OCT DEL NERVO OTTICO

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1 PERCORSO FORMATIVO PROFESSIONE OCULISTA 2012 Newsletter per l aggiornamento e la formazione professionale continua degli oculisti ANNO SESTO, NUMERO 61, MARZO 2012 OCT DEL NERVO OTTICO RESPONSABILE SCIENTIFICO Dr. Mauro Cassinerio PROFESSIONE OCULISTA Corso accreditato presso il Ministero della Salute con il codice N

2 OCT DEL NERVO OTTICO Dr.ssa Luisa Pierro - Responsabile Servizio di Diagnostica Strumentale Unità Operativa Oculistica, ospedale San Raffaele, MI L a Tomografia Ottica a Radiazione Coerente (OCT, Optical Coherent Tomography) è una tecnica di recente acquisizione che permette di valutare in vivo modificazioni quantitative e qualitative sia della regione maculare che del nervo ottico (RNFL, Retinal Nerve Fiber Layer). Obiettivi Obiettivo della lezione è introdurre alla conoscenza di questa recente tecnica diagnostica sia per quel che concerne i principi fisici che ne sono alla base, sia per la sua applicazione clinica. La conoscenza dei principi fisici alla base del suo funzionamento è infatti ineludibile per conoscerne il corretto utilizzo. La lezione è rivolta ad allargare le competenze sull utilizzo di questo alquanto recente strumento diagnostico e ad estenderne l interesse clinico non più solo per studio della regione maculare ma anche del nervo ottico e delle patologie ad esso correlate. OCT La tecnica OCT, per la prima volta riportata nel , è stata in seguito validata per la diagnosi delle malattie maculari 2 e nel glaucoma 3. L OCT funziona in maniera simile all Ecografia, misura però la riflessione della luce e non dell onda sonora proveniente dagli strati esaminati dell occhio, retina e nervo ottico. Le immagini ad alta risoluzione, 10 micron, sono generate da un raggio laser, un diodo superluminescente a bassa coerenza e da un interferometro, con due bracci ottici, di cui uno di riferimento. Con questa tecnica il primo braccio raccoglie la luce riflessa, producendo immagini A-scan, proveniente dalla retina, il secondo utilizza uno specchio di riferimento, meccanicamente controllato. Se quest ultimo è alla stessa distanza della retina, rispetto alla sorgente laser, la lunghezza dei due percorsi ottici si eguaglia e si genera interferenza, che determina il segnale OCT, che misura appunto l interferenza tra i due raggi di luce provenienti dal tessuto esaminato. In questo modo si ottengono scansioni trasverse della retina e del nervo ottico (Fig.1). Figura 1 2

3 Figura 2 La velocità di acquisizione dell immagine con questo tipo di strumentazione è pari a circa 500 A-scan al secondo. Questo principio fisico è alla base del Time- Domain. Recentemente un nuovo tipo di OCT si è reso disponibile, lo Spectral Domain OCT (SDOCT) in cui lo specchio di riferimento rimane fermo mentre il segnale è acquisito grazie a un Spettrometro. In questo modo la luce di ritorno viene captata simultaneamente con il risultato di un aumento della velocità di acquisizione dell immagine (si arriva ad oltre A-scan al secondo) e si ottengono immagini ad altissima risoluzione (5 micron circa) (Fig.2). Recenti studi hanno dimostrato l utilità dell OCT anche nella valutazione delle malattie che compromettono il Sistema Nervoso Centrale, grazie alla possibilità di studiare, con alcuni strumenti SDOCT, le cellule ganglionari retiniche (GCC, Ganglion Cell Complex). Le cellule ganglionari, come sappiamo, costituiscono gli assoni non mielinizzati del Sistema Nervoso Centrale e si riuniscono a formare il Nervo Ottico, che si avvolge di mielina dopo aver attraversato la lamina cribrosa. Si intuisce pertanto l importanza dell esame tomografico nello studiare le malattie del sistema nervoso centrale. Applicazioni dell OCT nello studio del nervo ottico Le principali applicazioni dell OCT nello studio del nervo ottico si possono così riassumere: Valutazione in micron dello spessore delle fibre nervose peripapillari e di ogni quadrante. La precisa quantificazione dello spessore delle fibre nervose fa riferimento a un database normativo per occhi normali, divisi per sesso, età e razza, e tuttavia variabile per ogni strumento. Analisi morfometrica del disco ottico con analisi dell area del disco ottico e del rapporto Cup/Disc e del volume della rima neuronale. Valutazione dello strato del complesso ganglionare esistente tra la macula e il nervo ottico, ottenibile solo con alcuni strumenti. Prima di valutare le applicazioni dell OCT in situazioni patologiche è rilevante approfondire l affidabilità e la riproducibilità di tale metodica in occhi normali (Fig.3-4). 3 Figura 3 - Immagine OCT, B-scan del nervo ottico

4 4 Figura 4 - Immagine tomografica di nervo non patologico È stata dimostrata una buona ripetibilità intra e interoperatore per quanto riguarda la misurazione dello spessore delle fibre nervose in sede parapapillare sia con Time Domain 4,5,6 che con SDOCT, sia in occhi sani che glaucomatosi 7,8. Tuttavia, problemi di intercambiabilità sono recentemente nati con l introduzione sul mercato di altri nuovi strumenti SDOCT, per ora sei, e nuovi ne stanno per essere commercializzati, i quali, sebbene nascano da un identica impostazione tecnologica, quindi siano simili tra loro, producono risultati tra loro diversi, sia per quanto riguarda valori assoluti di spessore, sia di riproducibilità. Una valutazione di spessore delle fibre nervose dovrebbe pertanto essere sempre eseguita con lo stesso strumento. Per quanto infatti gli strumenti presentino una buona riproducibilità nelle misurazioni, è stata dimostrata la non intercambiabilità delle misurazioni di spessore ottenute con Time-domain (STDOCT, joint Spectral and Time domain OCT) rispetto allo Spectral Domain 4 e tra gli Spectral Domain tra loro, dal momento che i valori assoluti di spessore sono diversi gli uni con gli altri. Ulteriore differenziazione nasce dalla recente introduzione, in alcune strumentazioni, del programma che permette di studiare oltre allo spessore delle fibre nervose anche il complesso delle cellule ganglionari già illustrato in precedenza, più sensibile alle precoci modificazioni strutturali delle fibre nervose. Lo studio dello spessore delle cellule ganglionari è risultato per questo motivo più selettivo e quindi più utile nella diagnosi e nel monitoraggio del glaucoma e di diverse neuropatie. Patologie del nervo ottico Glaucoma Il Glaucoma è una neuropatia ottica che determina difetti del campo visivo in corrispondenza della porzione di disco ottico d a n n e g g i a t a. L assottigliamento della rima neurale e delle fibre nervose in corrispondenza del disco sono la chiave diagnostica del glaucoma. La perdita della visione nel paziente glaucomatoso è provocata dalla morte per apoptosi delle cellule ganglionari dalla papilla ottica fino alla corteccia visiva retinica e dalla degenerazione e atrofia dei loro assoni lungo il decorso. Sebbene lo studio biomicroscopico del nervo sia indispensabile, risulta altrettanto necessaria l imaging del nervo ottico per ottenere una tempestiva diagnosi di glaucoma e per individuarne la progressione. Molti sono gli strumenti a disposizione: l HRT, il GDX e appunto l OCT. Un precoce assottigliamento delle fibre nervose in corrispondenza della papilla ottica è considerato dato predittivo per pazienti con sospetto glaucoma. Inoltre lo studio dello spessore delle fibre nervose si è dimostrato utile per una precoce diagnosi e per studiare l evoluzione del glaucoma. Un recente lavoro eseguito con SDOCT 9 ha dimostrato la predittività nel glaucoma. Diversi studi hanno poi dimostrato un elevata sensitività e specificità sia del Time Doman che dello Spectral Domain 8,10,11. Un estesa analisi degli studi che hanno messo a confronto OCT, HRT, e GDX, ha dimostrato una simile capacità diagnostica di tutti questi strumenti 12. Altri studi 13,14,15 hanno tuttavia evidenziato una maggior sensitività dell OCT sull HRT, a parità di specificità. È stata inoltre dimostrata una migliore associazione tra OCT e sensitività del Campo visivo 15,16. La recente introduzione dello strato delle cellule ganglionari nello studio e nel monitoraggio del glaucoma, ha ulteriormente migliorato le capacità diagnostiche dell OCT, permettendo di valutare i danni più precoci della malattia come dimostrato recentemente 17,18,19,20. Il complesso delle cellule ganglionari dà la diretta valutazione del corpo delle cellule ganglionari, dello strato plessiforme interno e dello strato delle fibre nervose (Fig. 5-6). Una significativa correlazione tra GCC, volume nell area maculare e campo visivo è stato dimostrato nei pazienti glaucomatosi 8. Inoltre la misura dello strato delle cellule ganglionari GCC è risultato essere più sensibile per la diagnosi del glaucoma, che la valutazione della retina totale nella stessa area

5 Complesso delle cellule ganglionari Strato delle fibre nervose Strato delle cellule ganglionari Strato plessiforme interno Figura 5 - Complesso OCT B-scan delle ganglionari cellule Lo spessore delle CCG in occhi glaucomatosi senza danni al CV è risultato minore rispetto agli occhi non glaucomatosi, ma maggiore rispetto a quelli glaucomatosi con danno evidente al CV 21. Nello studio del glaucoma tuttavia non solo le fibre nervose del nervo ottico sono importanti, ma anche lo spessore maculare. Una stretta correlazione tra lo spessore maculare e il difetto campimetrico 22 è stata recentemente notata. Inoltre la modificazione dello spessore maculare si è rilevato utile soprattutto per la valutazione di paziente con glaucoma in fase avanzata 23. Riteniamo che nei prossimi anni nella diagnostica del Glaucoma, l OCT acquisterà sempre maggior rilievo. Sclerosi Multipla La Sclerosi Multipla è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da demielinizzazione, gliosi e perdita assonale. Fino ad oggi le tecniche neuroradiologiche (RMN) si sono dimostrate fondamentali nel follow up e nella diagnosi di tale malattia. Come in precedenza scritto, sappiamo che a livello retinico esiste l unico distretto, fibre nervose e glia, privo di mielina del sistema nervoso centrale. Questo dato ci permette di capire se il danno provocato dalla malattia coinvolga anche la zona assonale, priva della mielina. Il deficit visivo è uno dei primi danni della SM, che può essere accompagnata o meno da neurite ottica. Spesso i pazienti con SM e neurite ottica hanno un buon recupero visivo, ma la demielizzazione e la perdita assonale determinano danni subdoli e duraturi. Poiché la perdita assonale, a differenza della demielinizzazione, rimane irreversibile si capisce come sia importante uno strumento in grado di diagnosticare e monitorare la malattia a prescindere dagli altri sintomi. Il danno si manifesta con una riduzione di almeno il 40% dello spessore delle fibre nervose in occhi con un quadro precedente di neurite ottica 24. Più recenti studi hanno dimostrato nel follow up a 9 anni, dopo un primo episodio di neurite, una riduzione dello spessore delle fibre di almeno il 33% 25. È stato inoltre dimostrato che nella SM, non solo gli occhi affetti da neurite presentano riduzione delle fibre nervose, ma anche gli occhi che non hanno ancora sviluppato danni neuritici. È stato dimostrato che circa il 75% dei pazienti con SM e neurite acuta perdono almeno il micron di spessore delle fibre in un periodo di circa 3-6 mesi 26. Da questi dati risulta come l OCT sia in grado non solo di aumentare le nostre conoscenze circa il meccanismo di danno neuronale, ma anche come possa essere usato per monitorare le nuove strategie terapeutiche con farmaci neuroprotettori. 5 Malattie Neuroftalmologiche Abbiamo già ricordato come la retina sia l unica postazione del corpo umano in cui gli assoni nervosi possono essere direttamente valutati. La quantificazione dello strato delle fibre nervose ottenibile con OCT ha aperto quindi negli ultimi anni una finestra sulle malattie neurologiche e neuroftalmologiche dalle neuriti ottiche alle forme ischemiche e compressive. Figura 6 - OCT e cellule ganglionari (Immagine grafica)

6 Neuropatia Ottica Ischemica Anteriore Non Arteritica Questa malattia colpisce pazienti di mezza età e anziani con problemi vascolari e fattori predisponenti. La classica presentazione di questa patologia sono l edema del nervo ottico e il relativo danno del Campo visivo. Tuttavia un edema papillare senza sintomi può a volte precedere il deficit visivo e potrebbe costituire così il primo segno della malattia. È stato provato che una danno ischemico del disco ottico può avere un effetto devastante sull integrità del nervo. La quantificazione delle fibre nervose del nervo ottico ci aiuta ad aumentare le nostre conoscenze sulla patogenesi di tale malattia. È stato dimostrato che esiste un aumento e poi una riduzione di spessore in pazienti con neuropatia ottica ischemica acuta, seguiti per circa 6 mesi 27. Inoltre, si è potuto stabilire che un disco ottico con piccola escavazione e un più piccolo rapporto cup/disc, e non l area del disco ottico, sono associati a un maggior rischio di neuropatia ottica ischemica 28. Un recente lavoro ha anche dimostrato una accuratezza nello screening di questa patologia utilizzando lo studio delle cellule ganglionari 29. Neuropatia Ottica di Leber Si tratta di una malattia genetica caratterizzata da deficit visivo acuto o subacuto che colpisce preferenzialmente uomini giovani. La malattia è stata spesso associata a mutazioni mitocondriali del DNA. La perdita selettiva delle fibre del fascio papillo-maculare è lo stadio più precoce della malattia che poi tende ad estendersi a tutto il nervo ottico che diventa atrofico. La prima manifestazione clinica è senza dolore, è monolaterale con interessamento dell occhio controlaterale a distanza di poche settimane. A livello del fondo si apprezzano teleangectasie, microangiopatia e pseudopapilledema. L OCT ha mostrato un ispessimento delle fibre nervose in tutti i quadranti ad eccezione del settore temporale, in cui 6 Figura 7 - OCT mostra l assottigliamento sia dell RNFL che del Complesso delle cellule ganglionari in paziente con Adenoma Ipofisario

7 invece si è manifestata riduzione delle fibre 30. Questo dato è spiegabile con il coinvolgimento del fascio papillomaculare localizzato nel settore temporale del nervo ottico. Dopo una prima fase di aumento di spessore delle fibre, si apprezza poi nell evolversi della malattia una riduzione di spessore delle stesse. Papilledema Un edema del disco ottico secondario a aumentata pressione intracranica è il segno classico del papilledema. L OCT è in grado di valutare l aumento di spessore delle fibre o una sua riduzione a seconda dell evolversi della patologia. Un recente studio ha dimostrato un aumento di spessore delle fibre nervose, valutato all OCT, correlato con perdita del campo visivo e nel follow up a una riduzione delle stesse 31. Emicrania La Cefalea si può dividere in due sottotipi: con aurea e senza aurea. La cefalea senza aurea è caratterizzata da ricorrenti attacchi che possono durare dalle 4 alle 72 ore. La cefalea con aurea è caratterizzata da sintomi neurologici che possono svilupparsi in 5-20 minuti ed essere seguiti appunto da cefalea. Molti sono i dubbi circa la sua patogenesi, che può variare da una riduzione del flusso cerebrale a vasospasmi locali che possono portare a danni del nervo ottico 32,33. Recentemente è stata trovata una riduzione dello spessore delle fibre nervose, con OCT, nel quadrante temporale del nervo ottico, comparata con quello di pazienti sani 34. Neuropatie Compressive Anche in queste forme, secondarie a neoformazione del Sistema nervoso Centrale con coinvolgimento delle vie ottiche, l OCT può dimostrarsi utile nel valutare eventuali segni di sofferenza a carico delle fibre del Nervo Ottico, con perdita e conseguente assottigliamento dello Strato delle fibre nervose (Fig. 7). Conclusioni In conclusione, da quanto in precedenza descritto, possiamo capire come l Indagine tomografica sia importante nella diagnosi precoce e nella stadiazione del Glaucoma e come possa invece, nelle malattie neurologiche, confermare il sospetto diagnostico e valutarne l evoluzione. Si ringrazia il dr. Jacopo Milesi per la collaborazione nella stesura del testo. 7 BIBLIOGRAFIA 1. Huang D, Swanson EA, Lin CP et al. Optical coherence tomography. Science 1991; 254: Puliafito CA et al. Imaging of macular diseases with optical coherence tomography. Ophthalmology 1995;102: Schuman JS et al. Quantification of nerve fibre layer thickness in normal and glaucomatous eyes using optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 1995;113: Kim JS, Ishikawa H, Sung KR, et al. Retinal nerve fibre layer thickness measurement reproducibility improved with spectral domain optical coherence tomography. Br J Ophthalmology : González-García AO, Vizzeri G, Bowd C, et al. Reproducibility of RTVue retinal nerve fibre layer thickness and optic disc measurements and agreement with Stratus optical coherence tomography measurements. Am J Ophthalmology 2009;147: Menke MN, Knecht P, Sturm V, Dabov S, Funk J. Reproducibility of nerve fibre layer thickness measurements using 3D Fourier-domain OCT. Invest Ophthalmol Vis Sci Vizzeri G, Weinreb RN, Gonzalez-Garcia AO, Bowd C, Medeiros F A, Sample P A, Zangwill L M. Agreement between spectral-domain and time domain OCT for measuring RNFL thickness. Br J Ophthalmol : Mori S, Hangai M, Sakamoto A, Yoshimura N. Spectral-domain Optical Coherence Tomography Measurement of Macular Volume for Diagnosing Glaucoma. J Glaucoma Feb Garas A, Vargha P, Hollò G. Comparison of accuracy of RTVue Fourier domain OCT and the GDx-VCC/ECC polarimeter to detect glaucoma.eurj Ophthalmology 2012 Jan;22: Park SB, Sung KR, Kang SY, Kim KR, Kook MS. Comparison of glaucoma diagnostic Capabilities of Cirrus HD and Stratus optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 2009 Dec;127 (12): Sharma P, Sample PA, Zangwill LM and Schuman JS. Diagnostic Tools for Glaucoma Detection and Management. SurvOphthalmol 2008;53 (Suppl 1) 12. LinSC, Singh K, Jampel HD et Al. Optic nerve head and retinal nerve fiber layer analysis: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology.2007 oct;114 (10): Leung CK, Ye C, WeinrebRN et Al Retinal nerve fiber layer imaging with spectral domain optical coherence tomography Ophthalmology 2010,vol 117, Leung CK, Cheung CY, Weinreb RN Retinal nerve fiber layer imaging with spectral domain optical coherence tomography. A variability and diagnostic performance study. Ophthalmology (7) Sung KR, Kim S, Lee Y et Al: Retinal nerve fiber layer normative classification by optical coherence tomography for prediction of future visual field loss IOVS 2011

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9 QUESTIONARIO DI AGGIORNAMENTO Completare il questionario on-line alla sezione Percorso didattico del sito Internet 1. Qual è il principale utilizzo clinico dell OCT? a. Studio della regione maculare e delle retina b. Studio del nervo ottico c. Studio delle malattie neurologiche d. Tutte le precedenti 2. Qual è la principale differenza tra Time domain e Spectral Domain OCT? a. Maggior velocità di acquisizione b. Tipo di laser c. Tipo di scansione d. Lunghezza d onda 3. In quale malattia neurologica attualmente la valutazione OCT viene più frequentemente usata? a. Neuropatia ottica ischemica b. Neuromielite c. Sclerosi Multipla d. Emicrania 4. Nella valutazione dello spessore delle fibre nervose si è riscontrata una buona riproducibilità intra e interoperatore tra le varie strumentazioni? a. Ottima per tutte b. Dipende dalle strumentazioni c. Scarsa per tutte d. Varia a seconda dei settori esaminati 5. Le misurazioni di spessore delle fibre nervose sono tra loro intercambibiali? a. No b. Si c. Dipende dagli strumenti d. A seconda dei settori 6. Quale strato è fondamentale per la valutazione delle neuropatie? a. Strato delle cellule ganglionari b. Strato plessiforme interno c. Strato plessiforme esterno d. Strato delle fibre nervose 7. Nella valutazione del glaucoma è importante: a. La valutazione delle fibre nervose parapapillari b. La valutazione dello spessore maculare c. La valutazione delle cellule ganglionari d. Tutte le precedenti 8. Nel glaucoma l OCT ha valore: a. Predittivo b. Nel follow up c. Nella diagnosi precoce d. Tutte le precedenti 9. In quale neuropatia la valutazione delle fibre nervose non è diagnostico? a. Neuropatia ottica ischemica anteriore b. Sclerosi Multipla c. Emicrania d. Drusen papillari 10. Nella Sclerosi Multipla lo spessore delle fibre nervose: a. Si riduce b. Aumenta c. Rimane invariato d. Prima aumenta e poi si riduce 11. La Neuropatia Ottica Ischemica Anteriore non Arteritica è più a rischio in occhi con: a. Piccolo rapporto cup/disc b. Grande rapporto cup/disc c. Grande escavazione d. Piccola area del disco 12. Nella Neuropatia Ottica Ischemica Anteriore Non Arteritica le fibre nervose: a. Aumentano b. Si riducono c. Prima aumentano e poi si riducono d. Rimangono invariate 13. Nell Otticopatia di Leber le fibre nervose come si comportano: a. Inizialmente aumentano poi si riducono b. Si riducono c. Aumentano d. Rimangono invariate 14. Nell Otticopatia di Leber qual è il danno più precoce che si verifica: a. Perdita selettiva delle fibre nervose nel fascio papillomaculare b. Atrofia delle fibre c. Edema delle fibre nervose d. Ispessimento del fascio papillomaculare 15. Nell Emicrania quale dato OCT si può considerare Importante: a. Riduzione dello spessore delle fibre nel settore temporale b. Riduzione nel settore inferiore c. Aumento in tutti i settori d. Riduzione in tutti i settori Edizione italiana di Anno 6, Numero 61, Marzo Periodico mensile. Editore Medical Evidence Div. M&T. Strada della Moia, 1 Arese (MI) Tel Fax e -mail: Direttore responsabile S t e f a n o Macario. Redazione M a r y D e M e o. Impaginazione Stefania Marchetto. Registrazione del Tribunale di Milano n d e l 2 2 / 0 9 / La riproduzione totale o parziale, anche a scopo p r o m o z i o n a l e o pubblicitario, di articoli, note, tabelle, dati o altro di Professione Ottico deve essere preventivamente autorizzata dall Editore. All rights reserverd. None of the contents may be reproduced, stored in a r e t r i e v a l s y s t e m, o r transmittede in any formor by any means without prior written permission of the publisher. 9 Il trattamento dei dati personali che La riguardano viene svolto nell ambito della banca dati dell Editore e nel rispetto di quanto stabilito dal D.Lgs. 196 /2003 (Codice in materia di protezione dei dati personali) e successive modificazioni e/o integrazioni. Il trattamento dei dati, di cui Le garantiamo la massima riservatezza, è effettuato al fine di aggiornarla su iniziative e offerte della società. I Suoi dati non saranno comunicati o diffusi a terzi e per essi Lei potrà richiedere, in qualsiasi momento, la modifica o la cancellazione, scrivendo al responsabile del trattamento dei dati dell Editore.

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