è stato provato pero che sono maggiori i benefici a lungo termini ( ritardo della cecità) che gli svantaggi di questo trattamento. Il paziente diabetico può accusare un calo della vista anche inseguito a trattamento insulinico perché l abbassamento repentino della glicemia causa un cambiamento dell osmolarità del sangue ( prima più alta), mentre quella del cristallino ci mette più tempo per regolarizzarsi e quindi questa differenza tra il cristallino ed il sangue può dare questa perturbazione della vista, ma dopo 4-5 gg rientra nella normalità. Nefropatia diabetica: (molte cose ve le diranno i colleghi nefrologi), il diabete è la prima causa di insufficienza renale. il diabetico è più suscettibile al danno renale Come si verifica la nefropatia: sembra che tutto parta dall iperglicemia, a livello dei glomeruli esiste un intenso scambio attraverso i pori e sembra che questi pori, che permettono il passaggio di molte sostanze, abbiamo anche il ruolo di regolare lo scambio proteico. Le proteine normalmente non passano ma non tutte per la grandezza poiché alcune, tipo l albumina, riuscirebbero a passare ma non lo fanno a causa delle cariche elettriche. L albumina è carica negativamente e anche la MB quindi vi è un respingimento che non permette all albumina di passare, nel soggetto diabetico vi è una perdita di questo meccanismo in quanto vi è una diminuzione di cariche negative dei glicosamminoglicani della MB e quindi diventa più semplice per l albumina passare, ma questo cosa centra con la nefropatia? Perché sembra che questo traffico danneggi il rene, ma indipendentemente dalla causa, sembra che più proteine si perdano dal rene e maggiore sia il danno presente, allora quale è stata la furbizia di alcune persone: noi andiamo a valutare la salute del rene testando la quantità di proteine e visto che l albumina è la più piccola si è passati al concetto di albuminuria che è un marcatore di nefropatia. Noi possiamo dividere l albuminuria in micro e macro albuminuria, dove per microalbuminuria si intende l emissione di mg/die e macro mg/die, ovviamente stiamo parlando di piccole quantità di proteine ma l importanza del fattore di rischio è quella di prevenire la malattia. Quindi cosa faccio con un pz con diabete e microalbuminuria? Anzitutto faccio molti controlli glicemici, secondo il fattore di rischio più importante dopo l elevata glicemia è l elevata PA, quindi fare attenzione al controllo della PA, addirittura in fase tardiva il controllo della PA diventa preponderante anche su quello della glicemia perché il rene risente moltissimo della PA e non solo è un induttore dell ipertensione ma anche un bersaglio e allora come fare? Il sistema renina-angiotensina è fondamentale per la regolazione della pressione e sapete anche cha la pressione dell arteriola afferente e dell arteriola

7 efferente ma principalmente dell arteriola afferente risente molto dell angiotensina II ed infatti l aumento di filtrazione renale aumenta quando aumenta la pressione della capsula del Bowman, ma come fa ad aumentare la pressione a questo livello? Se esiste uno squilibrio tra l arteriola afferente ed efferente, se l arteriola efferente si contrae noi abbiamo un aumento di pressione a monte, questo aumento di pressione a monte, nel tentativo di forzare il blocco a valle, determina un aumento di pressione di perfusione, un aumento del filtrato e quindi anche un aumento dell albumina che vediamo, quindi agire sull arteriola efferente è fondamentale e come agiamo? Con i farmaci che agiscono sull angiotensina II ( ACE inibitori, i sartanici che bloccano i recettori per l angiotensina II o l anti renina). In particolare nel diabete di tipo I si usa l ACEinibitore anche in assenza di ipertensione, e se presenta micro/macroalbuminuria è possibile prescriverlo a carico del sistema sanitario nazionale e quindi serve non solo per abbassare la pressione ma anche per ridurre la quantità di albumina nelle urine. Nel diabete di tipo II si usano preferibilmente i sartani, ma non perché gli ACE inibitori non vadano bene ma perché ci sono più studi che hanno dimostrato un effetto positivo dei sartani in questa forma di diabete. Ovviamente quando c è progressione di nefropatia, quindi nel soggetto vi è aumento della creatinina e allora la malattia è già avanzata e non si può aspettare che aumenti la creatinina per fare diagnosi di nefropatia diabetica. La nefropatia diabetica oltretutto comporterà un maggiore rischio di malattie cardiovascolari. Neuropatia diabetica: causa principale di amputazioni non traumatiche. È una complicanza microvascolare del diabete, è un alterazione dovuta alla compromissione dei piccolissimi vasi dei nervi, che irrorano il nervo e quindi anche in questo caso partiamo da una complicanza ischemica, ovviamente i nervi sono tanti, come faccio a parlare di neuropatia? Può essere una mononeuropatia, una polineuropatia può essere sensitiva, motoria.. tutti i nervi IN TEORIA possono essere colpiti, IN PRATICA c è una predizione in alcuni nervi. es: Un pz diabetico accusa doppia visione e comincia ad essere strabico, il medico capisce che lo strabismo insorto all improvviso in un soggetto può essere una paresi capisce per dove va l occhio se è il III, il IV o il VI, che innervano i muscoli che fanno muovere l occhio, quindi questo soggetto ha avuto la peresi di uno di questi. La prima cosa da fare è bendare l occhio per evitare stress inutili. Ma è raro che la neuropatia diabetica si presenti come mono, la forma più comune di neuropatia è una polineuropatia simmetrica distale centripeta sensitiva-motoria (le due componenti dei nervi), i nervi sono molto lunghi e guarda caso un fattori di rischio per neuropatia diabetica è l altezza del soggetto, entrando nel dettaglio: la maggior parte delle volte queste forme decorrono in modo asintomatico, che non è un bene. Vediamo quelle sintomatiche che sono sintomatiche (30-40%), il soggetto accusa di notte dei formicolii (parestesie) o dolori forti ed urenti, crampi e piedi freddi, a volte il soggetto diabetico non riesce a sopportare il peso del lenzuolo (allodinia : ad uno stimolo innocuo corrisponde un forte dolore), un altra fetta di soggetti diabetici non ha sintomi, quindi non viene da voi ve ne potete accorgere se il soggetto ha delle lesioni e non sa come se le è procurate, se non sente più l acqua fredda o calda, quindi queste sono espressioni di alterata sensibilità periferica; queste sono più importanti da un punto di vista prognostico, immaginate di avere un piccolo sasso nella scarpa, vi provoca dolora e voi lo togliete, ma il diabetico potrebbe non accorgersi di averlo perché è prevalsa l alterazione della fibra sensitiva, quindi significa che manca quel sistema di controllo automatico che permette di regolare l appoggio plantare a seconda degli stimoli provenienti dal suolo, noi lo facciamo automaticamente, senza avere coscienza di quello che stiamo facendo, nemmeno il diabetico ce l ha. Immaginate quindi che un soggetto diabetico non percepisca bene il suo appoggio plantare, a noi è un fatto automatico se scegliamo una scarpa piuttosto che un altra perché abbiamo una determinata conformazione,

8 caratteristica del nostro piede, se il diabetico percepisce male significa che appoggia dove capita e che non esiste piu un sistema automatico su quello che noi percepiamo con i nostri recettori e sul modo di impostare la nostra camminata. Quindi il diabetico non si rende conto del modo posa il piede e si creano dei punti di iperpressione e quindi delle callosità caratteristiche sotto la pianta ed in particolare sulle teste dei metatarsi, quando c è un appoggio prolungato sulle teste dei metatarsi perché non riusciamo a distribuire bene il peso per mancanza di informazioni si formano queste callosità. Quindi da un alterazione sensitiva siamo arrivati ad un alterazione del piede.

9 Lez. di Malattie del Metabolismo del 17/10/13 prof.giugliano Proseguendo quello che ci siamo detti ieri, dobbiamo adesso finire le complicanze, principalmente le microvascolari e, se non ricordo male, stavamo alla neuropatia diabetica. Avevamo già parlato della retinopatia e avevamo incominciato a discutere sulla neuropatia e avevamo detto che sebbene tutti i nervi possano essere colpiti dal processo, in quanto il processo è sistemico, purtuttavia vi erano delle preferenze per quanto riguarda alcune localizzazioni. E avevamo parlato di una polineuropatia simmetrica sensitivomotoria centripeta e distale. Quindi queste aggettivazioni ci aiutavano ad inquadrare il fenomeno. Avevamo anche detto che questa localizzazione prevalente agli arti inferiori, non in tutti i soggetti diabetici si appalesava sintomaticamente, nel senso che in alcune persone c era la possibilità di non avere sintomi. Fortunatamente per noi e sfortunatamente per il paziente, questi sintomi ci mettono in allarme e sono probabilmente la migliore cosa per il paziente perché vi dicono che c'ha una neuropatia periferica. Altrimenti nelle fasi asintomatiche il paziente può soffrirne senza che noi ce ne accorgiamo. Dei sintomi ne abbiamo, sono sintomi fastidiosi: i formicolii, le parestesie, sensazioni di crampi notturni, l intolleranza del peso del lenzuolo, e tanti altri. In linea generale, dobbiamo fare diagnosi differenziale con altri sintomi che ci possono essere, perché il paziente diabetico può andare in contro spesso a complicazioni per esempio del canale centrale delle radici nervose. Un ernia del disco per esempio può venire anche ad un paziente diabetico. E dovremmo fare diagnosi differenziale in genere, in un ernia del disco, monolaterale con dolore. Non so quanti di voi avranno visto persone che soffrono di queste cose a livello sacrale. Esiste sempre la possibilità che ci possa essere anche nel soggetto diabetico. Avevamo anche accennato al fatto che la maggior parte dei pazienti diabetici sono asintomatici, nel senso che questa patologia, questa compromissione delle vie nervose non dà segni o può dare dei segni negativi (cioè il paziente non sente normali stimoli) a cui il paziente non fa tanto caso. Per cui la bravura del medico è di domandare piuttosto che ascoltare perché la prevenzione si fa anche domando alla persona che cosa avverte o che cosa non avverte. Ovviamente la perdita della sensibilità profonda che è quella che ci dà informazioni sulla nostra postura e ci dà informazioni sui nostri movimenti, la perdita, o la distruzione, o anche la parziale distruzione di quelle fibre si associa ad una perdita non dell equilibrio, ma a disturbi dell'appoggio plantare. Per cui il soggetto non riconosce, non si accorge, perché nessuno glielo dice, che può avere degli incidenti di percorso. Ma quello che è più grave è che rischia di perdere questa distribuzione del peso corporeo ai normali punti di appoggio che ovviamente può determinare delle iperpressioni in qualche zona della pianta, per cui si hanno delle manifestazioni che possono sembrare banali, come delle callosità o ipercheratosi, ma che banali non sono perchè a questo si aggiunge il fatto che non avvertendo la sensazione dolorifica o anche la sensazione di pressione il soggetto continua a camminarci sopra, si può avere fissurazione, se a questo aggiungete il fatto che il paziente diabetico è più portato a processi infettivi, allora è chiaro il quadro di questa situazione, che si può avere l ulcera a tutto spessore di cui il paziente non si accorge neanche. Prendete un anziano che vive solo (oggi è abbastanza, non dico frequente, ma diciamo non è inusuale che l'anziano possa vivere da solo, sia per problemi di spazio nelle famiglie che si fanno sempre più piccole ma anche per problemi di metratura quadrata degli appartamenti per cui il nonno, la nonna non ci stanno più) che non può guardarsi sotto la pianta del piede, perché gli risulta difficile, non si accorge del problema. Quindi il consiglio che noi diamo ai medici è di scoprire i piedi a qualsiasi paziente diabetico di qualsiasi età. Scoprite i piedi dei pazienti diabetici. Ovviamente potete anche dire al paziente, che potrebbe avere pudore di scoprirsi i piedi, "vi vedrò i piedi la prossima volta" così lo mettete in uno stato di rilassamento mentale, voi state tranquilli e siamo tutti felici. Questo per cercare callosità e ulcere plantari e tutto quello che vedete a livello del piede da segnalare. Vi ricordo che un piede neuropatico, non è un piede vascolare: il piede vascolare è quello in cui non arriva più il sangue per un ostruzione, alla femorale, poplitea, tibiale dove volete voi, che impedisce l afflusso di sangue. Come succede alle coronarie può succedere anche alle

10 altre arterie. Per fare la differenza, cioè come faccio a distinguere il piede vascolare dal piede neuropatico? Ovviamente riferendoci alla fisiopatologia, nel piede vascolare, se arriva poco sangue il piede sarà freddo, pallido, gli annessi cutanei atrofici, il piede neuropatico sarà invece più caldo, ma perché? Perché la neuropatia diabetica a livello del sistema autonomico determina un apertura degli shunt arterovenosi per cui il piede è caldo e cianotico. La classica ulcera neuropatica ha la caratteristica di essere completamente indolente. Il paziente non ha dolore. Ecco perché può essere fastidiosa e pericolosa, perché è frequente che l ulcera si infetti e questo è il pericolo fondamentale, perché un ulcera infettata, va in gangrena. Le ulcere infette fanno davvero raccapriccio perché si creano dei tragitti fistolosi all interno delle strutture del piede che possono arrivare anche fino all osso. L amputazione, quando avviene, se avviene, nel paziente diabetico, a parte microamputazioni delle dita del piede che non compromettono l ambulazione, l amputazione del piede, fino al ginocchio eventualmente, è dovuta proprio al fatto che noi non riusciamo a controllare l infezione perché è talmente vasta e ampia che l unica alternativa è l amputazione. Ovviamente l amputazione è un fenomeno destruente per una qualsiasi persona perché priva dell ambulazione naturale e i soggetti amputati sono quelli che più facilmente sono a rischio di altre amputazioni, così come i soggetti infartuati sono a rischio di ulteriori infarti. Se il medico si accorge per tempo che c è qualcosa che non va è possibile prevenire o ritardare la comparsa dell ulcera, ma come? Anzitutto scaricando la pressione. Perché se il problema principale è la pressione in un punto specifico che determina la formazione della callosità e a sua volta fissurazione e poi ulcera, se noi agiamo a monte riusciamo a evitare questa come. Come lo facciamo? Semplicemente valutando quali sono i punti di pressione, con un apparecchio che si chiama podometro che dà i punti di pressione. Vengono quindi usati dei plantari idonei fatti su misura con materiale super leggero che consentono di scaricare il peso in modo più uniforme. Lo stesso avviene anche con l ulcera infetta: se il paziente ha avuto un infezione per cui la glicemia che è salita alle stelle (non dimenticate mai che la febbre o comunque un infezione è uno stress per il paziente e viene visto come un aumento degli ormoni cortisonici che sono diabetogeni), se noi vogliamo curare un ulcera infetta oltre ad un antibiogramma, oltre ad usare il più potente antibiotico, oltre a tutto quello che volete voi, anche in questo caso dobbiamo scaricare il piede del soggetto, non lo possiamo mettere a letto per 30 giorni, facciamo male al paziente rischiando trombosi da stasi ed embolie, ma non possono camminare sulla lesione, ma vengono usati dei tutori che permettono al paziente di camminare scaricando il peso. Quindi il piede diabetico l abbiamo visto, l ulcera diabetica l abbiamo vista. Ricordiamo che essa è indolente, mentre l ulcera vascolare è molto dolente e questa è un'altra caratteristica che ci aiuta a dirigerere la nostra attenzione verso una cosa piuttosto che un'altra. Vi dicevo prima che la neuropatia diabetica colpisce anche altri distretti. Noi abbiamo il sistema sensitivo, il sistema motorio ma esiste anche il sistema neurovegetativo che a volte sottovalutiamo. Vorrei fare un ragionamento con voi, visto che siete una classe abbastanza omogenea per età. L esplorazione del sistema cardiaco in genere si fa su quello cardiovascolare perché è quello più facilmente accessibile, immediato e si basa su un principio fondamentale che è quello della [Perfusione]. La frequenza è influenzata innanzitutto dal sesso, dall età, dall attività fisica (in genere chi fa attività fisica ha una frequenza più bassa xkè è più allenato). Ma fermo restando questo quello che è importante per la fisiologia cardiaca è l alternanza della frequenza, cioè non abbiamo una frequenza fissa, ma variabile, e questa variabilità della frequenza è una spia importante della nostra salute cardiovascolare. Più variabile è la frequenza più stiamo bene. Ovviamente come si può fare a valutarla, anche a casa vostra, con mezzi di fortuna? Una di queste è la respirazione, che è accoppiata al cuore proprio per vicinanza ed è chiaro che possono avere altre connessioni oltre a quella geografica. Se voi inspirate profondamente abbiamo variazioni della frequenza che sono fisiologiche. Quindi quando io inspiro, la frequenza che fa? Diminuisce via dell aumento del ritorno venoso, perché i polmoni dilatandosi determinano un abbassamento della pressione nelle cavità toracica che richiama più sangue. Questo sangue raggiunge l atrio destro l aumento di pressione atriale

11 determina l attivazione dei barocettori presenti nell auricola dell atrio. I barocettori mandano quindi segnali che rallentano la frequenza cardiaca. Quando noi espiriamo succede l opposto. Allora se voi vi fate una prova sulla vostra frequenza, meglio farlo con l ecg che ci da l intervallo R-R, che è l intervallo tra due sistoli successive e quindi ci da la frequenza cardiaca... Allora avendo a disposizione una striscia elettrocardiografica noi possiamo calcolare l intervallo R-R e vediamo che esso in inspirazione si allunga ed in espirazione si accorcia. Quindi in un cuore perfettamente normale come quello di una classe come voi, in un ispirazione se noi facciamo il rapporto tra l intervallo R-R più lungo, cioè la massima diminuzione della frequenza che si è avuta in ispirazione e quello basale noi abbiamo un rapporto che è superiore ad uno, perché stiamo confrontando un R-R che si è allungato con un R-R più piccolo. Se non vado errato se il numeratore è maggiore del denominatore significa che il rapporto sarà maggiore di 1, come avviene in questo caso. In un cuore normale addirittura vediamo 1,4-1,5 a testimoniare che quest estrema variabilità della frequenza è in rapporto agli atti respiratori. Quindi quanto più è alto questo rapporto, tanto più il cuore gode di buona salute, almeno da questo punto di vista. Orbene immaginiamo un soggetto diabetico: Come facciamo a vedere se ha una neuropatia vegetativa? Sembra, almeno in studi prospettici e osservazionali, che più coesista questa cardiopatia autonomica, più aumenta il rischio di morte improvvisa. Quindi se il soggetto ha una cardiopatia autonomica, nel senso che ha un alterazione neurovegetativa cardiaca è più esposto al rischio di morte improvvisa. Detto questo, dite: ma come faccio io a valutare nel soggetto diabetico, se voglio accertarmi che mio zio Pasquale che è diabetico da tanti anni, tiene questa cardiopatia? Io che faccio? Esiste un test che si chiama Respirazione Profonda cioè Deep Breathing degli autori anglosassoni, e si fa in questo modo: si standardizza quello che vi ho detto prima, in modo che sia sempre uguale in tutti quanti. Si devono fare un Inspirazione profonda che dura 6 secondi, ovviamente bisogna allenarsi un attimo perché noi respiriamo più velocemente: dai 15 ai 22 atti al minuto a seconda del vostro stato ansioso e altre condizioni che possono alterare la vostra respirazione. Dobbiamo abituarci a respirare a 6 atti al minuto. 5 secondi di inspirazione e 5 di espirazione. Una volta, diciamo per due minuti, allenati a questo, poi si incomincia. Si calcola L R-R basale, si calcola l R-R al massimo dell inspirazione, si fa il rapporto e si vede che zio Pasquale ha un R-R di 1, cioè ha una frequenza fissa, non varia assolutamente questo rapporto. Questo significa che la sua salute cardiovascolare autonomica è completamente andata, non riesce a modulare la frequenza cardiaca in risposta a questi atti respiratori. Ce ne sono tant altri di test ma il test Deep Breathing è molto più accettato e semplice da farsi, però da una valutazione solo parasimpatica. Per avere una valutazione anche simpatica si fa il test dello Squating che significa accovacciamento. Infatti quando voi vi accovacciate, se ci riuscite, voi avete una diminuazione della frequenza cardiaca perché? Per lo stesso motivo che abbiamo detto prima perché quando vi accovacciate aumentate il ritorno venoso al cuore. Quando vi alzate per passare da una posizione di accovacciamento ad una posizione in piedi, voi avete l inverso e quindi si attiva il sistema simpatico e la frequenza ritorna normale. Se avete un paziente anziano che non riesce ad accovacciarsi, se gli mettete uno sgabello piccolo su cui sedersi, riuscite a farlo accovacciare con una seduta per cui non cade per terra. Ma esistono anche altre possibilità. È importante un concetto: più è ampia la variabilità cardiaca, più è indice di buona salute cardiovascolare. La frequenza fissa o la mancanza di aumento o diminuzione della frequenza in risposta a manovre fisiologiche è un segno che esiste una cardiopatia autonomica. La cardiopatia autonomica si associa ad un aumento del rischio di morte improvvisa. Adesso come ultima tappa vi devo parlare di una complicanza che riguarda principalmente i maschietti e cioè la disfunzione erettile, diretta conseguenza di questa neuropatia autonomica. Se ricordate Dobbiamo fare un passo in dietro un professore di sessuologia a L Aquila, mio amico, diede al suo gruppo a cui insegna a L Aquila nella facoltà di Psicologia, diede un foglio di carta su cui disegnare i propri genitali, sia ai maschi che alle femmine, mentre per i maschi era più facile, con pure un po di esagerazione, nelle donne invece c era molta discordanza, sia per quanto riguarda la grandezza, ma sia per quanto riguarda proprio l ubicazione delle varie cose. Quindi per dirvi che la conoscenza da parte del paziente del proprio corpo non la dovete dare per scontata. Ritornando a quanto dicevamo prima, prima questa cosa si chiamava

12 impotenza, che però, visto che le parole uccidono più delle scoppiettate, si iniziato ad usare il termine disfunzione erettile, più elegante. Chi è che vuole non voglio vedere niente sono sapere concettualmente come avviene fisiologicamente l erezione. Chi se la sente? Ragazzo: allora da quello che ricordo ci sono delle arterie, le arterie elicine, la loro vasodilatazione mediata dall ossido nitrico determina un aumento del flusso. Contemporaneamente abbiamo una riduzione del ritorno venoso perché appunto questa vasodilatazione di queste arterie fa riempire di sangue i corpi cavernosi che comprimendo le vene impediscono il ritorno venoso. Prof: Qualcuno vuole aggiungere qualcosa? Ci manca come parte lo stimolo. Allora nella fase più classica, nel maschio, ci sono più stimoli, visivi, uditivi, tattili, olfattivi, qualsiasi cosa è buona, perché poi ognuno ha le sue manie. Qualsiasi stimolo attiva delle fibre dette Nanc (non adrenergiche, non colinergiche) che utilizzano ossido di azoto come neurotrasmettitore (dette anche nitrergiche). Quindi questo stimolo va a determinare un rilascio locale, a livello dei corpi cavernosi, di NO sia attraverso queste fibre sia attraverso l endotelio di cui è ricco il corpo cavernoso. Parliamo di una spugna, quindi pensate quanto endotelio ci sia tra tutti gli anfratti. L NO agisce sull GMPc e poi determina vasodilatazione e lo strozzamento delle vene. Ovviamente quando si ha la detumescenza? Quando prevale il sistema simpatico. In quel caso voglio dire dopo la sigaretta, per capirci, va ad attivarsi il sistema simpatico e si ha la detumescenza. Perché l attivazione degli alfa-recettori determina vasocostrizione. Allora perché è importante? Innanzitutto perché è un segno innanzitutto psicologico di virilità nel maschio e nel diabetico la prevalenza di disfunzione erettile è 3 volte superiore a quella del non diabetico. Ovviamente se bisogna dire quali sono i fattori di rischio più importanti, il primo è l età, su questo non si discute, e tutti i fattori di rischio cardiovascolari sono fattori di rischio di disfunzione erettile. Ma in un giovane, anche se non diabetico, la disfunzione erettile può essere il primo segno di una malattia aterosclerotica. In questi casi non dimenticate di andare a valutare il rischio cardiovascolare del giovane, perché si è visto che questa disfunzione si associa ad un aumento del rischio. Come possiamo curare questa condizione? Anzitutto curando il diabete e i fattori di rischio, monitorando la pressione, invitando a smettere di fumare, se possibile, e poi se non ci riusciamo abbiamo delle misure farmacologiche importanti. Fino all uscita del primo farmaco nessuno parlava di impotenza, nemmeno con il proprio medico. Qualche anno fa una prostaglandina, sapete che le prostaglandine appartengono ad una famiglia di molecole alcune con attività vasodilatatrice, fu messa in commercio da una casa farmaceutica e si chiamava Prostadil. Era una prostaglandina che si iniettava direttamente nei corpi cavernosi attraverso una puntura. Quindi il concetto è: io metto direttamente il vasodilatatore nel sito d azione, esso dilata i corpi cavernosi e parte l erezione. Ovviamente quando voi utilizzate questi farmaci, voi sganciate il meccanismo dell erezione dallo stimolo psicologico. Potete pure fare un altra cosa, tipo leggere il giornale o guardare la televisione, se vi iniettate la prostaglandina voi avete lo stesso l erezione. Ovviamente questo farmaco non avuto poi molta fortuna per due motivi fondamentali: uno per il fatto che fosse cruento, non bene accetto dal paziente, e due perché c era questa dissociazione. E poi è venuta la pillola blu, il viagra. Il principio attivo del viagra agisce su quel sistema di cui parlavamo prima, cioè del NO, perché quello è il sistema fisiologico. È questa la trovata. Perché è un inibitore delle fosfodiesterasi che hanno il compito di degradare il GMPc. Esistono varie isoforme di fosfodiesterasi, come quella polmonare, se vogliamo inibire quella vascolare dobbiamo dare questi inibitori che inibiscono specificamente sulla fosfodiesterasi presente nei corpi cavernosi. Il viagra funziona perché amplifica quello che fisiologicamente succede. Cioè fa stare più tempo il GMPc a disposizione per avere effetto vasodilatatore. Quindi senza donne il viagra non funziona! Perché se non si attiva il meccanismo dello stimolo, non si libera NO a livello delle terminazioni nervose e quindi non c è la possibilità di attivazione. Quindi è un potenziamento di quello che fisiologicamente accade. Questo è importante perché vi rendete conto del perché ci dicono che il viagra va preso grosso modo un ora prima di un presunto futuro Ovviamente vi rendete conto quindi di come avere a disposizione un farmaco abbia fatto sorgere un problema nascosto di cui 30 anni fa nessuno parlava. Oggi la situazione è molto cambiata un po anche perché i medici hanno più conoscenze su questo, hanno più strumenti, e quindi la patologia può essere

13 indagata perché abbiamo gli strumenti. Quello che però sta succedendo oggi è che l uso di questi farmaci invece di essere appannaggio di soggetti che hanno la disfunzione erettile è appannaggio giovani e meno giovani che vogliono aumentare le prestazioni. Quindi incomincia ad essere usato in modo abnorme dalla popolazione. Anche perché chiunque guarda nel web troverà molte offerte di pillole a meno di 1 l una (costano un po di più). Il problema è che non siamo sicuri di cosa ci sia dentro a queste pillole. Infatti un esempio che è uscito sul New England Journal, che è uno dei giornali più importanti al mondo due anni fa usci sul New England Journal of Medicine un articolo che parlava di una seria circostanza: in un ospedale di singapore ci fu in centinaio di ricoveri per ipoglicemia. Visto che nessuno era diabetico incominciarono ad insospettirsi gli epidemiologi, perchè si era passati in una settimana da 0 a 150 casi, quindi c'era qualcosa che non funzionava. Soprattutto perchè si trattava di soggetti non diabetici. Quindi iniziano le indagini epidemiologiche e vanno a scoprire che tutti questi soggetti avevano assunto un determinato farmaco, che guarda caso è il viagra ed era dello stesso logo farmaceutico per tutti. Fecero delle analisi sulla pillola e nel viagra oltre al sildenafil, che è il costituente principale, che ci deve stare per forza, c'era della glibenclamide. La glibenclamide è una sulfanilurea ad azione ipoglicemizzante che stimola la secrezione di insulina. E il bello è che non ce n'era una quantità irrisoria, ce ne erano 100mg. Che è tantissimo, al diabetico si danno due pillole da 5mg, lì dentro c'erano 20 compresse di sulfanilurea! Alcuni dicono che mettono un po' di ipoglicemizzanti perchè la soglia dell'ipoglicemia stimola di più il sistema nervoso adrenergico e quindi boh... Ci sta un'altra azienda cinese che propagandava un prodotto simile, dichiarando che era un prodotto di erbe naturali. Ovviamente quando uno sente che sono erbe pensa "vabbè sono erbe che ci possono fare? fanno solo bene" e invece in questo prodotto, e anche in altri anche statunitensi, c'erano o ci sono degli analoghi del sildenafil mai testati sull'uomo! cioè noi rischiamo di ingerire delle schifezze incredibili senza sapere di cosa si tratta. Voi direte "non c'è nessuno che controlla?". Quando sono integratori, nessuno controlla. Si dovrebbero controllare ma nessuno lo fa. Perchè non sono farmaci e quindi non devono sottostare alle leggi a cui sottostanno i farmaci. Questo è un ultimo esempio che vi dico: Un altro caso clinico uscito sul New England parla di un soggetto con sindrome metabolica, un poliziotto americano ispanico (sapete che gli ispanici sono quelli che vengono dal messico), a cui il medico aveva consigliato di perdere peso. Allora questo va in un drug-store americano e si compra uno di quei barattoloni di integratori e vitamine, vede che sono tutti prodotti naturali, si rassicura, prodotto brasiliano tra l'altro, e dice "beh questo mi può fare solo bene". Inizia quindi anche a dimagrire. Poi va a fare dei controlli, sapete che la polizia come tutti gli enti governativi fa dei controlli per la salute, ed esce che è positivo alle anfetamine. Il poliziotto viene quindi lincenziato per uso di sostanze illecite. Che c'era quindi nel barattolone? C'erano dei derivati anfetaminici. Voi sapete che fanno aumentare la tensione, la vigilanza, sono quindi degli adrenergici. Per dirvi, noi non sappiamo cosa assumiamo. Esistono anche i farmaci contraffatti. Voi pensate all'italia, una realtà piccola, ma guardate alla cina e all'india come facciamo a sapere che assumono quelli là?. Gli anfetaminici erano usati per far perdere di peso, e mi sembra anche giusto, perchè aumentano il metabolismo energetico, quindi aumentano il metabolismo basale e la produzione di energia. Ovviamente però fanno aumentare frequenza e pressione aumentando il rischio cardiovascolare, infatti oggi in Italia nessuno di questi farmaci ha l'indicazione per perdita di peso. Oggi l'unico farmaco che ci è rimasto per la perdita di peso è un farmaco che agisce a livello intestinale aumentando la scissione dei trigliceridi, ma funziona poco da noi, perchè mangiamo pasta e pane, non cibi particolarmente grassi. Bene così abbiamo chiuso questa panoramica delle complicanze microvascolari nel soggetto diabetico. Abbiamo parlato della retinopatia con le sue alterazioni che ricordiamo tutti quanti. Abbiamo parlato della necessità di operare i bulbi oculari di un soggetto diabetico. Abbiamo ricordato i principali fattori di rischio che sono la pressione arteriosa, il fumo di sigaretta nella retinopatia diabetica. Abbiamo anche detto che poi potrebbe essere necessario una fluorangiografia per individuare queste microemorragie che possono essere dannose. E allora abbiamo parlato del laser e della fotocoagulazione laser che va a bruciare i vasi determinando delle piccole lesioni che però arrestano l'emorragia e possono prevenire la cecità. La

14 fotocoagulazione negli ultimi anni ha permesso la riduzione del 50% della cecità nei soggetti diabetici. Abbiamo poi parlato della nefropatia diabetica e la compromissione dei vasi glomerulari renali in corso di diabete mellito. Abbiamo anche ricordato come la microalbuminuria, quella condizione che è una spia di una nefropatia incipiente, cioè quella che ci dice se il soggetto è più predisposto a sviluppare la malattia e quindi che cosa dobbiamo mettere in essere in quel soggetto per evitare la progressione. Quindi abbiamo visto che la microalbuninuria va da 30 a 300 mg nelle urine delle 24 ore, si dosa con un metodo specifico perchè le striscette urinarie non riescono a trovarla. E in questi soggetti con microalbinuria dobbiamo consigliare quello che consigliamo a tutti i diabetici e cioè di controllare al meglio la glicemia, di controllare meglio la pressione arteriosa e comunque gli date un inibitore del sistema renina-angiotensina che può essere un ACE-inibitore o un saltanico. Poi abbiamo parlato anche stamattina della polineuropatia diabetica che può essere sensitiva, motoria e vegetativa, quindi può prendere tutti i sistemi neurologici dell'organismo. Quindi può esserci una mononeuropatia ma è più frequente una polineuropatia, che può essere sia sintomatica che asintomatica e la forma asintomatica è la più pericolosa. E abbiamo anche ricordato stamattina di come sia importante far scoprire i piedi al soggetto diabetico perchè è quello che ci da la spia di questa neuropatia motoria e sensitiva. Quindi questo è stato un po' il summit di tutto quello che ci siamo detti. Ricordate che il 60-70% dei pazienti hanno un danno al sistema nervoso. Quindi è una cifra importante anche se non tutti saranno asintomatici. Oggi anche i pazienti diabetici stanno sperimentando un aumento dell'aspettativa di vita. Nonostante il soggetto diabetico ha un aspettativa di vita ridotta di 4-5 anni (quando è giovane, perchè ovviamente in un 80enne diabetico l'aspettativa di vita sarà quasi uguale a quella di un 80enne normale; la fascia più colpita da questa riduzione è tra i 40 e i 60 anni). Quindi ovviamente tutto questo ci dice che il soggetto diabetico va guardato con attenzione. Ora vorrei spendere gli ultimi minuti per un argomento che non è meno importante ma che non è peculiare del soggetto diabetico, cioè l'aterosclerosi. Nel soggetto diabetico è uguale a quella nel soggetto non diabetico solo che è accelerata, amplificata. Abbiamo ricordato l'altra volta che i fattori di rischio cardiovascolari si dividono in fattori non modificabili e modificabili. Tra i fattori modificabili ci sono l'età, il sesso (il sesso maschile è più propenso) e c'è la familiarità. Quelli su cui possiamo intervenire sono quelli modificabili e cioè la pressione arteriosa (vi ricordo che la pressione arteriosa rappresenta il fattore di rischio più importante per mortalità del mondo intero; non so se vi ho già parlato del Global Burden of Disease, come dice il nome è uno studio, il più grande studio fatto finora, in cui sono andati a valutare lo stato di salute del mondo intero, questo studio è stato finanziato dalla Fondazione Gates, la fondazione di quello che ha fondato Microsoft, che ha finanziato circa 30 miliardi di dollari. Da questo studio è emerso proprio che l'ipertensione arteriosa ancora oggi è la principale causa di morte al mondo.), l'ipercolesterolemia, fumo di sigaretta e l'obesità. Quindi questi fattori sono modificabili, nel senso che possiamo incidere su questi fattori di rischio con modificazioni degli stili di vita e con farmaci. Ma che rischio ha un soggetto diabetico di avere un ictus o un infarto o un'angina instabile oppure di un'arteriopatia periferica rispetto un soggetto non diabetico? In genere riguardo al sistema cardiovascolare ha un rischio di 2,5 volte in più rispetto ad un soggetto non diabetico. Addirittura riguardo le arteriopatie periferiche il rischio sarebbe molto più elevato per la compartecipazione di altri fattori di rischio. Ovviamente tutto questo fa sì che il soggetto diabetico diventi un soggetto molto vulnerabile dal punto di vista cardiovascolare e questo significa che noi dobbiamo prestare particolare cura al suo livello di aterosclerosi. Come facciamo noi a valutare lo stato di salute del cuore? Abbiamo a disposizione molte armi. Non dobbiamo solo valutare la glicemia perché non è solo la glicemia che amplifica il processo. Anzi mentre negli studi di intervento si è visto che più curavi il diabete, nel senso che più gli abbassate l'emoglobina glicata, meglio va per le complicanze microvascolari, per le complicanze macrovascolari (ictus, infarti...) non esiste questa relazione o almeno non è così evidente, il che fa pensare che esistono molti altri fattori che influiscono. Se il soggetto diabetico c'ha un emoglobina glicata di 7,5, poi c'ha il colesterolo di 130 (voi sapete che il colesterolo aterogeno è LDL, che è una parte del colesterolo; per calcolare le LDL si usa una formula, la formula di Friedewald, questa forma ci dice che per calcolare le LDL si fa colesterolo totale meno colesterolo HDL meno trigliceridi/5 [LDL=Col.Tot. - HDL - (Tri/5)]. Però questa forma va bene per valori di trigliceridi che non superano i 400, perchè

15 altrimenti vai a sottostimare le LDL. Il colesterolo LDL è quello che dobbiamo prendere come riferimento)... Se prendiamo una donna che c'ha 230 di colesterolo totale ma c'ha 80 di HDL perchè è in età fertile, secondo la formula, avrà un colesterolo LDL di 124 grosso che per una donna della sua età in età fertile è assolutamente normale, ovviamente può essere non normale nel soggetto diabetico, perchè il limite nel soggetto diabetico è 100mg di LDL. Quindi mentre nella microangiopatia possiamo focalizzarci solo sulla glicemia come fattore di rischio e forse la pressione arteriosa per la nefropatia e la retinopatia, nella macroangiopatia, per ridurre il rischio cardiovascolare abbiamo più bersagli: la pressione, i lipidi, la glicemia e il peso, ma questa è una battaglia persa come vedremo.

16 Malattie metabolismo Giugliano FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DIABETE Prima di ricorrere al farmaco bisogna porre l attenzione sulla correzione degli stili di vita. Grafico di confronto tra trattamento placebo, trattamento farmacologico e correzione degli stili di vita mostra come si possa avere un ritardo nel peggioramento delle condizioni del paziente facendo ricorso alla correzione di stili di vita sbagliati. È importante tenere in considerazione lo stile di vita del paziente prediabetico e diabetico sia prima della terapia farmacologica che durante. Spesso il paziente crede di poter continuare ad avere delle abitudini alimentari non sane dato che gli viene somministrato un farmaco per tenere sotto controllo il diabete. È invece compito del medico educare il paziente ad una corretta alimentazione che sarà accompagnata da una terapia farmacologica. SUFANILUREE Nel dopoguerra intorno alla metà degli anni 50, osservando effetto dei sulfamidici in soggetti volontari, notarono che una categoria era responsabile di ipoglicemia, stimolando beta cellule pancreatiche a produrre insulina, queste erano le sulfaniluree (oggi utilizziamo la terza generazione di sulfaniluree). Sono detti farmaci secretatori in quanto stimolano secrezione di insulina. Azione: chiusura canali K + simulando azione del glucosio non perché aumenta il rapporto ATP/ADP nella cellula, ma perché va ad agire con un recettore suo specifico posto all esterno della membrana che è accoppiato al canale del potassio. Il recettore si chiama SUR1 (sulfanilurea receptor 1) accoppiato al canale del K +, la sulfanilurea lo aggancia quindi si chude il canale e da qui il meccanismo è lo stesso come quando avviene l entrata del glucosio. (ricorda glc entra tramite GLUT2, viene convertito a glc6p quindi avviene la glicolisi che determina aumento della concentrazione di ATP responsabile della chiusura dei canali per K +. Segue quindi la depolarizzazione della membrana con attivazione di canali per Ca 2+ che, entrando nella cellula, causa rilascio dell insulina). Quindi la sulfanilurea causa aumento della secrezione insulinica anche in un soggetto non diabetico (il prof lo menziona tra i farmaci utilizzati a scopo suicida per la sua azione ipoglicemizzante). Epidemia di ipoglicemia a Singapore a seguito di utilizzo di viagra poichè nella compressa c era glibenclamide, una sulfanilurea di seconda generazione, alla dose di 100mg, quando normalmente dose max è in compresse da 5mg. Vantaggi: funzionano fin quando esiste una riserva di funzione della beta cellula, quindi nel diabete di tipo1 non funzionano sono molto efficaci hanno un costo molto ridotto (molti hanno perso il brevetto, disponiamo quindi di molti generici). Svantaggi: possibilità di indurre ipoglicemia, soprattutto in pazienti anziani. Alcune sulfaniluree di prima generazione avevano un azione molto lunga (anche fino a 48h) Aumento ponderale. Oggi sulfaniluree non sono farmaci di prima scelta nel diabete di tipo 2.

17 METFORMINA Farmaco di prima scelta oggi raccomandato nel diabete di tipo 2. Appartiene alla classe dei biguanidi. Ha cinquant anni di storia quindi si caratterizza per costi molto ridotti in quanto disponibile come farmaco generico. Esplica la sua azione attraverso un effetto di sensibilizzazione insulinica. Facilita azione dell insulina prevalentemente a livello epatico. Principalmente blocca la neoglucogenesi mattutina (meccanismo che spiega, quando non inibito, l iperglicemia a digiuno del diabetico. Aumentata resistenza epatica all insulina, quindi aumento della neoglucogenesi). Sensibilizzazione attraverso l aumento dell amilasi epatica quindi riduce iperglicemia a digiuno. Vantaggi: Non da ipoglicemia Non da aumento di peso (a volte può anche determinare calo ponderale) Presenta un costo ridotto in quanto non è più coperta da brevetto (in questo è uguale alle sulfaniluree, ma i precedenti punti spingono all utilizzo della metformina come farmaco di prima scelta) Svantaggi: Intolleranza gastrica: 10-20% non la tollera, ha senso di ripienezza gastrica, acidità, nausea, sapore metallico in bocca, a volte diarrea (o ridurre la dose o sospendere la somministrazione) Potrebbe non essere indicata in pz con IRC con un valore di filtrato di 45ml/min (a volte anche 60ml/min) Quando l emoglobina glicata >7% dobbiamo introdurre un farmaco (SELEZIONARE TARGET DELL HB GLICATA DA RAGGIUNGERE IN BASE AL TIPO DI PAZIENTE CHE ABBIAMO IN CURA. Target dell emoglobina glicata può variare in base al momento di insorgenza e alle condizioni del paziente, ad esempio un soggetto con problemi cardiovascolari anziano può avere un target di Hb glicata del 7-8%, nei giovani con lunga aspettativa di vita è preferibile avere un target più ristretto di Hb glicata intorno al 5%). Il primo è la metformina disponibile in commercio in compresse da 500 o 850mg e la dose max giornaliera è di 2.5g. si saggia prima la tollerabilità gastrica quindi, se possibile, si aumenta la dose. Il problema della patologia diabetica è la cronicità con esaurimento progressivo della cellula beta per cui dopo un tempo variabile (da 1 a 5 anni o più, a seconda della dieta seguita) bisogna modificare la terapia in quanto la metformina tenderà a fallire. Aggiungiamo quindi una sulfanilurea in quanto complementare alla metformina (esiste in commercio una formazione precostituita di una sulfanilurea con metformina). Oggi in Italia abbiamo bel 9 classi di farmaci per il diabete. È un grosso business, in quanto le previsioni di spesa mondiale della sanità fino al 2015 danno come prima fonte di spesa i farmaci oncologici con 70 mld di dollari, mentre al secondo posto ci sono i farmaci antidiabetici con 50 mld di euro di spesa. GLITAZONE di cui ne abbiamo uno solo oggi: il PIOGLITAZONE (TIAZOLIDINEDIONI). Entrarono in commercio alla fine degli anni 90. Sono degli attivatori di PPAR agiscono sul metabolismo dei lipidi, infatti l effetto ipoglicemizzante è un effetto secondario in questa categoria di farmaci. Per la FDA ha dimostrato capacità di riduzione dell emoglobina glicata, quindi idoneo per essere utilizzato come farmaco antidiabetico. Portano alla riduzione degli FFA (free fatty acid)normalmente implicati nell azione di resistenza all insulina quindi riducendo FFA miglioriamo la sensibilità insulinica. Il primo farmaco ad essere

18 introdotto sul commercio solo negli Stati Uniti fu il troglitazione, mai arrivato in italia e rimosso dal commercio poiché epatotossico. Il rosiglitazone fu ritirato dal mercato nel 2007 perché correlato a problemi cardiovascolari. Vantaggi: Riduce insulino- resistenza ma con un meccanismo di azione diverso dalla metformina Basso costo (non più coperto da brevetto) Non da ipoglicemia Svantaggi: aumento del peso stimolando la sintesi dei trigliceridi (aumento depositi sottocutanei e non viscerali che sono invece correlati con l insulino-resistenza) e favorendo la ritenzione idrica poiché tra i meccanismi d azione dobbiamo ricordare anche l aumento del recupero del sodio a livello del tubulo renale (importante considerare se ad esempio il pz ha uno scompenso cardiaco). Possibilità di fratture al polso della donna (stimola riassorbimento osseo) il medico di medicina generale può prescrivere metformina e sulfaniluree, ma ci sono numerosi altri farmaci che non possono essere prescritti dal medico di base per cui bisogna far riferimento ad un specialista. ACARBOSIO Inibitore delle disaccaridasi intestinali. L glucosidasi intestinale è un enzima che scinde i disaccaridi formando monosaccaridi, che saranno poi assorbiti. Ritarda ma non sopprime l assorbimento del glucosio poiché non è un inibitore al 100%, si avrà quindi una riduzione del picco postprandiale della glicemia. Farmaco molto usato in Giappone in quanto è stato scoperto lì. In Italia è prescrivibile in fascia A (con insulina, sulfanilurea e metformina) per i soggetti diabetici da poco tempo. Vantaggi: Prezzo Non produce ipoglicemia Non da aumento ponderale Svantaggi: Presenza di disaccaridi nell intestino con conseguenti disturbi gastrointestinali. GLINIDI Agiscono come le sulfaniluree. In Italia sono una, la repaglinide. Stimolano secrezione insulinica e hanno anche gli stessi effetti collaterali della sulfaniluree con la differenza che hanno ancora un costo elevato poiché sotto brevetto. INCRETINE Farmaci nuovi (dal 2006). In realtà negli anni 60 scoprirono nell intestino qualcosa che amplificava la risposta insulinica al glucosio.

19 Somministrando in un campione glc per endovena e nel secondo campione glc per via orale osservarono che, a parità di glicemia, nel campione con somministrazione orale l insulina aveva un valore doppio rispetto al campione con somministrazione endovenosa. Aumento della secrezione dell insulina indotto dall intestino. I mediatori di questo effetto sono GLP-1 e GIP, due ormoni intestinali secreti in risposta al cibo, potenziano la risposta insulinica al glucosio. Il vantaggio delle incretine rispetto alle sulfaniluree è dovuto ad un azione delle prime solo quando c è iperglicemia, quindi non sono responsabili di ipoglicemia. In secondo luogo inibiscono la secrezione del glucagone. GLP-1 è un peptide e non può essere somministrato per via orale poiché verrebbe degradato, quindi dovrebbe essere somministrato per via sottocutanea come l insulina ma ha un emivita di 2 minuti (essendo un ormone intestinale ha un attività paracrina). Due problemi da risolvere: emivita e via di somministrazione. Da alcuni studi su Gila monster (Heloderma suspectum, grossa lucertola del deserto dell Arizona) è stata trovata nella saliva una proteina con il 50% di omologia con GLP-1, utilizzata per formare il primo analogo sintetico del GLP-1, l exenatide ( ha un emivita di 12h, valida per una somministrazione bi giornaliera). In alcuni casi determina anche perdita di peso. Svantaggi: somministrazione parenterale con un ago sottocute (exenatide 2 volte al dì) disturbi gastrointestinali (nausea, vomito) costo elevato ( /mese) Dopo l exenatide,p stata commercializzata la liraglutide che necessita di una sola somministrazione al giorno. Medici di medicina generale non hanno accesso alla prescrizione di questi farmaci, solo medici specialisti o un centro antidiabete accreditato, per contenere la spesa. Il problema della somministrazione parenterale per questi farmaci non è stato risolto. Si è posta allora l attenzione sulla via di degradazione di GLP-1, attraverso l enzima dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4). L obiettivo era prolungare l emivita del GLP-1 attraverso il blocco del catabolismo. Nel 2006 nascono inibitori del DPP-4. Gli inibitori del DPP-4 oggi prodotti in Italia sono 4 chiamati GLIPTINE (sitagliptin, linagliptin, saxagliptin e vildagliptin). Gliptine Vantaggi: somministrazione orale (monogiornaliera, a volte bi giornaliera) non determinano ipoglicemia non determinano variazione di peso svantaggi: costo potenza molto inferiore alla sulfanilurea

20 non ci sono ancora prove sufficienti sulla loro sicurezza. INIBITORI DEL CONTROTRASPORTO SODIO/GLUCOSIO A LIVELLO RENALE Sarà disponibile dall anno prossimo. Agiscono favorendo la glicosuria. Altro effetto vantaggioso legato alla perdita delle calorie legate al glucosio, possiamo quindi aspettarci una riduzione del peso. Già negli anni 80 esisteva la florenzina, derivato di una pianta, utilizzato nel cane diabetico per produrre glicosuria Negli Stati Uniti altri farmaci non utilizzati in Italia: bromocriptina: dopaminergico utilizzato per abbassare la prolattina, ha effetto immediato, data di sera inibisce il sistema adrenergico e determina un abbassamento del picco mattutino della glicemia (sistema adrenergico aumenta insulino-resistenza) resina a scambio ionico che si usa per abbassare il colesterolo e funziona anche abbassando la glicemia. TERAPIA INSULINICA Sempre nel diabete di tipo 1, insulino privo. Nel diabete di tipo 2, soprattutto quando altri farmaci hanno fallito, nelle fasi tardive del trattamento. Somministrazione per via sottocutanea. Sono allo studio spray nasali ormonali che sfruttano la superficie alveolo-capillare per l assorbimento, ma l assorbimento risulta troppo variabile. Ancora si sta tentando la somministrazione per via orale con scarsi risultati. Formulazione farmacologica è insulina pronta che però ha un azione max di 4-6h. quando diamo insulina esogena dobbiamo rispettare i pasti. La durata di 6 ora dell azione insulinica pone il problema del raggiungimento del mattino successivo. Già negli anni 40 avevano ovviato al problema attraverso l insulina glutaminata, con un rilascio prolungato nel tempo (utilizzata fino agli anni 90), l azione era prolungata per 10-12h, esponendo però il paziente ad un rischio di ipoglicemia notturna. Insulina umana è arrivata negli anni 80, quando, grazie all ingegneria genetica, venne prodotta da E.Coli tramite DNA ricombinante. Prima insulina di cavallo, poi di bue, dopo ancora porcina (differente per un solo aminoacido). Quando fu disponibile insulina umana furono fatti vari tentativi di ricombinazione aminoacidica, producendo analoghi dell insulina. Il primo di questi fu l insulina lys-pro, invertendo lisina e prolina della catena, rendendola più rapida dell insulina nativa. L insulina nativa andava somministrata 20-30min prima del pasto, invece l insulina lys-pro ha una maggiore rapidità di azione, quindi il paziente può somministrarsela appena inizia il pasto. Sono presenti 3 analoghi rapidi in commercio. Analoghi lenti invece si ottengono aggiungendo alcuni aminoacidi e danno quindi una copertura temporale maggiore. Terapia di somministrazione attraverso il sistema basal-bolus: 3 somministrazioni di insulina rapida (colazione, pranzo, cena) più la puntura per la glicemia a digiuno(basal). 4 punture al giorno per la somministrazione dell insulina a cui aggiungerne altre 2 per il controllo della glicemia. Le 4 punture per la