Screening dei soggetti a rischio e diagnostica molecolare

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1 Screening dei soggetti a rischio e diagnostica molecolare Daniela Furlan U.O. Anatomia Patologica Varese, 3 luglio 2012

2 Il carcinoma pancreatico Patogenesi Suscettibilità genetica Implicazioni diagnostiche e cliniche

3 Il carcinoma pancreatico è una malattia genetica Mutazioni geniche ricorrenti Lesioni pre-neoplastiche e carcinomi invasivi condividono diverse anomalie genetiche Base ereditaria per un gruppo di individui ad alto rischio Mutazioni geniche condizionali in modelli murini riproducono l intero spettro di carcinogenesi pancreatica umana

4 La carcinogenesi pancreatica: modello di progressione genetica e morfologica

5 L accorciamento dei telomeri determina fusioni cromosomiche e instabilità cromosomica

6 Mutazioni attivanti il gene KRAS sono l anomalia genetica più comune nel carcinoma pancreatico Mutazioni di KRAS sono state trovate nelle feci, succo pancreatico, campioni citologici e di sangue di pazienti con carcinoma duttale pancreatico ma il valore diagnostico di queste mutazioni nella pratica clinica è incerto

7 L inattivazione di p16 INK4a si osserva nel 90% dei carcinomi pancreatici Mutazioni di p16 germinali sono associate con sindrome FAMMM (Familial Atypical Mole- Malignant Melanoma) caratterizzata da alta incidenza di melanoma e da un aumento di rischio di carcinoma di 13 volte di carcinoma pancreatico

8 L inattivazione di p53 è presente nel 50-75% dei carcinomi pancreatici p53

9 Il gene SMAD4 è inattivato nel 50% dei carcinomi pancreatici

10 Le conquiste degli ultimi anni Next-generation sequencing microrna

11 Le tecnologie di next-generation sequencing Jones S, Science carcinomi pancreatici trascritti analizzati >1000 mutazioni somatiche identificate 63 mutazioni medie per tumore

12 Dodici vie di segnale alterate nel carcinoma pancreatico

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15 1. L espressione dei mirna è sregolata nel cancro 2. I pattern di espressione dei mirna sembrano tessuto-specifici 3. I mirna sono altamente stabili nel siero e nel plasma

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17 Il carcinoma pancreatico Patogenesi Suscettibilità genetica Implicazioni diagnostiche e cliniche

18 L ereditarietà spiega il 5-10% dei casi di PC e costituisce pertanto il fattore di rischio più importante Malattia monogenica mutazione Se si considerano fattori di suscettibilità a bassa-penetranza la percentuale dei pazienti a rischio aumenta Malattia poligenica

19 Una predisposizione ereditaria per PC si osserva in 3 distinte condizioni cliniche: 1. Specifiche sindromi ereditarie di predisposizione a tumori 2. Pancreatite ereditaria 3. Cancro Pancreatico Familiare (FPC): almeno due parenti di primo grado con PC ed escluse nella famiglia sindromi note di suscettibilità a tumori

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23 Il carcinoma pancreatico Patogenesi Suscettibilità genetica Implicazioni diagnostiche e cliniche

24 La storia naturale e i tempi di sviluppo del PC appaiono simili a quelli di altri tumori Nuove tecnologie e nuovi biomarcatori sono oggi disponibili per affrontare la sfida di una diagnosi precoce di PC I modelli di carcinogenesi pancreatica che si basano sulla mutazione di singoli geni sono insufficienti per il disegno di nuove terapie e appare fondamentale ragionare in termini di vie molecolari

25 L ereditarietà spiega il 5-10% dei casi di PC e costituisce il fattore di rischio più importante Non esiste attualmente un gold standard per lo screening della popolazione a rischio Un programma di sorveglianza dovrebbe essere raccomandato a pazienti con un rischio superiore a 10 In Italia si stimano ogni anno circa 700 casi di FPC. La creazione di un registro Italiano per FPC appare indispensabile per lo sviluppo di un protocollo di screening adeguato degli individui a rischio

26 GRAZIE!

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