Capitolo 2. Modificazioni Molecolari del Lead

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1 Capitolo 2. Modificazioni Molecolari del Lead 2.1. Introduzione Come si è già accennato, è piuttosto raro che un lead, quale che sia la sua origine, non debba essere ottimizzato, sia che lo scopo finale sia quello di ottenere un farmaco che di perfezionare un mezzo di indagine farmacologica. Il più delle volte il prodotto viene affidato al chimico farmaceutico per variazioni strutturali che possono avere le motivazioni più diverse. Le principali ragioni per le quali si sottopone un lead a manipolazioni molecolari (che sono costose e richiedono tempo, cosa rilevante soprattutto a livello industriale) sono: 1- Il tentativo di ottenere prodotti con proprietà farmacologiche migliori in termini di affinità, efficacia, specificità e di ridurre, se necessario, la tossicità e gli effetti secondari. 2 - La necessità di variare caratteristiche chimico-fisiche quali la solubilità e la stabilità chimica. 3 - Ove si tratti di una molecola candidata a diventare un farmaco, la opportunità di ottimizzare caratteristiche farmacocinetiche quali biodisponibilità, stabilità metabolica, distribuzione corporea, durata di azione. Questo può richiedere il ritorno del farmaco nel laboratorio del chimico farmaceutico e la progettazione ulteriore di prodotti derivati come 58

2 profarmaci, forme ritardo, forme solubili. Anche problemi relativi alla formulazione e alla via di somministrazione possono imporre un ritorno al laboratorio di sintesi. Non va dimenticato che la necessità di rendere brevettabile un prodotto è una delle più frequenti ragioni della manipolazione; cosi come la necessità di rendere disponibile per sintesi un farmaco complesso di origine naturale. L'insieme delle informazioni che si raccolgono in tutte queste variazioni strutturali determina per ogni gruppo omogeneo di prodotti le cosiddette relazioni struttura attività (Structure activity-relationships, SAR) che permettono la identificazione del farmacoforo e sono alla base di ulteriori manipolazioni molecolari. Il farmacoforo può essere definito come la minima unità strutturale di una molecola che, per la combinazione degli atomi e la disposizione spaziale dei gruppi funzionali che interagiscono con il recettore, è in grado di produrre l'effetto biologico osservato. Nel caso particolare dei recettori in cui, almeno per ora, la gran parte delle informazioni strutturali sul sito di interazione provengono dalle relazioni struttura attività, questo dato è di enorme importanza nella caratterizzazione dei recettori, dei loro sottotipi e nel disegno di farmaci specifici. Nel corso dello sviluppo della Chimica Farmaceutica i chimici hanno cercato di individuare delle metodologie che evitassero di procedere con manipolazioni casuali, secondo il principio del prova e sbaglia. Questa 59

3 continua ricerca ha permesso di elaborare una serie di procedimenti, prevalentemente empirici, che pur essendo di affidabilità limitata si sono dimostrati utili nello sviluppo di nuovi farmaci. Al contrario di quanto si fa nella ricerca di nuovi lead, dove è privilegiata la diversità, le modificazioni che tendono alla ottimizzazione di un prodotto di riferimento cercano di mantenere il più possibile la struttura originale. Questo comportamento discende dalla consapevolezza che l'azione di una sostanza dipende da interazioni specifiche, cosa particolarmente vera nel caso dei recettori, e quindi molecole simili tenderanno ad avere simile attività. Di conseguenza la maggior parte delle metodologie che verranno illustrate di seguito hanno lo scopo di introdurre modificazioni successive e spesso puntiformi, nel senso che è modificato un solo sito della molecola alla volta. E comprensibile come un tale procedimento sia lungo, costoso e, in qualche misura, tedioso. Per questa ragione l'adattamento delle tecniche di sintesi combinatoriale anche alla fase di ottimizzazione è oggetto di intensa sperimentazione. In alcuni casi tuttavia, la nuova struttura cui si arriva può essere decisamente diversa da quella di partenza; il tutto però avviene solitamente in modo graduale. Un esempio di ciò è lo sviluppo di antagonisti del recettore 5-HT 3 a partire dalla metoclopramide, un prodotto ad azione mista sui recettori D l e triptaminergici. Attraverso la sintesi di una serie molto vasta di analoghi progressivamente diversi, si è giunti alla individuazione di 60

4 antagonisti selettivi per il recettore 5-HT 3, caratterizzati da alta affinità e selettività ed anche da una decisa differenziazione delle strutture molecolari. Alcuni di questi prodotti sono già in terapia come antiemetici altri (come l'ultimo prodotto tra quelli riportati qui di seguito, che mostra una affinità nanomolare ed una alta selettività per il recettore 5-HT 3 ) sono recentissimi e in via di sviluppo. E molto importante osservare che le metodologie che verranno descritte in seguito si integrano con i concetti fondamentali familiari ad ogni chimico, quali la natura delle interazioni tra molecole ed il tipo di legami che le determinano e le relazioni tra struttura e proprietà chimicofisiche. Esse sono normalmente usate in combinazione e la fantasia e la intuizione del chimico hanno in questo una rilevanza fondamentale. 61

5 2.2. Isosteria La sostituzione isosterica è una metodologia tra le più utilizzate nella modulazione molecolare. Il concetto alla base del metodo è quello di introdurre nella molecola di riferimento modificazioni tali che, pur variandone alcune caratteristiche strutturali e chimico-fisiche, ne mantengano intatta la possibilità di riconoscere lo stesso oggetto biologico, nel nostro caso lo stesso recettore. In altri termini due molecole isosteriche debbono presentare, entro certi limiti, la stessa forma e lo stesso volume. La conseguenza è che spesso, malgrado le premesse che sono alla base dell isosteria, le somiglianze di tipo biologico 62

6 tra due isosteri sono più grandi di quelle di tipo elettronico e, in generale, chimico-fisico. Ovviamente l'interazione può avvenire con conseguenze diverse da quelle del prodotto di riferimento: ad esempio non è infrequente il caso che in seguito ad una trasformazione isosterica un agonista si trasformi in antagonista e viceversa. E' questo il caso delle modificazioni isosteriche apportate alla molecola del baclofen, un agonista del recettore GABA-B, che hanno condotto sia ad agonisti che ad antagonisti dello stesso recettore. Va subito detto che, per le caratteristiche empiriche del metodo, anche semplici modificazioni possono determinare una variazione nel tipo di bersaglio biologico individuato dalla molecola originale; per questo è sempre necessaria una verifica del meccanismo di azione qualora si osservino anomalie nell'attività biologica attesa. 63

7 Un'altra cosa essenziale da tenere presente nella valutazione critica di questo approccio è che, pur mantenendo la interazione con il target originale, la sostituzione isosterica può determinare delle notevoli variazioni in altre proprietà quali la distribuzione elettronica, le distanze e gli angoli di legame (con conseguenze sulla affinità dell'isostere), la solubilità, il metabolismo, la farmacocinetica in generale. Per questo il risultato dell'applicazione di questo metodo può essere qualche volta imprevedibile come nel caso della sostituzione isosterica di un -O- con il gruppo -NHnell'anestetico locale procaina. Si ottiene infatti un prodotto (procainamide) con azione anestetica locale irrilevante ma con una importante azione antiaritmica. Questo fatto è stato attribuito al netto calo di lipofilia che si ha passando dall'estere all'ammide che rende difficoltoso il raggiungimento del sito di azione (canale del sodio neuronale). Tuttavia proprio le informazioni che si possono trarre dalle variazioni di attività biologica e di farmacocinetica in seguito a variazioni isosteriche possono essere essenziali per caratterizzare il modo di azione di un farmaco, particolarmente se si tratta di recettori. 64

8 Nell'esempio che segue la sostituzione isosterica dell'ossigeno etereo della muscarina (il prototipo degli agonisti muscarinici) con un atomo di zolfo e con un metilene ha permesso di valutare l'importanza sull'azione muscarinica del legame idrogeno coinvolto nell'interazione con il recettore, in funzione sia della distribuzione elettronica che del volume dell'atomo o gruppo di atomi inseriti Il concetto di isosteria. Questo concetto è stato introdotto da Langmuir nel 1919 riferendolo ad atomi e gruppi di atomi con struttura elettronica simile e simili proprietà chimico-fisiche. In particolare egli prese in considerazione molecole che contenevano lo stesso numero di atomi e la stessa disposizione e numero di elettroni e che mostravano caratteristiche chimico-fisiche quasi identiche. 65

9 Tabella 2.1. Confronto tra le proprietà chimico-fisiche di due molecole isosteriche secondo Langmuir. Un caso tipico è quello di CO 2 e N 2 O, molecole che contengono entrambe tre atomi e 22 elettroni. Come appare dalla tabella 2.1, le loro proprietà chimico-fisiche sono sorprendentemente simili. Un aspetto interessante per lo sviluppo futuro del principio di isosteria fu che questi prodotti hanno anche lo stesso comportamento biologico su microrganismi come il Mixomiceta Physarum Policefalum. Comunque, in questi termini, il concetto è molto poco utile al chimico farmaceutico, soprattutto per la sua rigidità. Da questo punto di vista la successiva elaborazione di Grimm (1925) rappresenta un notevole miglioramento in quanto mette a disposizione del chimico dei gruppi sostituenti, isosteri tra di loro normalmente utilizzati nella manipolazione dei farmaci. 66

10 Grimm ipotizzò che l'aggiunta di un atomo di idrogeno ad un atomo della riga precedente (per formare quello che egli chiamò uno pseudoatomo) non alterasse la isoelettronicità dell'atomo che segue. In tal modo egli costrui una tabella, detta dello spiazzamento degli idruri (hydride displacement) che qui è limitata agli elementi biologicamente interessanti (Tab. 2.2), nella quale tutti i gruppi di una colonna sono considerati isosteri. Tabella 2.2. Gruppi isosterici secondo Grimm. Successivamente Erlenmayer (1932) propose che quello che contava per la isosteria non era tanto il numero totale di elettroni quanto il numero e la disposizione degli elettroni del guscio esterno, per cui la tabella poteva essere estesa anche agli atomi delle righe successive (Tab. 2.3). Come si può constatare il numero dei gruppi considerati isosteri diventa cospicuo e molto più utile per il chimico sintetico. Tabella 2.3. Gruppi isosterici secondo Grimm. 67

11 Hinsberg dal canto suo, osservando la stretta somiglianza delle proprietà di benzene e tiofene propose l'equivalenza dei gruppi -CH=CH- -S- integrando tra di loro le diverse definizioni proposte, diventava possibile ammettere la isosteria di tutta una serie di eterocicli, una piccola selezione dei quali è mostrata di seguito. 68

12 Va subito fatto rilevare che la isosteria di questi gruppi e cicli si manifesta soprattutto nella forma e nel volume; infatti sono evidenti diversità chimico-fisiche essenziali, quali la distribuzione elettronica e tutte le conseguenze che questo comporta a livello biologico. Tuttavia, come si è già detto in precedenza, lo scopo principale del chimico farmaceutico è quello di introdurre modificazioni che non alterino la capacità della molecola di essere riconosciuta dal suo partner biologico, in modo tale da conservare il meccanismo di azione. Eventuali variazioni a livello della distribuzione elettronica possono allora essere sfruttate per modulare tale interazione, per ricavare informazioni sul tipo di legami che la determinano (come si è già mostrato in un esempio precedente) per modificare la farmacocinetica o ridurre la tossicità del prodotto di riferimento. Può essere utile suddividere i gruppi isosteri a seconda della loro valenza secondo quanto mostrato nella tabella 2.4. Tabella 2.4. Gruppi isosteri suddivisi secondo la valenza. 69

13 Un esempio illustrativo dell uso del concetto di isosteria è nella modificazione apportata alla molecola della aminopirina, un efficace analgesico, che però produce un aumento dei casi di tumore per la sua trasformazione nel N-nitrosoderivato a livello intestinale. La sostituzione isosterica del gruppo dimetilamminico con il gruppo isopropilico, che non può subire tale trasformazione ma che evidentemente non altera la interazione con il bersaglio biologico, per dare il propifenazone ha condotto ad un farmaco di uso più sicuro. 70

14 Bioisosteria. Dalle ricerche degli anni successivi alla definizione del concetto di isosteria classico, si è potuto constatare che il numero degli elettroni periferici non costituiva una caratteristica essenziale e che il tipo di ibridazione condizionava molto di più la capacità di un gruppo di sostituirne opportunamente un altro. Si sono così identificati una serie di gruppi che non rientrano nella definizione originale, ma che per le caratteristiche steriche ed elettroniche possono essere definiti isosteri tra di loro. Questi gruppi, alcuni dei quali sono indicati nella figura 2.1, sono stati chiamati isosteri non classici. Figura 2.1. Alcuni gruppi isosterici non classici. 71

15 Un esempio di questo tipo di isosteria è quello tra l'ossidrile della fenilefrina e il gruppo metansolfonammidico di un analogo che ha una azione del tutto equivalente. In questo caso la isosteria viene attribuita al fatto che i due idrogeni dei gruppi sostituenti in meta hanno acidità equivalenti. Il moltiplicarsi di queste situazioni ha infine spinto alla formulazione di un concetto più ampio di isosteria. Cosi Friedman (1951) ha proposto il termine di bioisosteri per quei gruppi che sostituiti al gruppo originale in una data molecola ne mantengono il tipo di attività; in altri termini mantengono intatta nella molecola la capacità di essere riconosciuta dallo stesso bersaglio biologico. Un classico esempio di bioisosteria è quello tra estradiolo, un ormone estrogeno, e il dietilstilbestrolo, un ormonoide in grado di interagire con lo stesso recettore degli estrogeni. Questa bioisosteria è stata attribuita alla identica capacità dei due supporti lipofili di tenere i due ossidrili alla distanza necessaria per interagire con il recettore. 72

16 Questo esempio offre immediatamente la possibilità di mettere in evidenza alcuni inconvenienti del concetto di bioisosteria. Innanzi tutto questa, almeno fino a qualche tempo fa, veniva verificata il più delle volte a posteriori. Ora, con l'utilizzazione di metodi teorici computerizzati, è spesso possibile prevedere la bioisosteria di gruppi che non sono isosteri classici. Inoltre, una volta determinata la bioisosteria di un gruppo, non è detto che essa valga in una situazione diversa. Per esempio non è detto che l'ingombro sterico e la lipofilia del gruppo stilbenico siano compatibili con un altro tipo di recettore, anche se la distanza richiesta tra i due gruppi interagenti dovesse essere la stessa. La inversione di un gruppo estereo produce in alcuni casi come quello di meperidina e trimeperidina, due analgesici narcotici, prodotti bioisosteri. Tuttavia analoghe inversioni su altri tipi di substrati non danno lo stesso risultato. Nonostante queste limitazioni, il concetto di isosteria si è rivelato utilissimo ed è ampiamente utilizzato. L'uso di metodi teorici 73

17 computerizzati spesso è in grado di rivelare le ragioni steriche ed elettroniche che rendono due gruppi bioisosteri. Recentemente si sono cercati dei bioisosteri non idrolizzabili della funzione esterea della arecolina, un prodotto con interessanti proprietà muscariniche ma troppo labile per poter essere utilizzato come farmaco anti-alzheimer. Si è visto che ossadiazoli e derivati ossimminici quali quelli mostrati in figura erano alcuni possibili bioisosteri con lo stesso effetto farmacologico e maggiore resistenza metabolica. Lo studio delle mappe di potenziale elettrostatico molecolare di prodotti modello ha in effetti dimostrato che la distribuzione elettronica dei 74

18 vari derivati è molto simile, come si può vedere dall'esempio riportato nella figura 2.2 nella quale sono mostrate le mappe di potenziale dell'acetato di metile e del suo bioisostere 3,5dimetil-1,2,4-ossadiazolo. Figura 2.2. Mappe di potenziale elettrostatico molecolare (MEP) per due sostanze bioisosteriche: metile acetato e 3,5-dimetil-1,2,4-ossadiazolo. Nel corso di questi ultimi anni si sono identificati numerosi bioisosteri di gruppi importanti nell'interazione con i recettori che, con le cautele già menzionate, possono essere utilmente usati nella manipolazione isosterica di molti lead. Alcuni di questi bioisosteri sono riportati nella figura

19 Figura 2.3. Esempi di bioisosteri di gruppi funzionali Applicazioni del concetto di isosteria. L'uso del concetto di isosteria è frequentissimo nella Chimica Farmaceutica e non è il caso, in questa sede, di esaminare sistematicamente tali applicazioni. Verranno invece presentati alcuni esempi che possono dare una idea delle diverse finalità con le quali il concetto può essere utilizzato. La sostituzione isosterica del carbonio con il silicio effettuata su di una serie di antagonisti muscarinici è stata motivata dalla intenzione di aumentare l'acidità del protone legato all'ossigeno, sulla base della ipotesi che il gruppo ossidrilico abbia un ruolo importante nella interazione con il recettore muscarinico. Effettivamente i prodotti ottenuti sono dei potenti antagonisti, dotati anche di una certa selettività a livello dei recettori M l, 76

20 M 3. Purtroppo il prezzo pagato con questa sostituzione è stato quello di una ridotta stabilità sterica per cui i sila isosteri non sono in genere stabili come singoli enantiomeri e racemizzano rapidamente. Le variazioni isosteriche sono spesso utilizzate per modificare la selettività o la farmacocinetica di un farmaco. Nell'esempio che segue la sostituzione di un gruppo amminico con un metile ha permesso di eliminare la residua azione antibatterica di sulfamidici ipoglicemizzanti, mentre la successiva sostituzione con un atomo di cloro ha reso più lungo il tempo di emivita di un prodotto altrimenti facilmente metabolizzato. 77

21 Al contrario, la sostituzione isosterica di due gruppi etilenici nel decametonio con due gruppi O-C=O, facilmente e rapidamente idrolizzabili dalle ematiche, ha avuto lo scopo di rendere più corta la durata di azione del farmaco originale rendendone più flessibile l'uso. 78

22 La sostituzione isosterica di atomi o gruppi di atomi può essere estremamente utile per rendere chimicamente stabili prodotti biologici che hanno legami facilmente scindibili. Nell'esempio che segue la uridina si trasforma in un prodotto chimicamente più stabile per sostituzione isosterica dell'azoto in 5 dell'anello pirimidinico. Se la sostituzione isosterica si effettua sull'ossigeno dello zucchero si ottiene naturalmente lo stesso risultato come nel caso dell'isostere carbociclico della adenosina. Analogamente la sostituzione di un legame ammidico con un doppio legame ha permesso di passare dalla indometacina al sulindac. In questo caso inoltre, la possibilità di separare i due isomeri geometrici ha 79

23 contribuito a chiarire le modalità di interazione di questa serie di antinfiammatori con la cicloossigenasi. Questo esempio, come del resto quello riguardante la clorpropamide, permette di puntualizzare che, una volta fatta con successo la sostituzione isosterica, si può procedere ad una ulteriore ottimizzazione come è dimostrato dalle piccole variazioni strutturali riscontrabili nelle due molecole. La sostituzione isosterica di un legame peptidico è un caso particolare molto importante dal punto di vista pratico, vista la instabilità metabolica e gli altri problemi farmacocinetici di proteine e peptidi. Al problema si è già fatto cenno più volte, in particolare nella sezione Nella figura 2.4 sono mostrati altri esempi di gruppi isosteri del legame ammidico comunemente utilizzati nella pratica per la trasformazione di peptidi in peptidomimetici. 80

24 Figura 2.4. Bioisosteri del legame ammidico Semplificazione molecolare Soprattutto nel caso di lead di origine naturale, spesso di natura molto complessa, è frequentemente usato il metodo della dissezione della molecola in porzioni più piccole, sulla base della considerazione che essa possa essere più complessa di quanto necessario per avere la stessa azione biologica. In pratica vengono aperti o eliminati cicli, eliminate o modificate catene laterali, semplificata la stereoisomeria. Con questo approccio si cerca di fatto la porzione di molecola essenziale per l'azione biologica, 81

25 eliminando la parte della struttura originaria che non contribuisce all'azione: in altre parole si cerca di identificare la struttura del farmacoforo Vantaggi e svantaggi del metodo. Le motivazioni che possono indurre ad utilizzare questo approccio sono molteplici: a) L'individuazione di una struttura chimica più semplice che sia più facilmente accessibile per via sintetica e possa essere modificata con metodi sintetici non troppo complessi, per ottimizzarne la attività. b) L'eliminazione di parti strutturali non necessarie che possono essere responsabili di effetti collaterali o di proprietà farmacologiche o farmacocinetiche non desiderate. c) La semplificazione della stereoisomeria per ridurre il numero degli isomeri prevedibili e di conseguenza semplificare la sintesi, la farmacocinetica e la farmacologia del prodotto iniziale. Questo è particolarmente rilevante nel caso della isomeria ottica, vista la difficoltà di ottenere enantiomeri puri senza costose complicazioni preparative (la cosa è ovviamente importante soprattutto a livello industriale). Tuttavia, nell'adottare questa strategia va tenuto ben presente che l'operazione di semplificazione molecolare può produrre risultati negativi quali ad esempio: 82

26 a) La perdita della specificità di azione. Infatti la semplificazione strutturale ha spesso come conseguenza un aumento della flessibilità molecolare che può permettere l'adattamento del farmacoforo a diversi altri siti attivi; nel caso dei recettori si può perdere sia la specificità verso un certo tipo che verso i vari sottotipi del recettore interessato. b) L'alterazione profonda delle proprietà farmacocinetiche del prodotto originale, in particolare per ciò che riguarda la sua stabilità metabolica e la sua distribuzione corporea. In entrambi i casi la influenza della stereoisomeria può essere critica e modificazioni a questo livello vanno valutate con grande attenzione. Come già detto, la apertura di cicli è uno dei mezzi più usati per la semplificazione molecolare; spesso però la molecola è modificata in modo che i cicli aperti possano essere simulati da catene laterali con lo scopo evidente di mantenere il più possibile la somiglianza con il prodotto di riferimento. Il passaggio da estradiolo a dietilstilbestrolo, già preso in considerazione in termini di bioisosteria (vedi sezione 2.2.3) può essere anche considerato da questo punto di vista Esempi di applicazioni del metodo. Due classici esempi di questa strategia sono rappresentati dalle modificazioni introdotte sulla molecola della morfina e della tubocurarina. In entrambi i casi le semplificazioni strutturali introdotte hanno interessato cicli, catene laterali, stereoisomeria. 83

27 Nel caso della morfina una spinta potente alla semplificazione molecolare è venuta dalla necessità di eliminare, o per lo meno attenuare, il fenomeno della tossicodipendenza connesso con questo potente ed insostituibile analgesico. Anche se il cammino non è stato così lineare come si potrebbe supporre, successive semplificazioni molecolari hanno condotto alla individuazione di sostanze molto più semplici che mantengono intatte le caratteristiche analgesiche della morfina anche se in definitiva lo scopo di liberarsi della azione tossicomanogena, se si eccettua il caso del levopropossifene, non è stato raggiunto. 84

28 L'ipotesi che l'azione bloccante della placca motrice muscolare da parte della tubocurarina fosse dovuta alla presenza dei due atomi di azoto quaternari, ha condotto alla sintesi di numerosi derivati alifatici contenenti alla loro estremità due gruppi ammonici quaternari. Tra questi il decametonio contiene i due gruppi alla stessa distanza della tubocurarina e infatti presenta una analoga azione di blocco mioneurale. Tuttavia si è ben presto constatato che il meccanismo con cui questo blocco viene provocato è 85

29 diverso, molto probabilmente a causa della flessibilità estremamente diversa delle due molecole. Il decametonio agisce anche depolarizzando la membrana. mentre la tubocurarina agisce attraverso una azione di blocco del recettore nicotinico di placca, il che ha conseguenze notevoli sulla loro tossicità e sull'uso clinico. Un esempio molto più recente di applicazione di questo metodo è quello che ha riguardato la semplificazione molecolare di un prodotto naturale già citato, la asperlicina, che ha condotto ad un inibitore della colecistochinina più potente e selettivo e di struttura molto più semplice (L- 364,718, devazepide). 86

30 Infine un esempio di eliminazione di un centro chirale, che non determinava differenze particolarmente elevate di affinità tra i due enantiomeri, ma poteva provocare problemi a livello di preparazione industriale dell'enantiomero più attivo, è quello riportato da C. Wermuth nella sua ricerca tendente ad esaltare l'azione agonista muscarinica M l della minaprina. La modulazione molecolare del lead aveva condotto ad un prodotto potente ma contenente un centro chirale. La eliminazione del centro chirale con la sintesi di analoghi simmetrici conduce a molecole, come quella indicata, che mantengono una elevata azione agonista. 87

31 La semplificazione molecolare diventa particolarmente utile nel caso di lead di natura polipeptidica in quanto abbastanza spesso si osserva che l azione farmacologica è legata ad una particolare sequenza di aminoacidi all'interno della struttura originaria. Per esempio si è dimostrato che l'attività della bombesina, un peptide di quattordici aminoacidi isolato dalla pelle di una rana europea e dotato di molteplici azioni biologiche, è dovuta interamente alla sequenza terminale di otto aminoacidi e che questo si verifica per molti peptidi della stessa famiglia. 88

32 5-oxoPro-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH 2 Bombesina Naturalmente questa è una premessa indispensabile per lo studio successivo delle relazioni struttura attività e per lo sviluppo di analoghi, peptidomimetici o antagonisti Complicazione molecolare Mentre l'approccio iniziale preferito per modificare un lead di origine naturale è quello della semplificazione molecolare, visto che i prodotti di questo tipo hanno spesso una struttura chimica alquanto complessa, successivamente ed in tutti gli altri casi, si passa a modificazioni che in linea generale tendono a complicare la struttura iniziale. Tali "complicazioni" possono essere estremamente semplici, come nel caso della omologazione o molto complesse, come nel caso della ibridazione molecolare. Le motivazioni di queste modifiche sono quelle discusse all'inizio del capitolo Omologazione. Questa semplice metodologia, spesso considerata con sufficienza ed ironia, è in realtà particolarmente utile nel caso dei prodotti che interagiscono con i recettori in quanto è ben noto che la specificità di interazione con il sito attivo rende la molecola molto 89

33 suscettibile a variazioni strutturali anche piccole. Nella sezione 1.6 è già stato riportato l'esempio del passaggio da un antistaminico come la prometazina ad un neurolettico come la clorpromazina per semplice allungamento della catena alchilica sull azoto da due a tre atomi di carbonio. Un altro esempio delle conseguenze di questo approccio è quello mostrato di seguito. Non sempre i risultati sono cosi netti, ma spesso si possono ottenere preziose informazioni sulla topografia del sito attivo. Nell usare questo approccio non va trascurato il fatto che l introduzione di catene alchiliche altera profondamente le caratteristiche lipofile e può determinare variazioni decisive a livello farmacocinetico ma anche a livello di interazioni con il recettore. 90

34 L esempio più recente e anche più significativo di questo tipo di approccio è costituito dal salmeterolo, farmaco broncodilatatore che, per effetto della lunga e lipofila catena presente sull azoto, è un agonista adrenergico di lunga durata. Il mantenimento dell'azione agonista (usualmente trasformata in azione antagonista da una voluminosa sostituzione sull'azoto) e la lunga durata di azione vengono spiegati con l'ancoraggio del prodotto ad un sito accessorio lipofilo (exosite) che è sufficientemente lontano per permettere la normale formazione e rottura del complesso farmaco recettore e talmente forte da mantenere il farmaco nell'intorno del sito attivo. In altre parole la molecola è libera di associarsi e 91

35 dissociarsi dal recettore per dare corso all'azione agonista ma non è libera di diffondere lontano dal recettore. Inoltre l'allungamento progressivo di catene alifatiche può alterare la geometria della molecola, determinando corrispondenti variazioni nei meccanismi di azione, come è dimostrato dall'esametonio (bloccante del recettore nicotinico gangliare) rispetto al decametonio (bloccante dello stesso recettore a livello di placca). La variazione sistematica della lunghezza delle catene alifatiche che separano gruppi essenziali per la interazione con il recettore è un metodo molto utilizzato per studiare la topografia di recettori e di sottotipi recettoriali, come verrà più ampiamente discusso nella sezione

36 Anche l'ampliamento di cicli può essere considerato un caso speciale di omologazione ed anche in questo caso i risultati ottenuti possono essere differenti in relazione alle variazioni, soprattutto conformazionali, che tale modifica comporta. In alcuni casi la variazione non è tale da alterare l'interazione con il recettore coinvolto e quindi il prodotto omologo mostra la stessa azione di quello originario: è questo il caso di meperidina ed etoeptazina che sono entrambi analgesici narcotici. Nel caso invece del passaggio da cloroprotissene a dotiepina la omologazione introduce una flessibilità nella struttura che è considerata responsabile della apparizione di una azione antidepressiva accanto a quella neurolettica. Infatti mentre il cloroprotissene è utilizzato come neurolettico la dotiepina è usata come antidepressivo. 93

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