55,7% TAO (48,7% warfarin, 7% acenocumarolo)

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1 Giovedì 18 Dicembre 2014 Gestione delle emorragie con i vecchi anticoagulanti Dott.ssa Silvia Bozzato

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3 TAO vs NAO 55,7% TAO (48,7% warfarin, 7% acenocumarolo) 37,6% eparine 6,7% NAO (dati Ims, marzo 2014)

4 Indicazioni a terapia con i vecchi anticoagulanti orali valvuloprotesi mitralica/aortica meccanica fibrillazione atriale valvolare trombosi venose in sedi inusuali AOCP cardiopatia ischemica cronica con FA pazienti fragili

5 COSA SI INTENDE PER EMORRAGIA MAGGIORE? La definizione più largamente utilizzata: 1) Emorragia fatale 2) Sanguinamenti sintomatici in una delle seguenti sedi critiche: -emorragie intracraniche -ematoma spinale -ematoma intraoculare -ematoma retroperitoneale -emartro - emopericardio - emorragia intramuscolare con sindrome compartimentale 3) Emorragie che hanno causato perdita acuta di 2 g/dl di emoglobina o per le quali è stato necessario trasfondere almeno 2 unità di GRC Schulman S, Kearon C. J Thromb Haemost 2005

6 L ENTITA DEL PROBLEMA Emorragia maggiore: 2.4-8% pz/anno (Fitzmaurice DA, Br Med J 2002) SEDE DEL SANGUINAMENTO 40-50% emorragie gastrointestinali 20% emorragie cutanee e dei tessuti molli 10% emorragie del tratto genito-urinario 10% emorragie intracraniche ATTENZIONE GLI EVENTI EMORRAGICI POSSONO AVVENIRE ANCHE CON INR IN RANGE TERAPEUTICO!

7 EMORRAGIA CEREBRALE emorragia intracranica % anno mortalità a 6 mesi: >60 % (Hart RG, Stroke 1995;Linkins LA, Ann Inter Med 2003) 80-90% dei pz che sopravvivono hanno deficit neurologici persistenti

8 EMORRAGIA CEREBRALE Maggior volume dell ematoma INR elevato maggior mortalità a 30gg Peggior outcome funzionale Somministrazione di CPP valori di INR e volume ematoma; migliora outcome funzionale (Huttner HB, Stroke 2006; Kuwashiro T, Cerebrovasc Dis. 2011)

9 EMORRAGIA CEREBRALE J. Menzin, et al JTH 2012

10 COMPLICANZE EMORRAGICHE STUDIO ISCOAT 2745 pazienti consecutivi (64 % warfarin) seguiti per 2011 anni/paziente controllo complicanze emorragiche (ogni 4 mesi) Palareti G et al. Lancet 1996; 348: 423

11 COMPLICANZE EMORRAGICHE Risultati STUDIO ISCOAT 153 episodi emorragici (7.6 %) 5 FATALI (0.25%) 23 MAGGIORI (1.1 %) 125 minori (6.2 %) Nei pazienti con anni >70: 10.5 % Nei pazienti con anni <70: 6% Nei primi 3 mesi di trattamento: 11 % Successivamente: 6.3% Palareti G et al. Lancet 1996; 348: 423

12 COMPLICANZE EMORRAGICHE Warfarin Agent Indication *Bleeding % Reference TEV,FA, Prothesis Heart valves 1.25 Palareti 1996 UFH VTE treatment 2.0 Mismetti 2005 LMWH VTE treatment Simonneau 1997, Mismetti 2005 Fondaparinux VTE treatment 1.2 Buller 2004 Lepirudin HIT 18.8 Greinacher 2000 Argatroban HIT 6.1 Lewis 2003 Bivalirudin ACS with PCI 3.5 Ebrahimi 2005 *Bleeding rates were obtained from meta-analyses or pivotal clinical trial modified : from Crowther MA et al, Blood 2008

13 FATTORI DI RISCHIO PER EMORRAGIA Intensità di anticoagulazione Rischio di sanguinamento raddoppia per ogni punto INR >3 Incidenza emorragia maggiore 4% se INR >6 Fattori di rischio del paziente Sanguinamenti pregressi Età avanzata Comorbidità (es. patologie tumorali, insufficienza renale, malattie epatiche Ipertensione arteriosa, pregresso stroke) Potus Terapie concomitanti (sptt antiaggreganti piastrinici) ACCP guidelines 2012

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15 COSA FARE IN PRESENZA DI EMORRAGIA MAGGIORE? 1) Definire la sede del sanguinamento 2) Definire la causa del sanguinamento (indagini endoscopiche, TC, RMN) 3) E possibile attuare emostasi locale? 4) Ri-coagulare il paziente rapidamente QUANDO POSSIBILE PROVVEDERE AD EMOSTASI LOCALE

16 FATTORE VI cit. A.Squizzato

17 REVERSIBILITA' DELL'EFFETTO ANTICOAGULANTE AZIONE Sospensione TAO Vit.K x os Vit.K ev Plasma Fresco congelato Fattore VIIa ricombinante Complessi protrombinici EFFETTO 3-7 gg 24 ore ore 3-6 ore 10 minuti 5 minuti FCSA 2010

18 VITAMINA K Anticoagulanti orali inibiscono sintesi di Fattori vitamina K dipendenti: II,VII,IX,X inibendo la loro gammacarbossilazione vitk dipendente PERCHE : Ripristino emostasi fisiologica Sempre associata a PFC o CCP se emorragia maggiore Evitare effetto rebound COME: Via endovenosa: in 2 ore riduzione INR, normalizzazione in 24 ore (Lubetsky, Arch Intern Med 2003) Via orale : può richiedere fino a 24 ore per normalizzare INR Via sottocutanea: effetti in 8-24 ore, assorbimento ridotto e variabile Non in monosomministrazione Non utilizzare via orale e sottocutanea

19 PLASMA FRESCO CONGELATO Preparato dal sangue dei donatori, contiene i fattori della coagulazione II,VII,IX,X non concentrati DOSAGGIO: 15ml/kg per adulto di corporatura media, circa 3-4 unità di plasma (non ancora stabilita dose ottimale) (Baglin,Blood Rev 1998;Contreras, Transfus Med 1992) 5-8ml/kg se reversione effetto anticoagulanti a partire da INR in range terapeutico (CMAJ 1997) VANTAGGI: Basso costo, ampiamente disponibile SVANTAGGI: Ritardo richiesta-infusione: prove di compatibilità, scongelamento, consegna da emoteca Normalizzazione INR richiede tempi lunghi (7-32 ore) e spesso parziale Rischio overload di volume per pazienti con labile compenso cardiocircolatorio EFFETTI COLLATERALI: Reazioni allergiche,trali (transfusion related lung injury), rischio infettivo

20 CONCENTRATI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO (CCP) Due prodotti disponibili in Italia non contengono Fattore VII : Uman Complex, Protromplex TIM 3 (FII, FIX, FX + PC e PS) Due prodotti contengono anche il FVII (Confidex e Pronativ) L effetto è immediato. Volume di infusione modesto (media 120 ml). L infusione può essere rapida (8 ml/ min) (Thromb Haemost 2007) La dose individualizzata in base a INR e peso corporeo è più efficace della dose fissa (van Aarte Lonneke, Thromb Res 2005)

21 EFFETTI AVVERSI Complicanze tromboemboliche sptt in pz con insufficienza epatica grave DIC se necessarie somministrazioni ripetute di CCP, a causa di accumulo di fattore X e II (emivita lunga) Rischio trasmissione infettiva

22 CONCENTRATI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO (CCP) Nonostante le indicazioni sulla efficacia nelle emorragie a rischio vitale i CCP sono scarsamente usati per: Timori di complicanze trombotiche Mancanza di conoscenza da parte dei medici Mancanza di disponibilità immediata nonostante il loro uso sia approvato da molti anni (Dentali F, J Thromb Haemost 2006) Nel nostro Ospedale abbiamo a disposizione Uman Complex a 3 fattori, da chiedere in Farmacia

23 1032 pz 1.4 % di complicanze tromboemboliche (arteriose e venose) CCP 4F = CCP 3F per complicanze tromboemboliche (1.8% vs 0.7%) 1.9% di rischio di trasmissione virale (parvovirus B19) RISCHIO BASSO!

24 CCP vs PFC Non studi di comparazione su hard endpoints CCP più rapida (15-30 min) e completa reversione di INR rispetto a PFC Non rischio di sovraccarico di volume CCP da considerare prima scelta per reversione rapida INR (es. emorragia intracranica)

25 CCP vs PFC Sarode R et al. Circulation. 2013;128:

26 CCP vs PFC Studio PROMPT 1 Registro osservazionale 520 pazienti con emorragia cerebrale in TAO CCP fattore predittivo di sopravvivenza a 90 giorni

27 FATTORE VIIa RICOMBINANTE Approvato utilizzo per pz emofilici che sanguinano e che hanno sviluppato anticorpi anti VIII- anti IX Non approvato per reversione INR in coagulopatia dicumarolica Alcuni studi hanno dimostrato efficacia di F VIIa (in vari dosaggi) nella normalizzazione dell INR in volontari sani e in pazienti in TAO con INR sovraterapeutico/sanguinanti (Erhardtsen E, Blood Coagul Fibrinolysis 1998; Sorensen B,Blood Coagul Fibrinolysis 2003) Emivita breve (60 min) da utilizzare insieme a vit K (Mathijssen WL,Br J Haematol 2004) Rischio tromboembolico

28 LG PER LA NEUTRALIZZAZIONE (FCSA 2010) Neutralizzare la TAO con: Vitamina K1, mg ev in min Complesso protrombinico: INR INR INR U/kg 30 U/kg 40 U/kg INR > U/kg Verificare l avvenuta correzione

29 For patients with VKA-associated major bleeding, we suggest rapid reversal of anticoagulation with four-factor prothrombin complex concentrate (PCC) rather than with plasma.(grade 2C). We suggest the additional use of vitamin K 5 to 10 mg administered by slow IV injection rather than reversal with coagulation factors alone (Grade 2C).

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