Quando sono utili i prebiotici? Arrigo Barabino UOC Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Istituto G. Gaslini-Genova

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1 Quando sono utili i prebiotici? Arrigo Barabino UOC Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Istituto G. Gaslini-Genova

2 Iniziamo...dal latte materno Migliore alimento per il lattante nei primi mesi di vita Fornisce tutti i nutrienti necessari per un adeguata crescita Gli allattati al seno crescono e si sviluppano differentemente rispetto a quelli al biberon Riduzione dell incidenza di malattie allergiche e di infezioni Influenza del LM sullo sviluppo post-natale del sistema immune

3 Il latte materno Contiene ingredienti che, al di là del potere nutritivo, determinano effetti benefici sulla salute del bambino Parte di tali ingredienti è rappresentata dagli oligosaccaridi del latte umano (HMOs) prebiotici naturali

4 Gli oligosaccaridi del latte umano (HMOs) Per quantità e struttura gli HMOs sono tipici della specie umana Per quantità e struttura variano da donna a donna e nella stessa donna nel corso dell allattamento Non presenti nelle formule di derivazione bovina

5 Gli oligosaccaridi del latte umano (HMOs) Sono indigeribili Si ritrovano inalterati delle feci degli allattati al seno Nel colon realizzano la maggior parte dei loro effetti benefici sull organismo

6 Gli oligosaccaridi del latte umano Numerosi >1000 Nel colostro concentrazione doppia (2.1 g/dl) vs latte maturo (1.3 g/dl)

7 Nutrition Reviews 2009; 67 (Suppl 2):S183-S191

8 Oligosaccaridi del latte materno Monosaccaride D-glucosio, D-Galattosio D-Fucosio, N-acetil-glucosammina Acido sialico + Lattosio (1 o più molecole) Glicosil-transferasi Corredo enzimatico specifico, geneticamente determinato Modelli di OS strettamente individuali Patrimonio biologico inimitabile, non riproducibile in lab

9 Composizione strutturale degli oligosaccaridi del latte umano short-chain-gos monomeri complex-gos

10 HMOs-prebiotici naturali: quali effetti benefici? 1. Prebiotico-bifidogeno 2. Antiadesivo 3. Immunomodulante 4. Fibra

11 FUNCTIONS OF MILK OLIGOSACCHARIDES Oligosaccharides No digestion Anti-adhesion: GI infections Small intestine Absorption: systemic immune interaction? Prebiotics Bifidobacteria selection Large intestine Immune interaction Fiber effect: softer stools

12 Effetti degli HMOs 1. Prebiotico-bifidogeno L uomo non possiede enzimi in grado di digerire gli HMOs Giungono inalterati nel colon Fungono da substrato metabolico per bifidobatteri In presenza di quantità di HMOs selezionati i bifidobatteri il cui genoma è dedicato alla sintesi di glicosidasi che li metabolizza Dal metabolismo degli HMOs produzione di SCFA e ph fecale che ne favoriscono la crescita Gli HMOs inducono la crescita e lo sviluppo selettivo di bifidobatteri

13 Effetto prebiotico

14 Microbiota intestinale Evidenze clinico-sperimentali indicano che la composizione del microbiota intestinale gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo post-natale del sistema immunitario Nella vita intrauterina l intestino fetale è sterile Durante il parto vaginale la colonizzazione del neonato avviene tramite il passaggio di batteri del microbiota intestinale e vaginale della madre Dopo il parto l ulteriore sviluppo del microbiota del lattante deriva dal tipo di dieta

15 Microflora fecale Lattante al seno: 90-99% bifidobatteri al biberon: 68% bifidobatteri 17% enterobatteri 11% batteroidi 4% streptococchi Divezzo (simile all adulto) batteroidi ed eubatteri bifidobatteri e streptococchi

16 Bifidobatteri e lattobacilli: funzioni Resistenza a patogeni Integrità barriera mucosale Assorbimento nutrienti e minerali Attività immunomodulante (promozione processi antiallergici) a) precoce immunoconversione TH 2 TH 1 b) IgA secretorie c) rilascio TGF e IL10 (tolleranza orale-inibizione flogosi allergica)

17 Profilo immunitario del feto Th2 PROGESTERONE Predominanti risposte di tipo Th2 Profilo inadeguato per combattere le infezioni

18 Immuno-conversione Th2 Th1 INFLUENZE AMBIENTALI FATTORI GENETICI Maturazione più lenta negli atopici

19 Immuno-conversione Th2 inhibits Th1 La MI influenza il priming delle cellule T naive verso fenotipo Th1 IL-12 IL-18 INF Dendritic cell (type 1, myeloid)

20 Effetti degli HMOs 2.Antiadesivo La virulenza dei patogeni correla con la capacità di aderire alla superficie degli enterociti dell ospite Fattori di virulenza lecitine batteriche (proteine leganti glicani) che si legano ai recettori oligosaccaridici (glicocalice) della superficie enterocita Gli HMOs: 1) hanno struttura simile ai recettori (glicocalice) di superficie dell enterocita analoghi solubili; 2) Modificano genoma dell enterocita dedicato all assemblaggio del glicocalice Gli HMOs 1) competono con i recettori glicidici cellulari formando legami con i patogeni; 2) inducono modificazioni strutturali del glicocalice. Entrambi i meccanismi bloccano adesione-colonizzazione-invasione dei patogeni Gli HMOs riducono nell allattato al seno l incidenza di infezioni gastro-intestinali

21 Proprietà anti-adesiva e modificante glicocalice enterocita degli HMOs

22 Effetti degli HMOs 3.Interazione con il sistema immune Piccolissima quota di HMOs assorbita intatta dall intestino ed escreta nelle urine circolazione sistemica Interazione degli HMOs con selectine, cellule dendritiche, integrine e Toll-like receptors Selectine: glico-proteine coinvolte nella risposta immune segnale d avvio cascata adesione leucociti-endotelio migrazione dei neutrofili attivati nel sito d infiammazione Gli HMOs inducono modificazioni strutturali delle selectine riducendo la risposta immune in vitro: adesione, migrazione, attivazione leucocitaria Gli HMOs riducono la risposta immune nell allattato al seno preservandolo da un iper-reattività?

23 Effetti degli HMOs 4.Effetto fibra HMOs: indigeriti nel colon Si comportano come fibre solubili Rendono le feci più morbide ed aumentano la frequenza delle evacuazioni Gli HMOs determinano un effetto anti-stipsi

24 METABOLISM OF HUMAN MILK OLIGOSACCHARIDES IN THE LARGE INTESTINE OF INFANTS Colon Substrate for bacteria Fermentation No fermentation Bifidogenic flora Short chain FA Gases Beneficial effects Effetto prebiotico Trofismo mucosale Absorption Energia Feces Effetto fibra

25 Evidenze cliniche effetti benefici HMOs Gli allattati al seno per > 13 settimane hanno minore incidenza di infezioni gastro-intestinali (2.9 vs 15.7%) e respiratorie (25.6 vs 37%) rispetto a quelli al biberon. La minore incidenza alle infezioni perdura oltre il periodo di allattamento L allattamento al seno protegge il lattante dallo sviluppo di malattie atopiche e si associa a ridotta incidenza di disordini immuno-mediati Il LM è in grado di stimolare lo sviluppo post-natale del sistema immune Gli HMOs sono i fattori più importanti attraverso i quali si esplicano tali effetti del LM

26 I prebiotici dell industria

27 2008;138:1818S-1828S

28 Non esistono in natura oligosaccaridi con struttura analoga agli HMOs L industria è ricorsa a OLIGOSACCARIDI NON DIGERIBILI (PREBIOTICI) molto simili agli HMOs in grado di: 1) resistere all azione degli enzimi digestivi 2) raggiungere il colon Aggiunti alle formule di origine bovina mimano gli effetti benefici degli HMOs Tentativo di rendere, anche in termini funzionali, le formule adattate molto simili al latte materno

29 Prebiotici dell industria Oligosaccaridi non digeribili Frutto-oligosaccaridi (FOS) a catena lunga Galatto-oligosaccaridi (GOS) a catena corta

30 Struttura degli oligosaccaridi prodotti dall industria

31 FOS Polimeri del fruttosio con legami fruttosilfruttosio Componenti alimentari naturali Vegetali: cicoria, aglio, cipolla, porro, radicchio, carciofo, banana e cereali

32 GOS Miscele di oligomeri Glucosio + molecole di galattosio Componenti alimentari naturali -Legumi -Prodotti lattiero-caseari -Latti fermentati

33 Sono indigeribili Caratteristiche Prebiotici Inducono lo sviluppo selettivo dei bifidobatteri Vengono fermentati con ph fecale e produzione di SCFA SCFA: trofismo del colon, recupero energetico Favoriscono la motilità intestinale (fibre idrosolubili non gelificanti) Aumentano biodisponibilità dei minerali incrementando la densità di Ca e P nelle ossa Hanno effetti protettivi contro il K colon Sono ben tollerati e privi di effetti collaterali

34 Formule addizionate con FOS e GOS Per indurre gli stessi effetti degli HMOs realizzate nuove formule addizionate con miscela di oligosaccaridi (0.8g/dl) costituita da: GOS a catena corta (90%) FOS a catena lunga (10%) Manipolazione, nel primo anno di vita, della composizione della MI incrementando la quota di bifidi e lattobacilli, con gli effetti benefici che ne derivano

35 Evidenze da studi clinici in lattanti

36 2008;138:1818S-1828S

37 Funzione prebiotica di GOS e FOS Perché miscela di GOS e FOS? Composizione dell intero microbiota molto complessa necessaria la disponibilità di più substrati per il suo sviluppo Grande variabilità strutturale degli HMOs necessaria la disponibilità di substrati a struttura differente per stimolare lo sviluppo di microbiota simile a quello degli allattati al seno

38 Effetto sulla fermentazione colonica di GOS e FOS ph fecale e SCFA simili a quelli riscontrati nelle feci degli allattati al seno La fermentazione colica riflette la tipologia del microbiota Quindi si può assumere che il microbiota dei lattanti supplementati con GOS e FOS sia sovrapponibile a quello degli allattati al seno Gli SCFA incrementano la produzione di mucina degli enterociti migliorando l integrità della barriera intestinale Il ph e l degli SCFA favoriscono la crescita dei commensali inibendo quella dei patogeni, come avviene negli allattati al seno

39 Selettività dell effetto prebiotico dei GOS e FOS Precoce colonizzazione con microbiota specifico sembra associata allo sviluppo di malattie allergiche nel tempo Bambini allergici sono meno colonizzati da lattobacilli e bifidobatteri rispetto ai non allergici Bambini allergici possiedono più specie tipiche dell adulto, come il bifidobacterium adolescentis, rispetto ai bambini sani il cui microbiota è predominato da b bifidum, b infantis e b breve Studi sull uso dei GOS e FOS hanno dimostrato lo sviluppo di flora selettivamente specifica molto simile a quella degli allattati al seno

40 Effetto di GOS e FOS sul sistema immunitario umano Interazione tra microbiota-enterocita-cellule immuni gioca un ruolo importante nello sviluppo post-natale del sistema immunitario del bambino Il determinismo di un microbiota, ottenuto con formule con GOS e FOS, simile a quello dell allattato al seno porta a concludere che anche gli allattati al biberon abbiano uno sviluppo del sistema immunitario simile a quelli degli allattati al seno

41 Effetto di GOS e FOS sul sistema immunitario umano Moro ha dimostrato una ridotta incidenza di dermatite atopica in un gruppo di lattanti ad alto rischio alimentati con una formula supplementata in GOS e FOS (9.8%) rispetto a quelli alimentati con formula non supplementata (23.1%, p=0.014) ed anche un ridotto tasso di infezioni (47 vs 21 p=0.01) La supplementazione in prebiotici determinava una significativa riduzione di IgE totali, IgG1, IgG2 e IgG3 ma non di IgG4 indicando che la formula supplementata induceva un profilo immunoglobulinico anti-allergico

42 Effetto di GOS e FOS sul sistema immunitario umano Più recentemente uno studio in cui tali bambini venivano osservati per un periodo di 2 anni confermava la riduzione dei sintomi allergici anche al di là del periodo di somministrazione della formula In uno studio su 326 bambini la somministrazione di una formula con GOS e FOS risultava in una significativa riduzione dell incidenza di infezioni nei primi anni di vita rispetto ad una formula non supplementata (diarrea e URTs)

43 Effetto di GOs e FOS sul sistema immunitario umano In conclusione i dati disponibili da trials clinici su bambini confermano i risultati ottenuti da esperimenti sull animale dimostrando l effetto immuno-modulatore dei prebiotici Ci sono evidenze sufficienti per poter affermare che gli effetti sono specifici per ogni ingrediente usato I dati più forti derivano dall impiego di una miscela di scgos e lcfos I prebiotici hanno un notevole impatto biologico sullo sviluppo post-natale del sistema immunitario

44 Effetto di GOs e FOS sul sistema immunitario umano I meccanismi attraverso i quali i prebiotici svolgono un azione immuno-modulatoria non sono ancora chiari I trials sull uomo confermano i risultati degli studi su modelli animali I dati indicano che i prebiotici costituiscono un efficace e sicuro mezzo per rafforzare il sistema immunitario nella prima infanzia e per prevenire infezioni e malattie allergiche Ciò nonostante sono ancora necessari studi a lungo termine per testare l ipotesi che l influenza di componenti della dieta sul sistema immunitario nelle prime fasi della vita possa determinare conseguenze benefiche nel tempo

45 Altri possibili effetti Controllo dell iperbilirubinemia neonatale mediante la manipolazione del microbiota intestinale (DBPCT: Acta Pediatr 2009;98: ) Miglioramento della motilità e dello svuotamento gastrici nel pretermine (DBPCT: J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:258-61) Riduzione dell incidenza della NEC nei pretermine (Metanalisi: Clin Nutr 2009;28:237-42)

46 Take home messages Gli oligosaccaridi non digeribili vengono in parte eliminati con le feci fungono da fibra alimentare la consistenza ed la frequenza dell alvo favoriscono lo sviluppo della flora bifidogena modificano le specie del microbiota rendendolo più simile a quello del lattante al seno

47 Take home messages Gli oligosaccaridi non digeribili modulano la risposta immune giocando un importante ruolo nella: 1. prevenzione dell atopia nei soggetti a rischio; 2. riduzione dell incidenza di infezioni gastroenteriche e respiratorie nella prima infanzia 3. riduzione dell incidenza della NEC nei prematuri Agendo sullo svutamento gastrico nel pretermine la tolleranza alimentare Potrebbero avere un ruolo nel mangement dell iperbilirubinemia neonatale Non provocano effetti secondari indesiderati

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