LA MALATTIA ULCEROSA PEPTICA

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1 LA MALATTIA ULCEROSA PEPTICA CAP.5 DIAGNOSI Della lesione ulcerosa Dell infezione da Helicobacter pylori Della secrezione acida DELLA LESIONE ULCEROSA L esame di primo livello è rappresentato dall endoscopia del tratto digestivo superiore (EGDS) (Figura 4). Tale indagine permette, oltre alla visione diretta della superficie luminale di esofago, stomaco e duodeno, anche il prelievo bioptico delle aree interessate, ciò consente la diagnosi differenziale fra una lesione ulcerosa benigna e una maligna. Sul numero di biopsie da effettuare, è dimostrato che l accuratezza diagnostica, del 50-60% quando vengono effettuati due prelievi, sale arrivando a percentuali fino al 100% se si prelevano 10 campioni. Nel caso di lesioni maligne, ciò è dovuto al fatto che la trasformazione é un processo focale, e quindi possono non rilevarsi cellule neoplastiche in tutte le zone esaminate. Le biopsie devono essere soprattutto effettuate sui bordi dell ulcera e non all interno, dove si trova solo materiale necrotico e di granulazione (Spechler SJ. 2002). Vi sono alcuni aspetti endoscopici che permettono un indirizzo nella diagnosi differenziale tra lesione benigna e maligna : la prima presenta una forma arrotondata, ovaloide o fusiforme, con pliche che convergono in modo concentrico verso il cratere, al contrario della seconda, che presenta margini irregolari, con contorni convessi verso l interno e ha un confine tra margini della lesione e mucosa circostante irregolare. Le lesioni potenzialmente tumorali sono nella stragrande maggioranza dei casi a sede gastrica, la possibilità di riscontrare un ulcera del bulbo duodenale, associata a carcinoma duodenale è un evento che ha una frequenza dello 0.024%, come dimostrato da uno studio tedesco degli anni 80 su EGDS (Ottenjann et al 1982). Le ulcere localizzate nel secondo tratto duodenale o oltre, specialmente se multiple o giganti, suggeriscono la possibilità di una localizzazione duodenale di una sindrome di Zollinger ed Ellison o del morbo di Crohn.

2 Una domanda di crescente attualità è se sia necessario effettuare la EGDS in tutti i pazienti con sintomi dispeptici: i pareri sono controversi. Diversi studi hanno rilevato una maggiore frequenza di infezione da H pylori nei pazienti con dispepsia funzionale (DF) rispetto alla popolazione di controllo ed inoltre, alcuni individui con sintomatologia dispeptica soffrono di gastrite antrale che potrebbe progredire in ulcera se non venisse prevenuta con l eradicazione dell infezione (Sontag et al 2001). Secondo le linee guida del Gruppo di Studio Europeo dell Helicobacter pylori (EHPSG), è raccomandata direttamente la ricerca dell H.pylori nei pazienti dispeptici di età inferiore ai 45 anni senza segni di allarme (anemia, calo ponderale, disfagia, malassorbimento, masse palpabili o altre manifestazione di lesione organica) (Malfertheiner et al. 2002). Gli altri dovrebbero essere indirizzati all esame endoscopico. Tali indicazioni si basano sul fatto che alcuni studi hanno riportato che tra i pazienti dispeptici infettati dal batterio, il 20-60% hanno una sottostante ulcera, e sulla considerazione che è un evento raro la presenza di una lesione carcinomatosa sotto i 45 anni. La radiologia è ormai superata nella routine diagnostica, e trova indicazione solo in caso di impossibilità all esecuzione dell EGDS e in alcune forme di complicanze, come la stenosi, nelle quali lo strumento endoscopico ha un transito ostacolato. Tale tecnica permette di documentare la nicchia ulcerosa, alcuni caratteri differenziali tra lesione benigna e maligna e deformità del bulbo duodenale. La sua accuratezza diagnostica aumenta con l utilizzo del doppio contrasto. DELL INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI Le metodiche utilizzate per diagnosticare l infezione microbica si distinguono in invasive e non invasive, in relazione all effettuazione o meno dell EGDS (Tabella I). Tests invasivi A causa della possibile colonizzazione irregolare del batterio o della presenza di condizioni quali la gastrite atrofica severa o la metaplasia intestinale, nelle quali la sopravvivenza del microrganismo è compromessa, per identificare l H. pylori dovrebbero essere effettuati come minimo 4 prelievi bioptici, 2 sull antro, a circa 1-2 cm dal piloro, e 2 nella zona corpo-fondo; la ricerca del batterio in quest ultima sede, è a maggior ragione necessaria dopo l utilizzo di farmaci inibitori della pompa protonica che qui ne favoriscono la migrazione. Test all ureasi Tale test si basa sull attività ureasica dell H.pylori. Se una biopsia è depositata in un mezzo liquido, semisolido o su una membrana contenente urea, la presenza del microbo, con l ureasi, ne determina

3 l idrolisi che si manifesta visivamente con una variazione di colore. Premesso il rischio del difetto di campionamento, l accuratezza diagnostica può raggiungere il 90-95%. Questa metodica é indicata per l individuazione rapida del batterio in corso di esame endoscopico. Istologia L importanza di tale indagine è dovuta al fatto che permette la valutazione dello stato della mucosa gastrica, consentendo anche la diagnostica di malattia (gastrite attiva, atrofia, metaplasia intestinale, displasia o neoplasia). Come per il test all ureasi, la sensibilità e la specificità dell indagine istologica sono particolarmente elevate, comprese tra 85 e 100%, solo se sono eseguite biopsie multiple e se l osservazione è effettuata da un anatomo-patologo esperto. Forti limitazioni possono occorrere in caso di cariche batteriche ridotte, come accade dopo un trattamento antibiotico, o per la presenza di forme coccoidi che ne rendono difficoltosa l identificazione. Coltura La coltura (Figura 5), considerata gold standard diagnostico per i microbiologi, è la sola tecnica che permette lo studio della sensibilità batterica agli antibiotici. Sono disponibili terreni di coltura liquidi e solidi per la crescita del batterio (Stevenson et al. 2000). Le difficoltà tecniche legate alle esigenze metaboliche del microrganismo e alla necessità di esperienza nell espletamento della metodica ne limitano l applicazione. Biologia molecolare Si tratta di metodiche attualmente confinate alla ricerca, che non trovano allo stato dei fatti, applicazioni routinarie nella pratica clinica. Tests non invasivi Test del respiro all urea marcata (urea breath test o UBT) Anche tale metodo si basa sulla produzione da parte dell'h.pylori dell ureasi, enzima che scinde l'urea in ammoniaca ed anidride carbonica, rapidamente escreta nell'aria espirata. Somministrando al paziente mg (in relazione ai protocolli) di urea marcata con 13 C, l anidride carbonica che ne deriva, se vi é attività ureasica passa in circolo ed è successivamente espirata e raccolta in un tubo (Figura 6). La misurazione viene effettuata con un apparecchio, che associa la cromatografia in fase gassosa e la spettrometria di massa, e il risultato è un rapporto della misura 13 C/ 12 C, sotto forma di una differenza delta dei valori 13 C per 1000, misurati prima e dopo l ingestione di urea marcata. La soglia per

4 considerare un test positivo è fissata a 5 delta per 1000, ma, secondo alcuni autori, un valore di 3 delta per 1000 potrebbe migliorare l accuratezza diagnostica. Il tempo di contatto tra urea e batterio in stomaco é aumentato con la somministrazione di un pasto che rallenta lo svuotamento gastrico (per esempio un pasto lipidico o con acido citrico). Il test del respiro non è soggetto agli errori di campionamento ai quali sono passibili i tests invasivi, perché l urea è in fase liquida e si dispone liberamente sulla superficie gastrica, ciò ne incrementa la sensibilità e la specificità, che raggiungono valori del %. Particolari precauzioni, con tempi di prelievi dell espirato specifici devono essere messe in atto nei soggetti gastroresecati. Da ricordare, inoltre, che l UBT non permette una valutazione quantitativa dell infezione (Auroux et al. 1998). Nel caso in cui non sia richiesta l EGDS di controllo, l eradicazione può essere confermata in maniera non invasiva con il test del respiro o con dosaggio sierico degli anticorpi anti-h.pylori. Se mediante endoscopia era stata documentata la presenza di una lesione ulcerosa e vi é la necessità di ripetere tale esame per conferma della cicatrizzazione o per altre ragioni, l indagine istologica può al tempo stesso confermare l avvenuta eradicazione, accompagnata da un secondo test, come l UBT o quello sierologico in caso di dubbi diagnostici. Anticorpi specifici Sierici La ricerca di anticorpi specifici è stata la metodica più utilizzata, sia nella pratica clinica che negli studi epidemiologici, prima dell avvento e della diffusione dell UBT. I tests sierologici più frequentemente impiegati si basano su metodica ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay), tramite la quale è possibile individuare anticorpi di differente classe con risultato di tipo quantitativo. La ricerca utilizzata nella routine è quella degli anticorpi IgG, che ha sensibilità e specificità tra il 75 e il 95%, valori superiori a quelli ottenuti con la ricerca di IgA e IgM. Questo tipo di test è relativamente economico, semplice nell attuazione, ma presenta alcuni limiti. La variazione del tasso anticorpale, dopo terapia eradicante, è lenta e ciò impedisce una valutazione rapida del trattamento: è accettato che una caduta del tasso anticorpale del 50%, 6 mesi dopo il trattamento antibiotico, sia indice di avvenuta eradicazione, ma tale decremento non sempre avviene entro tale periodo. Negli ultimi anni, con le conoscenze sull importanza clinica dei differenti ceppi di H.pylori (in particolare di quelli con l isola di patogenicità cag), sono stati introdotti kits per la ricerca di anticorpi indirizzati contro la proteina CagA: ciò permette di identificare gruppi di pazienti a maggior rischio di sviluppo di malattia. Salivari, su sangue intero e urinari

5 Alcuni tests si basano sulla ricerca di anticorpi (soprattutto IgG) anti-h.pylori, con varie metodiche, su trasudato gengivale (Pellicano et al 2001), sangue intero e urine (Kato et al 2000). I loro valori di sensibilità e specificità sono generalmente compresi tra 75 e 85%. Tests fecali Alcuni tests sviluppati negli ultimi anni, basati sulla ricerca di antigeni specifici dell H.pylori nelle feci, hanno ottenuto in numerosi studi clinici valori di sensibilità e specificità superiori al 90%, quando confrontati con l UBT (Vaira et al 2000). Si tratta di una metodica diretta, semplice e non invasiva, i cui costi nell impiego routinario sono da definire ulteriormente e che richiede la manipolazione fecale con le precauzioni che questa richiede. DELLA SECREZIONE ACIDA. Lo studio della secrezione acida, che ha avuto in passato applicazioni spazianti dalla diagnosi alla gestione terapeutica, allo stato attuale, in considerazione delle nuove conoscenze, è limitato a situazioni particolari. La secrezione acida può essere espressa come quantità di acido prodotto in condizioni basali (BAO o basal acid output), dopo stimolazione massimale (MAO o maximal acid output) o in risposta al pasto (PAO o peak acid output). Tale studio è effettuato con l inserzione di un sondino naso-gastrico e somministrazione di un pasto. Si ottiene così un campione di succo gastrico ogni 2-3 minuti sul quale viene valutato il numero di basi (in millimoli per litro) necessarie per tamponare l acido (Feldman 2002). La ph-metria gastrica delle 24 ore è un esame molto sensibile e specifico per lo studio della secrezione acida circadiana. Un piccolo elettrodo, sensibile alla concentrazione idrogenionica e collegato con un registratore, viene posizionato ambulatorialmente per via naso-gastrica nello stomaco. Nella fase precedente l indagine, si raccomanda di seguire poche e semplici norme alimentari e comportamentali; per tutto il tempo della registrazione, l individuo svolge le normali attività e perciò l indagine è ben accettata. Il dosaggio della gastrinemia è effettuato su un prelievo basale (a digiuno) e dopo stimolo con un iniezione di secretina per via endovenosa o con l infusione per la stessa via di calcio o con la somministrazione di un pasto orale. Il sospetto di sindrome di Zollinger ed Ellison, è attualmente l indicazione più frequente per l esecuzione dei tests di fisopatologia: la diagnosi va posta quando a valori di gastrinemia basali e dopo stimolo elevati, si affianca un quadro di ipersecrezione acida ed ovviamente manifestazioni cliniche compatibili con tale affezione.

6 Documentata la presenza di ipergastrinemia, la determinazione dei valori di acidità con ph-metria, può contribuire a porre diagnosi differenziale con l atrofia gastrica nella quale è presente un quadro di ipo/acloridria. Oltre che a chiarire le alterazioni di natura ormonale, la ph-metria può anche essere indicata nella valutazione dell efficacia della terapia sia a livello sperimentale che in pazienti con ipersecrezione ed ulcere idiopatiche e/o refrattarie e/o recidivanti, in assenza di infezione da H.pylori o di assunzione di FANS.