particolare sequenza di purine e pirimidine elica localmente sinistrorsa andamento a zig-zag (da cui il nome)

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Paolo Pandolfi
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1 particolare sequenza di purine e pirimidine elica localmente sinistrorsa andamento a zig-zag (da cui il nome) i due solchi, maggiore e minore, dell'elica B sono qui sostituiti da un singolo (profondo) solco minore

2 "ripetizioni invertite" o "repliche inverse" S n = RC[S n ] S A T O R A R E P O T E N E T O P E R A R O T A S "Il contadino con il suo lavoro mette le ruote all'aratro"

3 S n = RC[S n ] C : operatore che trasforma ciascuna base nella base complementare A T, T A, C G e G C R: inverte l'ordine di lettura della sequenza CGATCG GCTAGC Esempio: S n = GCTAGC C[S n ] = C[GCTAGC]= CGATCG RC[S n ] = RC[GCTAGC]= R[CGATCG] = GCTAGC = S n.

6 Duplicazione dell informazione genetica mediante replicazione del DNA In questo processo le due catene di una doppia elica di DNA sono separate e ciascuna serve da stampo per la sintesi della nuova catena compementare

9 Nota: Le SNPs (snips) Single Nucleotide Polymorphisms

13 Le SNPs (snips) Single Nucleotide Polymorphisms e le differenze genetiche tra individuo e individuo

14 Qualche dato Negli esseri umani il 99.9 % delle basi sono identiche da individuo a individuo. Il rimanente 0.1 % determina l unicità dell individuo Il 90% di tutte le differenze da individuo a individuo sono SNPs 2/3 delle SNPs comportano la variazione da Citosina, C, a Timina, T (entrambe pirimidine) Aspetto esteriore Tendenza a contrarre malattie Le variazioni da individuo a individuo possono essere: Innocue (modifiche del fenotipo) Dannose (diabete, tumore, malattie cardiache, Huntington's disease, emofilia ) Latenti (le mutazioni non sono di per sè dannose, ma possono diventarlo in particolari condizioni: es. Tendenza a sviluppare il cancro ai polmoni nell individuo fumatore)

15 Il genoma umano è composto da ~4x10 4 geni In quasi tutti gli individui, quasi tutti i geni sono quasi identici. (i geni devono essere molto simili altrimenti l organismo non può funzionare correttamente). Alcune basi o sequenze nel DNA possono essere diverse da persona a persona senza che ci sia nessun effetto sulle funzioni dell organismo Alcune variazioni producono diversi fenotipi come: diverse altezze, colore degli occhi, impronte digitali o la capacità di piegare la lingua. In alcuni casi, particolari variazioni genetiche possono portare ad una maggiore suscettibilità o resistenza ad una malattia. L esistenza di una diversità genetica in una popolazione è detta polimorfismo

16 Molte mutazioni sono all origine di malattie molto diverse fra loro Come si possono identificare e studiare? La risposta ai farmaci è spesso individuale Come si può spiegare? La risposta è negli SNPs Cosa sono? Come sono coinvolti in problemi di salute così diversi fra loro?

17 popolazione. Cos è uno SNP? Con il termine SNP (Single Nucleotide Polymorphismis) si indica la mutazione di una singola base nella sequenza di DNA che sia presente in una porzione significativa (più dell 1%) di una

18 Sequenza originale Sequenze mutate Tipi di mutazioni polimorfismo nella sequenza genica delezione inserzione cromosoma traslocazione

19 Dati sulle SNPs Le SNPs sono presenti nelle regioni codificanti, ma soprattutto in quelle non codificanti. Appaiono con frequenza molto elevata Da circa 1 ogni 1000 basi a 1 ogni basi. Le SNPs vicine ad un gene particolare diventano dei marker per quel gene. Le SNPs nelle regioni codificanti possono alterare significativamente la proteina codificata.

20 Le SNPs possono o no alterare la struttura della proteina SNP sul DNA da C a G Codone sull RNA da CUG a CUC Proteina da leucina a leucina Proteina Nessun cambiamento strutturale

21 Mappa degli SNP Sequenze genomiche di un gran numero di persone Confronto delle sequenze per scoprire gli SNPs. Costruzione di una mappa unica del genoma umano contenente tutti i possibili SNPs

22 Si sequenziano tutti i genomi MAPPATURA Si localizzano e Si registrano tutti gli SNPs Si eleborano le informazioni SNP #1 nella posizione x sul cromosoma n

23 Profilo individuale degli SNPs Il genoma di ciascun individuo contiene un pattern diverso di SNPs Le persone possono essere riunite in classi in base al loro profilo di SNPs Il profilo di SNPs è importante per identificare la risposta ad un farmaco Si possono individuare delle correlazioni tra il profilo di SNPs e la risposta ad uno specifico trattamento farmacologico Si ritiene che molte malattie importanti, quali alcuni tumori, siano dovute a mutazioni multigeniche

24 SNP Profiles

25 Tecniche per individuare i polimorfismi Tecniche di ibridizzazione Micro arrays Real time PCR (Polymerase Chain Reaction) Tecniche basate su enzimi

26 Gruppi coinvolti nella Mappatura U.S. Human Genome Project (HGP) Identificazione di migliaia di markers lungo il genoma e semplificazione nella navigazione lungo la mappa genomica Gruppo di compagnie farmaceutiche SNP Consortium Farmacogenomica, diagnostica, ricerca biomedica

27 Gli SNPs non sono causa di malattie ma possono aiutare a determinare la propensione individuale a contrarle ApoE (apolipoproteina E): gene associato all Alzheimer (AD) Contiene tre SNPs tre alleli: E2, E3 e E4 Ciascuna allele differisce per 1 base La proteina prodotto di ciascun gene differisce per 1 aminoacido Individuo con almeno 1 E4 (dal padre o dalla madre) alta probabilità di contrarre l AD Individuo con E2 minore probabilità di contrarre l AD

28 Identificazione legale per mezzo del DNA Polizia Scientifica 13 regioni del DNA scelte tra lo 0.1% diverso da individuo a individuo

29 The International HapMap Project is a partnership of scientists and funding agencies from Canada, China, Japan, Nigeria, the United Kingdom and the United States to develop a public resource that will help researchers find genes associated with human disease and response to pharmaceuticals.

30 The International HapMap Project is a multi-country effort to identify and catalog genetic similarities and differences in human beings. Using the information in the HapMap, researchers will be able to find genes that affect health, disease, and individual responses to medications and environmental factors. The goal is to compare the genetic sequences of different individuals to identify chromosomal regions where genetic variants are shared. By making this information freely available, the Project will help biomedical researchers find genes involved in disease and responses to therapeutic drugs. In the initial phase, genetic data are being gathered from four populations with African, Asian, and European ancestry.

31 Dal DNA alla proteina L informazione genetica è letta per mezzo di un processo a due passi Nel primo passo, la trascrizione, segmenti di DNA sono utilizzati per dirigere la sintesi di molecole di RNA Nelle traduzione quindi le molecole di RNA sono utilizzate nella sintesi di proteine

32 Trascrizione

33 Procarioti DNA mrna Proteina Regioni di DNA trascritte ma non utilizzate nella traduzione Regioni non-codificanti DNA Trascrizione mrna Traduzione Proteina Alcune Mutazioni nelle regioni non-codificanti possono impedire al gene di esprimersi

34 Eucarioti Geni interrotti Non-colinearità Trascrizione Esoni Regioni codificanti Introni Regioni non-codificanti DNA Trascrizione RNA-precursore Maturazione o splicing mrna (maturo) Traduzione Proteina Qual è la funzione degli Introni?

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