Nuovi anticoagulanti orali per la prevenzione dello stroke in FA: un analisi dell anno appena trascorso e di quello che verrà

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1 I nuovi anticoagulanti orali (cosiddetti NOAC o novel oral anticoagulant ) hanno modificato significativamente l approccio alla prevenzione dello stroke nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV). Questi farmaci offrono vantaggi significativi rispetto alla terapia basata su antagonisti della vitamina K (VKA), essenzialmente grazie alla risposta prevedibile alla dose e alla relativa mancanza di interazioni con alimenti/farmaci. Queste qualità evitano di dover ricorrere a monitoraggio di laboratorio di routine e a frequenti aggiustamenti della dose per mantenere i parametri di coagulazione all interno del range terapeutico. Oltre alla comodità, questi nuovi farmaci sono caratterizzati da migliori profili di sicurezza e perfino da una migliore efficacia rispetto ai VKA. [1] Le limitazioni dei VKA hanno contribuito alla sottoutilizzazione della terapia anticoagulante orale e all esposizione di numerosissimi pazienti al rischio di stroke da fibrillazione atriale (FA) potenzialmente prevenibile. In uno studio condotto nel 1999 su più di pazienti ambulatoriali con FANV, e nessuna controindicazione all utilizzo della warfarina, solo il 55% ha ricevuto una terapia a base di VKA (principalmente con warfarina). Anche tra il sottoinsieme di pazienti definiti ideali al trattamento con anticoagulanti orali (ovvero di età compresa tra 65 e 74 anni, senza controindicazioni agli anticoagulanti e con una storia clinica di stroke e/o ipertensione precedente), solo il 62% presentava evidenze di utilizzo della warfarina. [2] I vantaggi farmacologici dei nuovi farmaci si sono tradotti in benefici per i pazienti in trial clinici su larga scala, e manterranno sperabilmente la promessa di un utilizzo più ampio degli anticoagulanti orali per la prevenzione dell embolia sistemica (ES) dello stroke collegati a FA. [3-6] Questo breve articolo tratta di ciò che si è imparato sui NOAC durante il 2012 e di che cosa succederà nel 2013, quando saranno presentate ulteriori analisi di dati relativi a trial clinici randomizzati su ampia scala e sarà completato almeno un trial pivotal di fase III sui NOAC. Uno sguardo prospettico al 2012: che cosa abbiamo imparato? Rischio di IM con dabigatran RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), il trial pivotal di fase III su dabigatran etessilato pubblicato nel 2009 che ha studiato più di pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, ha evidenziato un incremento non significativo (28%) nel tasso di infarto miocardico (IM) in pazienti randomizzati ad entrambe le dosi di dabigatran. [3]

2 Tabella 1. Trial RE-LY: tassi di infarto miocardico IM totali 150 mg (n = 6076) 110 mg (n = 6015) Warfarina (n = 6022) Valore di P [a] Tasso per 100 persone/anno (n) 0,81 (97) 0,82 (98) 0,64 (75) 0,07 IM = infarto miocardico; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [a] vs warfarina All epoca, i ricercatori hanno ipotizzato che questi risultati inattesi potessero esser dovuti alla miglior protezione offerta dalla warfarina nei confronti di eventi coronari ischemici. [7] Nella prima settimana di gennaio 2012, sono stati pubblicati i risultati di una meta-analisi condotta da Uchino e Hernandez avente ad oggetto 7 trial (N = ) sul dabigatran. Gli autori hanno valutato in maniera sistematica il rischio di IM o sindrome coronarica acuta (SCA) in pazienti trattati con dabigatran. [8] L analisi ha mostrato un incremento significativo (33%) di IM o SCA (dabigatran, 237/ [1,19%] vs controlli, 83/ [0,79%]; rapporto tra odd [OR]: 1,33; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 1,03 1,71; P = 0,03). Nella stessa settimana di gennaio, Hohnloser e colleghi hanno pubblicato un analisi dettagliata su IM e altri eventi clinici osservati nel trial RE-LY. [9] L analisi ha mostrato un pattern omogeneo di aumento di IM, ma nessun eccesso di nuove ospedalizzazioni o rivascolarizzazioni per angina tra pazienti trattati con dabigatran. Gli autori hanno concluso che, nonostante un aumento nei casi di IM, esiste un chiaro beneficio netto di entrambe le dosi di dabigatran vs warfarina, anche in pazienti con IM o coronaropatia (CAD) pregressi.

3 Compromissione della funzionalità renale e NOAC Un terzo circa dei pazienti ambulatoriali con FA soffrono di malattia renale cronica (CKD). [10] In certa misura, i farmaci NOAC attualmente disponibili si basano tutti sulla clearance renale. [11] Nel 2012, sono stati pubblicati numerosi paper sull uso dei NOAC in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Riportiamo di seguito alcuni esempi. L apixaban, un nuovo inibitore diretto per via orale del fattore Xa, è stato valutato in pazienti con CKD in fase III in un analisi compiuta all interno del trial AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment). [12] Il sottogruppo di 1697 pazienti con CKD tendeva a essere più vecchio, con ipertensione, diabete e insufficienza cardiaca più frequenti e con stroke pregresso. La CKD di fase III si è rivelata essere un fattore predittivo indipendente di eventi primari (tutti stroke ed embolie non a carico del sistema nervoso centrale) e grave emorragia. Nel sottogruppo di pazienti con CKD di fase III, l apixaban ha ridotto in maniera significativa lo stroke o l ES del 68% (5,6%/anno con aspirina vs 1,8%/anno con apixaban; rapporto di rischio [HR]: 0,32; 95% CI: 0,18 0,55; P < 0,001). Non si è registrato alcun incremento significativo nell emorragia grave (2,2 %/anno con aspirina vs 2,5%/anno con apixaban). In una sottoanalisi del trial ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), in cui sono stati messi a confronto apixaban e warfarina nella FA non valvolare, i ricercatori hanno valutato gli esiti in relazione alla funzionalità renale. [13] I pazienti sono stati analizzati in base al tasso di filtrazione glomerulare stimato (egfr) al basale: 42% (n = 7518) facevano osservare un egfr > 80 ml/min, 42% (n = 7587) un egfr compreso tra > 50 e 80 ml/min, e 15% (n = 3017) un egfr 50 ml/min.

4 In pazienti con funzionalità renale compromessa ( 80 ml/min), il tasso di eventi cardiovascolari ed emorragia è risultato superiore. Indipendentemente dalla funzionalità renale, l apixaban è risultato più efficace della warfarina nella prevenzione di stroke o ES e nella riduzione della mortalità. L apixaban, inoltre, è risultato associato a un numero inferiore di gravi eventi emorragici in tutti i range di egfr, in particolar modo tra quei pazienti con egfr 50 ml/min, per cui la riduzione nel rischio emorragico è stata del 50% circa (95% CI: 0,38 0,66; P = 0,005). Una disamina completa degli anticoagulanti in pazienti FA con CKD è reperibile in Nature Reviews Nephrology a cura di Hart e colleghi. [11] Rischio emorragico con NOAC L eventualità di un emorragia rimane il rischio principale della terapia anticoagulante, e tale rischio riguarda anche i NOAC. Nel corso del 2012, sono stati pubblicati numerosi sotto-studi dedicati a questo rischio. Emorragia intracranica Un analisi di 154 emorragie intracraniche (EIC) verificatesi durante il trial RE-LY ha evidenziato un alto tasso di fatalità dopo EIC: 49% dopo emorragia intracerebrale, 24% dopo emorragia subdurale e 31% dopo emorragia subaracnoidea. [14] Fattori predittivi indipendenti di EIC sono risultati essere assegnazione alla warfarina, utilizzo di aspirina, età e stroke/attacco ischemico transitorio (TIA) pregressi.

5 Tabella 2. Trial RE-LY: tasso di emorragie intracraniche 150 mg 110 mg Warfarina Valore di P Tasso di EIC %/anno (n) 0,31% (13) 0,23% (11) 0,76% (32) < 0,001 [a] EIC = emorragia intracranica; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [a] Per la dose di dabigatran o warfarina I tassi assoluti di EIC sono risultati inferiori nei pazienti trattati con dabigatran e l utilizzo concomitante di aspirina è risultato essere il fattore di rischio indipendente più facilmente modificabile per EIC. Interruzione della terapia OAC per un intervento chirurgico Ogni anno, si stima che il 10% circa dei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante orale debba interrompere la terapia per sottoporsi a un intervento chirurgico o a una procedura invasiva. [15] Un sotto-studio prospettico del trial RE-LY ha esaminato 4591 pazienti che erano stati sottoposti ad almeno un intervento chirurgico o una procedura invasiva (25% della popolazione dello studio RE- LY). [16] I pazienti assegnati al dabigatran avevano una maggior probabilità, rispetto a quelli assegnati a warfarina, di essere sottoposti a chirurgia o procedura invasiva entro 48 ore dall interruzione della terapia anticoagulante. I ricercatori hanno osservato che il farmaco privo di antidoto (in questo caso, il dabigatran) causava un sanguinamento minore rispetto al farmaco provvisto di antidoto (warfarina) in pazienti che si sottoponevano a intervento chirurgico entro 24 ore dall interruzione del trattamento, così come nei soggetti che si sottoponevano a intervento chirurgico maggiore o urgente.

6 Polimorfismi genetici e rischio di emorragia Il dabigatran etessilato è un pro farmaco assorbibile per via orale. La carbossilesterasi 1, o CES1, è responsabile della biotrasformazione del dabigatran etessilato in dabigatran. Una comune variante genetica, il polimorfismo a singolo nucleotide (PSN) rs , compromette la biotrasformazione dell etessiilato (orale) in dabigatran attivo. Si stima che il 33% circa degli europei sia portatore di tale variante. [17] Un analisi di pazienti con ascendenza europea nel trial RE-LY ha mostrato che: ogni allele minore risulta associato a una diminuzione del 15% nella concentrazione di valle; i portatori evidenziano un decremento del 27% nel rischio relativo di emorragia; un decremento del 14% nel rischio relativo di emorragia per dabigatarn a basso dosaggio, rispetto a dabigatarn a dosaggio elevato, è stato osservato nello studio originario. Nel trial RE-LY, non si sono riscontrate associazioni con esiti di stroke o ES. I ricercatori hanno suggerito che, in futuro, possa essere possibile adattare i dosaggi del dabigatran in base ai risultati del genotipo. Comunicati ufficiali sul dabigatran emessi dagli enti di vigilanza Il dabigatran è stato il primo NOAC a ricevere il nulla osta degli enti di vigilanza per la prevenzione di ES e stroke non valvolari collegati a FA (ottobre 2010 negli USA, agosto 2011 in UE); pertanto, sono disponibili più di due anni di esperienza clinica con tale farmaco. Nel 2012, l agenzia europea per i medicinali (EMA) e la Food and Drug Administration (FDA) statunitense hanno entrambe emesso comunicati relativi ai rischi di emorragia collegati al dabigatran. A maggio, l EMA ha stabilito che, in base a studi di sorveglianza post-marketing, la frequenza di emorragia fatale era significativamente più bassa di quanto osservato nei trial clinici. L agenzia ha inoltre aggiunto che i benefici superano di gran lunga i rischi. [18]

7 A novembre, in base a dati provenienti dal sistema di sorveglianza attiva mini-sentinella, che utilizza dati sanitari pre-esistenti, in formato elettronico, da fonti multiple per valutare la sicurezza dei farmaci approvati per l uso, la FDA ha concluso che il tasso di emorragie osservato con il dabigatran non era superiore a quello relativo alla warfarina, e che tale fatto risultava in linea con osservazioni effettuate nel trial pivotal di fase III RE-LY. [19] NOAC in pazienti con TIA o stroke pregressi La sottopopolazione di pazienti FA con una storia clinica di TIA o stroke pregresso evidenzia un rischio maggiore di emorragia ed eventi ischemici ricorrenti. Ognuno dei trial di fase III sui NOAC che valutava pazienti con FA non valvolare includeva sotto-studi di questa popolazione. Tutti questi sotto-studi, pubblicati su Lancet Neurology nel corso degli ultimi due anni, hanno evidenziato un effetto omogeneo di tutti e tre i NOAC in questa popolazione ad alto rischio. RE-LY () Nel sottogruppo RE-LY erano presenti 3623 (20%) pazienti con una storia clinica di stroke o TIA. [20] Tabella 3. Trial RE-LY: tasso di stroke o ES in pazienti con stroke o TIA pregressi Stroke o ES 150 mg (n = 1233) 110 mg (n = 1195) Warfarin (n = 1195) Tasso %/anno (n) 2,07% (51) 2,32% (55) 2,78% (65) RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; ES = embolia sistemica; TIA = attacco ischemico transitorio Questi risultati sono in linea con quelli degli altri pazienti (senza storia clinica di stroke o TIA) studiati nel trial RE-LY. Il tasso di emorragie gravi era significativamente inferiore nel gruppo di pazienti

8 assegnati a 110 mg di dabigatran, e simile nei soggetti assegnati a 150 mg di dabigatran, rispetto alla warfarina. AVERROES (Apixaban) Il trial AVERROES ha messo a confronto apixaban e aspirina, includendo un sottogruppo di 764 (13,6%) pazienti con storia clinica di stroke o TIA. [21] Tabella 4. Trial AVERROES: tasso di stroke o ES in pazienti con stroke o TIA pregressi Stroke o ES Apixaban (n = 390) Aspirina (n = 374) Tasso %/anno (n) 2,79% (10) 9,16% (33) AVERROES = Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment; ES = embolia sistemica; TIA = attacco ischemico transitorio In pazienti con una storia clinica di stroke o TIA, i casi di emorragia grave erano più frequenti; non si sono riscontrate, tuttavia, variazioni di rischio tra i gruppi di trattamento. ROCKET AF (Rivaroxaban) Il trial ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) ha messo a confronto rivaroxaban e warfarina, includendo un sottogruppo di 7468 pazienti (52%) con storia clinica di stroke o TIA. [22]

9 Tabella 5. Trial ROCKET AF: tasso di stroke o ES in pazienti con stroke o TIA pregressi Stroke o ES Rivaroxaban Warfarina Tasso per 100 persone-anno/ % 2,79% 2,96% ROCKET AF = Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation; ES = embolia sistemica; TIA = attacco ischemico transitorio Come osservato nel trial RE-LY, questi risultati sono in linea con quelli di altri pazienti (senza una storia clinica di stroke o TIA) studiati nel trial ROCKET AF. Il rischio di eventi emorragici gravi e non gravi, clinicamente significativi, è risultato omogeneo tra i pazienti con, e i soggetti senza, una storia clinica di stroke o TIA. ARISTOTLE (Apixaban) L analisi del sotto-gruppo pre-specificato dal trial ARISTOTLE, che aveva messo a confronto apixaban e warfarina, includeva 3436 (19%) pazienti con una storia clinica di stroke o TIA. [23] Tabella 6. Trial ARISTOTLE: tasso di stroke o ES in pazienti con stroke o TIA pregressi Stroke o ES Apixaban Warfarina Tasso per 100 personeanno/% 2,46% 3,24% ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation; ES = embolia sistemica; TIA = attacco ischemico transitorio

10 Come osservato in RE-LY e ROCKET AF, questi risultati risultano in linea con quelli di altri pazienti (senza una storia clinica di stroke o TIA) studiati in entrambi i trial. La riduzione in termini assoluti di gravi emorragie con apixaban rispetto alla warfarina è stata pari a 1,07 per 100 anni/paziente (95% CI: 0,09 2,04) per pazienti con una storia clinica di stroke o TIA pregressi e pari a 0,93 per 100 anni/paziente (95% CI: 0,54 1,32) nei soggetti senza tale storia clinica. Cosa ci aspetta nel 2013? Il 2013 promette di essere un altro anno ricco di dati da sotto-analisi dei principali trial clinici randomizzati sui NOAC. L ultimo NOAC ad essere immesso sul mercato nel prossimo futuro sarà probabilmente l edoxaban, un nuovo inibitore orale diretto del fattore Xa, da assumersi una volta al giorno. Il trial ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective anticoagulation with factor xa next GEneration in Atrial Fibrillation - Thrombosis In Myocardial Infarction study 48) sarà il più ampio studio (N = ) sulla prevenzione dello stroke FANV da parte di un NOAC ad essere mai stato condotto. Un resoconto dei risultati di questo trial è atteso per il Due dosi di edoxaban (30 e 60 mg) sono confrontate con una dose aggiustata di warfarina. [24] Conclusioni I medici che si occupano di prevenzione dello stroke in pazienti FA stanno vivendo un periodo di grandi sviluppi. Dopo più di cinque decenni di VKA a dose aggiustata (principalmente warfarina), i NOAC sono riusciti, in appena due anni, a modificare radicalmente il contesto, offrendo facilità di utilizzo assieme a esiti migliorati. Questi nuovi farmaci sono tra i più studiati in medicina cardiovascolare. Rimangono comunque da analizzare molti più dati, per affinare ulteriormente i profili clinici di tali farmaci, in modo da ottimizzare la terapia per i pazienti a rischio e mantenere la promessa di un più ampio utilizzo degli anticoagulanti orali per la prevenzione di ES e stroke collegati a FA.