La chiusura dell ansa nel diabete di tipo 1

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1 G It Diabetol Metab 2013;33:19-28 Rassegna La chiusura dell ansa nel diabete di tipo 1 D. Bruttomesso, R. Scotton, A. Filippi, E. Cipponeri Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina, DIMED, Università di Padova, Padova Corrispondenza: dott.ssa Daniela Bruttomesso, Cattedra di Malattie del Metabolismo, Policlinico Universitario, via Giustiniani 2, Padova G It Diabetol Metab 2013;33:19-28 Pervenuto in Redazione il Accettato per la pubblicazione il Parole chiave: pancreas artificiale, sistema ad ansa chiusa, algoritmo di controllo, pompa da insulina, sensore per la misura in continuo della glicemia Key words: artificial pancreas, closed loop system, control algorithm, insulin pump, continuous glucose sensing RIASSUNTO Il diabete mellito di tipo 1 è una malattia cronica associata a un aumento di morbilità e mortalità e a una ridotta qualità della vita. Il buon controllo glicemico riduce le complicanze associate al diabete al prezzo di un aumentato rischio di ipoglicemia. Nonostante significativi avanzamenti nella formulazione dell insulina e nello sviluppo di pompe di infusione, il target glicemico ottimale resta difficile da raggiungere. Il pancreas artificiale, noto anche come sistema di infusione ad ansa chiusa, promette di migliorare in modo decisivo il controllo metabolico del paziente diabetico. Il pancreas artificiale è costituito da una pompa di infusione che somministra insulina sottocute sotto l influsso di un modulo di comando che integra in un algoritmo matematico informazioni provenienti da un sensore che misura la glicemia in modo continuo, altre nozioni relative al paziente e l annuncio di eventi quali il pasto, uno stress o attività fisica. Limiti alla performance del sistema derivano da una ridotta affidabilità dei sensori attualmente disponibili e dai ritardi legati alla somministrazione sottocutanea di insulina. Tuttavia studi randomizzati eseguiti in adolescenti, adulti e donne in gravidanza, hanno dimostrato che, pur con i limiti ricordati, il pancreas artificiale, nel reame delle cose fattibili, è sicuro e ha una performance superiore alla terapia convenzionale con microinfusore. Non è irragionevole attendersi che l arrivo del pancreas artificiale rivoluzioni il trattamento del diabete. SUMMARY The closed loop in type 1 diabetes Type 1 diabetes mellitus is a serious chronic disorder that increases morbidity and mortality and reduces the quality of life. Maintenance of normal glucose concentrations may reduce diabetes-related complications but tight control is associated with an increased risk of hypoglycemia. Despite advances in insulin formulations and device technology, current insulin replacement regimens commonly fail to achieve optimal glycemic targets. The artificial pancreas (AP), known as closed loop insulin delivery,

2 20 D. Bruttomesso et al. may improve the outcome, building on recent technological progress and combining continuous glucose monitoring with insulin pump therapy. The AP differs from sensor-augmented pumps (SAP) since it uses a control algorithm that governs subcutaneous insulin administration on the basis of real-time glucose sensing. Limitations are the sub-optimal accuracy and reliability of continuous glucose monitors and delays in the subcutaneous administration of insulin. Crossover randomized trials in hospital have shown that glucose control is better and the risk of hypoglycemia is lower with the closed loop system in youths and adults and during pregnancy. Recent evidence indicates that a wearable AP is feasible and safe. Although technical hurdles still lie ahead, the artificial pancreas holds promise for revolutionizing the management of type 1 diabetes. Introduzione Tabella 1 Ore di esposizione all iper-ipoglicemia riportate in 3 recenti studi (modificata da Kowalski, voce). HbA 1c riportata nello studio JDRF CGM Study (7) NR in 7,1% in Bode DirecNet (6) 7,6% 8% 8% et al. (5) Età media (anni) 45,3 11,2 42,9 18,5 11,5 Esposizione (ore) < 70 2,3 1,1 1,4 1,7 0, ,5 12,5 13,9 11,6 11,3 > 180 7,2 10,4 8,7 10,7 11,8 Il diabete mellito di tipo 1 si associa a un aumento della morbilità e a una diminuzione della spettanza di vita (1). Il mantenimento di valori glicemici prossimi alla normalità può significativamente ridurre le complicanze relative al diabete (2,3). Purtroppo uno stretto controllo della glicemia si associa a un aumento del rischio di ipoglicemia e questo limita la capacità del paziente o dei suoi familiari di ottenere gli obiettivi glicemici desiderati. Il progresso tecnologico continua peraltro ad aiutare il trattamento del diabete. Attualmente le vecchie insuline vengono sempre più sostituite dai nuovi analoghi dell insulina ad azione rapida e lenta e anche i sistemi di somministrazione insulinica si sono fatti più fisiologici, con l arrivo delle pompe intelligenti. Anche il monitoraggio della glicemia si è evoluto con la comparsa dei dispositivi che permettono il monitoraggio in continuo della glicemia (continuous glucose monitoring, CGM) e forniscono informazioni, real-time, non solo sui valori glicemici assoluti, ma anche sul trend glicemico, inclusa la direzione verso cui la glicemia si sta modificando e la velocità di variazione. Oggigiorno il CGM e il microinfusore possono essere combinati a formare un sistema integrato (sensor augmented pump, SAP) dove il microinfusore, oltre a infondere insulina attraverso il set da infusione, funge anche da ricevitore per le glicemie lette real-time, dal sensore e trasmesse al microinfusore via radiofrequenza. Nonostante i progressi nelle formulazioni insuliniche e nella tecnologia, gli attuali schemi di terapia insulinica molto spesso non permettono di raggiungere e mantenere il buon controllo glicemico. In tabella 1 è riportato il tempo che una persona con diabete di tipo 1 passa giornalmente in ipoglicemia, euglicemia e iperglicemia (4). È allarmante vedere come pazienti relativamente in buon controllo, a giudicare dai valori di glicata, restino per 8 ore al giorno (negli adulti) o anche di più (in età pediatrica) a valori glicemici più elevati rispetto al target e oltre un ora in ipoglicemia (4-7). Da qui l idea di rimpiazzare la funzione beta-cellulare deficitaria con il pancreas artificiale, cioè con un sistema automatico in grado di regolare la somministrazione di insulina in base ai valori glicemici, senza la supervisione del paziente. Cos è il pancreas artificiale Il pancreas artificiale, noto anche come sistema di infusione ad ansa chiusa (closed loop), è un sistema costituito da 3 componenti interconnessi: un sensore per la lettura in continuo della glicemia, un microinfusore che infonde insulina e un algoritmo matematico di controllo (Fig. 1). La componente chiave del pancreas artificiale è l algoritmo di controllo che stabilisce l infusione di insulina in base ai livelli glicemici tenendo conto di possibili errori di misura intrinseci e ritardi di cinetica. Sono stati sviluppati vari modelli di algoritmo, ma i più importanti sono il proportional-integral-derivative control (PID) e il model-predictive control (MPC) (8-10). Gli algoritmi PID aggiustano l infusione di insulina basandosi contemporaneamente: Figura 1 Componenti del pancreas artificiale.

3 La chiusura dell ansa nel diabete di tipo 1 21 Dopo la somministrazione di un bolo di analogo ci vogliono circa minuti perché l insulina raggiunga il suo massimo effetto ipoglicemizzante, e la sua azione può continuare ben oltre questo picco. La somministrazione di molteplici boli di correzione in stretta sequenza causa accumulo di insulina e un alto rischio di ipoglicemia che, se non considerato dala) sullo scarto tra la concentrazione glicemica rilevata in un dato momento e il valore ideale (componente proporzionale); b) sull area ottenuta plottando nel tempo i valori di glucosio registrati e i valori ideali (componente integrale); c) sulla velocità di cambiamento dei valori di glucosio (componente derivata). Esistono anche algoritmi PID semplificati, per esempio senza la componente integrale, che tendono a dare un controllo meno preciso, ma più sicuro (algoritmi più robusti) (9). Gli algoritmi MPC regolano l infusione di insulina minimizzando la differenza tra valori di glucosio predetti e i valori effettivamente misurati in un dato arco di tempo (per esempio 2-4 ore). L algoritmo può arrivare ai valori predetti del glucosio per due vie, una fisiologica, basata su dati teorici e sperimentali e una avulsa da nozioni fisiologiche nella quale il computer impara in modo autonomo a rispondere alle variazioni del glucosio con i regimi ottimali di infusione di insulina (black box). Questi due tipi di algoritmo hanno caratteristiche peculiari. Gli algoritmi MPC possono essere considerati come proattivi, siccome essi anticipano l effetto ipoglicemizzante dell insulina somministrata e sono probabilmente più efficaci nel controllare gli effetti dei pasti e dell attività fisica o nel compensare i problemi legati al fatto che la somministrazione di insulina è decisa sulla base di variazione del glucosio del liquido interstiziale. Per converso gli algoritmi PID possono essere considerati reattivi, perché rispondono alle variazioni glicemiche. Un altro algoritmo si basa sulla logica fuzzy che modula la somministrazione di insulina sulla base di regole approssimative e può essere adatto per esprimere conoscenze empiriche acquisite dagli operatori sanitari che lavorano in ambito diabetologico (11). Gli algoritmi possono includere moduli di supervisione e controllo tendenti ad aumentare la sicurezza (12), limitando per esempio la quantità di insulina on board (13) o la velocità di infusione massima di insulina o sospendendo l infusione quando il glucosio nell interstizio scenda troppo rapidamente (14). Barriere allo sviluppo del pancreas artificiale Lo sviluppo del pancreas artificiale è stato ostacolato da una non ottimale accuratezza e affidabilità dei dispositivi per CGM, dal relativamente lento assorbimento dell insulina somministrata sottocute e dalla mancanza di algoritmi che tenessero in conto di queste imperfezioni e anche della variabilità tra e intra-soggetti. Limiti del sistema per la lettura in continuo della glicemia Uno dei maggiori ostacoli per il closed loop è una non ottimale accuratezza e affidabilità dei dispositivi CGM. I dispositivi in commercio possono ottenere una median relative absolute difference (MARD), tra misurazione glicemica del sensore e glicemia di riferimento che varia tra l 11 e il 14% (15,16) che dovrebbe essere adeguata per il controllo in closed loop. Il sensore per il CGM misura il glucosio nello spazio interstiziale, mentre il glucometro misura il glucosio nei vasi sanguigni. Poiché queste due aree sono fisicamente separate il glucosio impiega tempo a passare dall una all altra. Quando i livelli di glucosio sono stabili, come a digiuno, i livelli di glucosio sono pressoché identici nello spazio interstiziale e nei capillari. Quando invece i livelli di glucosio cambiano rapidamente, come dopo i pasti, il sensore del glucosio potrebbe avere un ritardo rispetto al glucometro per via del tempo che impiega il glucosio a passare dai capillari allo spazio interstiziale. Questo ritardo, chiamato lag-time, è dovuto in parte al ritardo fisiologico cui abbiamo accennato (sensore indipendente), in parte a un ritardo tecnologico (tecniche di elaborazione dei dati) (17). Il CGM Dexcom ritarda di circa 6 minuti, mentre il Navigator e il Guardian ritardano di circa 8-15 minuti (18). Dal punto di vista del closed loop più importanti delle differenze temporali sono le deviazioni transitorie e persistenti tra i valori glicemici misurati dal sensore e gli effettivi valori glicemici plasmatici. Le deviazioni transitorie si manifestano nell arco di 1-4 ore e potrebbero essere correlate a una tran - sitoria perdita o aumento di sensibilità del sensore e a perturbazioni meccaniche, incluso lo sposizionamento temporaneo del sensore. Quando il sensore del glucosio sottostima i valori glicemici plasmatici si parla di drop out. Durante il closed loop potrebbe verificarsi temporaneamente una riduzione nella somministrazione di insulina, ma è improbabile che si manifesti un iperglicemia protratta perché, non appena i livelli del sensore riprendono, può essere somministrata insulina addizionale. Le deviazioni persistenti sono causate principalmente da errate calibrazioni fatte con la glicemia capillare, da un algoritmo di calibrazione inappropriato, da un cambiamento di sensibilità del sensore. Quando, durante il closed loop, il sensore sovrastima il valore glicemico plasmatico, le deviazioni persistenti rappresentano un grande problema perché potrebbe verificarsi un eccessivo rilascio di insulina con conseguente ipoglicemia. Le deviazioni persistenti si verificano generalmente tra due calibrazioni successive e potrebbero durare anche fino a ore a seconda del momento previsto di calibrazione (18). Limiti della somministrazione insulinica per via sottocutanea

4 22 D. Bruttomesso et al. l algoritmo di controllo, può diventare una vera sfida per i sistemi closed loop (13). Alti livelli glicemici potrebbero dover essere normalizzati lentamente anche durante la somministrazione in closed loop, rendendo più complicato il controllo glicemico postprandiale. Il controllo durante e dopo l attività fisica può richiedere l assunzione preventiva di carboidrati o il trattamento biormonale per eliminare il rischio di ipoglicemia. Nonostante questi problemi, la via sottocutanea è la via di somministrazione insulinica privilegiata nei modelli correnti di pancreas artificiale, anche grazie al fatto che vi è una crescente popolazione di pazienti in terapia con microinfusore sulla cui esperienza ci si può basare. Variabilità individuale L assorbimento e l azione dell insulina variano nello stesso individuo e tra un individuo e l altro, rendendo ardua l identifi - cazione individuale del fabbisogno insulinico ottimale (19). È stato visto che la farmacocinetica degli analoghi rapidi può variare fino a 4 volte tra soggetti diversi e fino al 50% nello stesso soggetto in determinate occasioni. La variabilità del fabbisogno insulinico tra soggetti è attribuibile a fattori che influenzano la sensibilità insulinica come il peso corporeo, l età, il sesso, l attività fisica e il fumo. La variabilità intra-soggetto include variazioni dell insulino-sensibilità da un giorno all altro e da un ora a un altra a causa di ritmi circadiani, fenomeno dell alba, attività fisica, malattie intercorrenti, stress ecc. (18). Queste variazioni si possono verificare anche durante il closed loop e vanno perciò compensate. Pasti I pasti, in particolar modo i pasti abbondanti, mettono alla prova l efficacia e la sicurezza del closed loop. Il consumo di carboidrati si associa infatti con un rapido, transitorio aumento della glicemia, la cui entità dipende da molti fattori tra cui la quantità e la composizione del pasto, il tempo e la quantità di insulina somministrata. Il ritardo nell assorbimento dell insulina somministrata per via sottocutanea determina spesso iperglicemia postprandiale, che può portare a boli di correzione e accumulo di insulina aumentando così il rischio di ipoglicemia tardiva. Questo può succedere anche durante il closed loop. È stato dimostrato che, durante CSII (continuous subcutaneous insulin infusion) tradizionale, la somministrazione di un bolo di analogo rapido dell insulina 15 minuti prima del pasto permette di controllare meglio la glicemia postprandiale e mantiene per più tempo la glicemia in target (20). Per quanto concerne la somministrazione di insulina ai pasti i modelli correnti di pancreas artificiale si differenziano tra loro per il tipo di approccio (9). Un approccio prevede che la somministrazione di insulina sia decisa dall algoritmo puramente sulla base della misurazione glicemica in continuo del senso- re senza alcuna informazione circa la quantità e l ora del pasto (fully closed loop). In questo caso l algoritmo decide la dose di insulina sulla base dell aumento glicemico postprandiale. Un altro approccio prevede che vengano annunciati sia il tempo sia la quantità del pasto (closed loop con annuncio del pasto o semi-closed loop). Queste informazioni vengono utilizzate dall algoritmo per decidere la dose prandiale di insulina da somministrare (come succede durante la terapia tradizionale). Un terzo approccio, meno utilizzato, prevede di fornire al controllore informazioni circa l ora del pasto, ma non la quantità dello stesso. Questa informazione viene usata dall algoritmo di controllo per passare a una somministrazione di insulina più aggressiva al fine di controbilanciare l aumento glicemico postprandiale (closed loop con annuncio qualitativo del pasto). Esercizio L esercizio di moderata intensità aumenta il rischio di ipoglicemia, soprattutto durante o subito dopo l attività, ma può capitare anche molte ore dopo l attività (21). È stato peraltro dimostrato che uno sprint di 10 s eseguito subito prima di un attività fisica moderatamente intensa previene l ipoglicemia immediatamente conseguente l esercizio e questo convalida l osservazione che un esercizio fisico intenso può causare iperglicemia. Durante la somministrazione di insulina in closed loop un metodo efficace per controllare la glicemia durante esercizio fisico può essere l annuncio dell esercizio o il monitoraggio della frequenza cardiaca in base ai quali la somministrazione insulinica potrà venir sospesa. Poiché la risposta all esercizio è altamente variabile da persona a persona, per eliminare completamente il rischio di ipoglicemia da esercizio fisico potrebbe essere necessaria l assunzione preventiva di carboidrati o il trattamento con glucagone nel caso di trattamento duplice insulina-glucagone. Studi clinici Il pancreas artificiale è una tecnologia ancora in evoluzione. Si può prevedere che all inizio sarà applicato con finalità diverse a seconda dei pazienti, per esempio per ridurre il pericolo di ipoglicemie nei pazienti a controllo più stretto o per ottimizzare la media glicemica in certe categorie di pazienti come gli adolescenti. È prevedibile che gli algoritmi ora disponibili verranno modificati per ovviare alle necessità relative all esercizio fisico o al controllo dei livelli glicemici postprandiali. Obiettivi ai quali si sta attivamente lavorando sono la riduzione delle ipoglicemie, la modulazione della sommi - nistrazione di insulina in modo da ridurre il tempo tra - scorso fuori range (control to range), il controllo della glicemia durante la notte e il controllo della glicemia postprandiale.

5 La chiusura dell ansa nel diabete di tipo 1 23 Tabella 2 Studi clinici con diversi approcci al pancreas artificiale. Approccio Autori (anno di Popolazione studiata pubblicazione, (n = numero di soggetti) n referenza) Sintesi dei risultati Low glucose suspend Choudhary (2011, 23) Adulti (n = 31) Ridotta l ipoglicemia notturna, Danne (2011, 24) 1-18 aa (n = 21) soprattutto nei pazienti a più alto rischio; ben accettato dai pazienti Sospensione per Buckingham (2009, 27) 6-38 aa (n = 22) Prevenzione dell 80% degli prevenire l ipoglicemia Buckingham (2010, 28) aa (n = 26) eventi di ipoglicemia notturna Pancreas artificiale di notte Hovorka (2010,30) 5-18 aa (n = 19) Aumenta del 20% il tempo in Kovatchev (2010, 34) Adulti (n = 20) cui la glicemia è in target; si Hovorka (2011, 31) aa (n = 24) riduce il rischio di ipoglicemia Elleri (2011, 32) 5-13 aa (n = 8) notturna senza annuncio Steil (2006, 35) Adulti (n = 10) Fattibile in bambini, adulti. del pasto Weinzimer (2008, 36) aa (n = 17) L aggiunta di un piccolo bolo Atlas (2010, 11) aa (n = 7) ai pasti migliora il controllo; Steil (2011, 37) aa (n = 8) il ritardo nell assorbimento/ azione dell insulina rimane un problema con annuncio del pasto Kovatchev (2010, 34) Adulti (n = 20) Fattibile in bambini, adulti e Elleri (2011, 38) aa (n = 12) gravide; possibili diversi Murphy (2011, 33) Gravidanza (n = 10) algoritmi Murphy (2011, 39) Gravidanza (n = 12) biormonale El-Kathib (2010, 40) aa (n = 11) Fattibilità documentata negli (insulina e glucagone) Castle (2010, 41) Adulti (n = 7) adulti; il glucagone aiuta ma non è sempre in grado di controbilanciare l eccessiva somministrazione di insulina a casa Cobelli (2012, 45) Adulti (n = 2) Fattibile negli adulti In tabella 2 sono riportati gli studi fino a oggi eseguiti, suddivisi a seconda del grado di coinvolgimento richiesto al paziente, il tempo di applicazione, il tipo di ormone infuso. Funzione low glucose suspend Il sistema integrato pompa più sensore della glicemia, con la funzione low glucose suspend (LGS) (Paradigm Veo, Medtronic Diabetes, Northridge, CA, USA), rappresenta la forma più semplice di pancreas artificiale perché è il primo sistema in grado di modulare la somministrazione di insulina in risposta ai livelli glicemici senza l intervento umano. La funzione LGS porta infatti all interruzione dell erogazione di insulina per un intervallo che può raggiungere le due ore se il sensore rileva valori glicemici abnormemente bassi e il paziente non risponde all allarme di ipoglicemia, un evento non improbabile, soprattutto di notte, nei pazienti con diabete di tipo 1 che abbiano una ridotta sensibilità all ipoglicemia e una mancata risposta controregolatoria (22). È stato dimostrato che la funzione LGS, sia in ambito pediatrico sia tra gli adulti, è in grado di ridurre la frequenza e la durata dell ipoglicemia notturna, soprattutto nei pazienti più a rischio (23,24). In particolare Choudhary ha testato la funzione LGS in 31 adulti con diabete di tipo 1 dimostrando che, nell arco di 3 settimane, si attivava 166 volte (media 1,9 volte per paziente/settimana). Con LGS la durata dell ipoglicemia notturna (< 40 mg/dl) si riduceva da 46,2 a 1,8 min/die nei pazienti a più alto rischio. In uno studio più recente su 21 ragazzi e adolescenti, Danne (24) ha comparato la frequenza di episodi ipoglicemici nell arco di 2 settimane senza l attivazione della funzione LGS e 6 settimane con la funzione LGS programmata per allertare i pazienti per valori glicemici < 75 mg/dl e per sospendere l insulina a valori < 70 mg/dl. L uso della LGS riduceva a meno della metà il numero di escursioni ipoglicemiche (a meno di 40 mg/dl, p = 0,005) e riduceva il tempo trascorso in ipoglicemia (< 70 mg/dl) di 43 minuti per giorno (p = 0,002) senza aumentare significativamente la glicemia media.

6 24 D. Bruttomesso et al. È ovvio che la funzione LGS è importante per la sicurezza del paziente perché è stato dimostrato che le convulsioni da ipoglicemia notturna compaiono quando l ipoglicemia si prolunga per un periodo di 2-4 ore (25). La preoccupazione maggiore quando si sospende l infusione di insulina è peraltro il rischio di iperglicemia successiva con chetosi. Inoltre, l analisi del pattern glicemico successivo alla sospensione dell insulina per attivazione della funzione LGS suggerisce che questa tecnologia è sicura e non associata a iperglicemie con chetosi (23,24,26). Prevenzione dell ipoglicemia La funzione LGS è in grado di sospendere l infusione di insulina in caso di ipoglicemia, ma non è in grado di prevenire l episodio ipoglicemico. Buckingham (27,28) ha invece dimostrato che è possibile prevenire l ipoglicemia utilizzando, oltre al CGM, algoritmi per la predizione dell ipoglicemia, in grado di sospendere temporaneamente l infusione di insulina per via sottocutanea continua con microinfusore in caso di previsione di un ipoglicemia. L autore ha inizialmente valutato l efficacia degli algoritmi predittivi durante il giorno. Ventidue soggetti giovani e adulti (età media 20 anni, 6-38 anni) furono ricoverati in due diverse occasioni. Durante la prima ospedalizzazione la basale veniva aumentata fino a raggiungere valori glicemici inferiori a 60 mg/dl. Nel secondo ricovero veniva testata l efficacia degli algoritmi nel prevenire l ipoglicemia. Lo studio ha dimostrato che utilizzando una soglia glicemica di 80 mg/dl e una sospensione dell erogazione di insulina di 90 minuti, si riducevano gli episodi ipoglicemici del 56% se l orizzonte decisionale era di 30 minuti, e dell 80% se il medesimo orizzonte era di 45 minuti (27). Successivamente Buckingham ha combinato 5 algoritmi predittivi per prevenire l ipoglicemia notturna (28). Furono studiati 40 soggetti (12-39 anni) con diabete di tipo 1. Nel gruppo di controllo (n = 14 soggetti) e nei due gruppi sperimentali (n = 10 e n = 16) l ipoglicemia (< 60 mg/dl) veniva indotta aumentando gradualmente la velocità di infusione basale notturna. Nel gruppo di controllo non venivano utilizzati gli algoritmi per la sospensione della pompa. Nei gruppi sperimentali la sospensione della pompa si verificava quando 3 dei 5 (n = 10) o 2 dei 5 (n = 16) algoritmi predicevano l ipo - glicemia in base al valore glicemico misurato dal sensore Free Style Navigator (Abbott Diabetes Care). La pompa veniva sospesa per 90 minuti a ogni interruzione (shut-off). Veniva utilizzata una soglia glicemica di 80 mg/dl e un orizzonte predittivo di 35 minuti. L ipoglicemia veniva prevenuta nel 60% delle notti utilizzando 3 algoritmi predittivi e nel 75% delle notti (84% degli eventi) usando 2 algoritmi predittivi. È probabile che la combinazione di algoritmi predittivi di ipoglicemia, come quelli utilizzati nello studio di Buckingham, con la funzione di sospensione della pompa a specifici livelli di glicemia, potrebbe risultare veramente efficace nel prevenire l ipoglicemia severa. Pancreas artificiale di notte Gli sforzi dei ricercatori coinvolti nello sviluppo del pancreas artificiale si sono focalizzati inizialmente sullo sviluppo e valutazione di un sistema di somministrazione insulinica ad ansa chiusa durante la notte. In effetti, se da una parte tale sistema rappresentava una grande occasione per risolvere il problema delle gravi ipoglicemie, che hanno un picco massimo tra le ore 24 e le 8 (29), dall altra risultava anche la soluzione più facile visto che durante la notte, non essendovi pasti o esercizio fisico, il fabbisogno insulinico è più prevedibile. Alcuni studi randomizzati controllati, condotti dal gruppo di Hovorka, in giovani e adulti con diabete di tipo 1, hanno confrontato il controllo glicemico notturno ottenuto con microinfusore (ansa aperta) con quello ottenuto con il pancreas artificiale (ansa chiusa) ove la somministrazione di insulina era dettata dalla lettura continua dei valori di glucosio, sotto controllo di un algoritmo MPC. In alcuni di questi studi erano valutati vari scenari che nella vita di tutti i giorni rappresentano una sfida per il controllo glicemico notturno, come variazioni dell attività fisica nel pomeriggio, consumo di alcol o assunzione a cena di pasti a differente contenuto di macronutrienti. In tali studi si è visto che il pancreas artificiale, utilizzato nel periodo notturno, aumentava significativamente, rispetto alla pompa, il tempo trascorso in euglicemia (del 20% nei bambini e del 26% negli adulti, entrambe le variazioni significative) e dimezzava il tempo trascorso in ipoglicemia, riducendolo dal 4,1% al 2,1% nei bambini e dal 6,7% al 2,8% negli adulti (entrambe le variazioni significative) (30,31). Recentemente è stato dimostrato che nei bambini può essere ottenuto lo stesso controllo glicemico indipendentemente che il closed loop inizi alle ore 18 o alle 21 (32). Il controllo glicemico notturno con closed loop basato su algoritmo MPC è risultato fattibile e sicuro anche in gravide con diabete di tipo 1 in uno stadio precoce (14,8 settimane) o tardivo (28 settimane) della gravidanza: la glicemia rimaneva nel target per l % del tempo (rispettivamente fase precoce-tardiva) (33). Risultati analoghi a quelli ottenuti in studi precedenti, sono stati ottenuti in uno studio multicentrico condotto in 20 diabetici di tipo 1 adulti (Fig. 2) utilizzando un algoritmo di tipo MPC sviluppato in silico (34). Rispetto alla terapia con microinfusore tradizionale, il closed loop aumentava significativamente il tempo trascorso in euglicemia (da 64 a 78%), mentre si riducevano drasticamente gli episodi di ipoglicemia (da 23 a 5). Pancreas artificiale di giorno e di notte Il controllo in closed loop durante il giorno deve tenere conto dell effetto sulla glicemia che possono avere l esercizio fisico e i pasti. Particolarmente difficile è il controllo glicemico postprandiale. Considerando il ritardo connesso con l assorbimento dell insulina somministrata sottocute si comprende facilmente che un sistema completamente closed loop è problematico.

7 La chiusura dell ansa nel diabete di tipo % tempo trascorso entro 3,9-7,8 mmol/l 64% Ansa aperta * p = 0,029 Controllo notturno ( ) Ansa chiusa Controllo dopo colazione (8-12) % di tempo entro 3,9-10 mmol/l 61% 79% 52% Ansa aperta * p = 0,01 Ansa chiusa 0 Ansa aperta Ansa chiusa Ansa aperta Ansa chiusa n di episodi ipoglicemici 23 Glicemia media ± DS (mmol/l) 9,1 ± 1,6 9,6 ± 2,9 Figura 2 Controllo glicemico notturno (pannello superiore) e postcolazione (pannello inferiore) in 20 soggetti diabetici di tipo 1 studiati in closed loop (scuro) e durante terapia con microinfusore tradizionale (chiaro). Infatti, senza l annuncio del pasto, vi sarà, nel periodo postprandiale, un aumento rapido ed eccessivo della glicemia che il sistema tenterà di correggere con una somministrazione più aggressiva di insulina e rischio di ipoglicemia tardiva. Di seguito riportiamo alcuni studi in closed loop senza o con annuncio del pasto. Closed loop senza annuncio del pasto La fattibilità di un fully closed loop (utilizzando la via sottocutanea sia per la somministrazione di insulina sia per la misurazione glicemica con sensore), giorno e notte, è stata dimostrata per la prima volta da Steil che, utilizzando un algoritmo di tipo PID, condusse uno studio in closed loop per 29 ore in 10 adulti e confrontò i risultati a quelli ottenuti durante 3 giorni di terapia con CSII tradizionale. Lo studio ha dimostrato che durante il closed loop, rispetto alla terapia con CSII, la glicemia rimaneva più tempo in target (75% vs 63% del tempo) (35). Peraltro le escursioni glicemiche postprandiali non erano eliminate e l ipoglicemia postprandiale tardiva rimaneva comune. Utilizzando lo stesso tipo di algoritmo, Weinzimer ha successivamente valutato se la performance del closed loop poteva migliorare grazie alla somministrazione di un bolo preprandiale; 17 adolescenti furono sottoposti a 34 ore di studio, 8 con closed loop completo e 9 con closed loop ibrido in cui il paziente somministrava una piccola dose di insulina (25-50% del fabbisogno prandiale) minuti prima del 5 pasto. Quando comparati alla CSII standard, entrambi gli approcci aumentarono il tempo in target, peraltro il sistema ibrido consentiva di ottenere glicemie postprandiali migliori di quelle ottenute con un sistema closed loop completo (36). Successivamente allo studio pediatrico, l algoritmo PID è stato modificato per includere un modello di feedback insulinico (insulin feedback, IFB) che permettesse all algoritmo PID di emulare meglio la fisiologia della beta-cellula che si pensa riduca la secrezione di insulina non appena i livelli plasmatici di insulina aumentano. Fu condotto uno studio in 8 adulti, utilizzando un algoritmo PID per 30 ore, con la somministrazione manuale di 2 unità di insulina all inizio di ogni pasto. Anche se è stato ottenuto un soddisfacente controllo postprandiale, l ipoglicemia non veniva completamente evitata e in 8 occasioni fu necessario un trattamento per ipoglicemia (37). Recentemente è stata testata anche la fattibilità del fully closed loop utilizzando un algoritmo di tipo fuzzy logic (11). Sette adulti con diabete di tipo 1 furono sottoposti a due studi in fully closed loop, che duravano rispettivamente 8 ore (in condizione di digiuno o con un pasto misto) in 12 occasioni o 24 ore in 2 occasioni. I dati raccolti per 3-5 giorni venivano utilizzati per individualizzare l algoritmo fuzzy logic. Durante le 24 ore di fully closed loop con 3 pasti standardizzati che contenevano 17,5 e 70 g di CHO (carboidrati), il 73% delle misurazioni del sensore era compreso tra 70 e 180 mg/dl, il 27% era > 180 mg/dl e nessuna era inferiore a 70 mg/dl. Non venivano riportati eventi ipoglicemici sintomatici in nessuno dei trial. Closed loop con annuncio del pasto Come già esplicitato, l annuncio del pasto può superare i ritardi legati all assorbimento di insulina dal sottocute e alla comparsa variabile di glucosio prandiale nel sangue. In questo approccio l algoritmo viene informato circa la quantità/tempo del pasto e la dose di insulina prandiale viene somministrata manualmente mentre il closed loop completo funziona negli altri momenti. Con questo tipo di approccio, lo studio multinazionale con algoritmo MPC, oltre a dimostrare una significativa riduzione delle ipoglicemie notturne, ha dimostrato un controllo glicemico postcolazione sovrapponibile a quello ottenuto con pompa tradizionale (34). In un altro studio randomizzato crossover 12 adolescenti furono valutati per 36 ore di closed loop utilizzando un algoritmo MPC e mimando un tipico giorno di scuola. Rispetto alla terapia convenzionale, il closed loop aumentò il tempo in cui la glicemia era a target ( mg/dl) da 49 a 84%, con un 100% durante la notte. Anche se tra i due tipi di intervento non c era differenza nella frequenza di ipoglicemia diurna, il closed loop preveniva le ipoglicemie notturne (38). Lo stesso approccio è stato valutato anche in donne di tipo 1 gravide allo scopo di valutare la sicurezza e l efficacia del sistema pur in presenza di attività tipiche della vita di tutti i giorni. Dodici gravide venivano randomizzate a closed loop o a CSII, in due diverse occasioni (alla 19 a e 23 a settimana di gestazione). Durante le 24 ore di studio, in entrambe le occasioni, le pazienti svolgevano la stessa attività fisica e assumevano gli stessi pasti/snak. Il closed loop risultava efficace

8 26 D. Bruttomesso et al. come la CSII, ma potenzialmente più sicuro perché riduceva la gravità e la durata dell ipoglicemia (39). Il precedente studio di fattibilità in questa coorte di pazienti aveva dimostrato la sicurezza del closed loop di notte nelle fasi sia precoci sia tardive della gravidanza (33). Pancreas artificiale biormonale In studi recenti, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si è anche testato, con il sistema closed loop, la somministrazione contemporanea di insulina e glucagone. Il vantaggio dell uso del glucagone è che agisce rapidamente, mimando la risposta fisiologica all ipoglicemia, evitando così la somministrazione di zuccheri a rapido assorbimento. Il primo a dimostrare la fattibilità di un sistema biormonale che usa cioè due ormoni, insulina e glucagone, per controllare la glicemia fu El-Khatib. Valutò 11 adulti per 27 ore di esperimento, durante il quale i pazienti assumevano 3 pasti ricchi in carboidrati. Per la somministrazione di insulina l algoritmo era di tipo MPC e per la somministrazione di glucagone di tipo PID. Lo studio dimostrò che, applicando un modello adeguato di assorbimento dell insulina, il sistema era in grado di prevenire la comparsa di ipoglicemia (40). L uso combinato di glucagone e insulina è stato valutato anche in un sistema di closed loop con annuncio del pasto (41), dove il 50-75% del bolo prandiale veniva somministrato manualmente. Soggetti adulti con diabete di tipo 1 furono sottoposti a uno studio closed loop in cui venivano somministrati insulina e glucagone e a uno studio in cui venivano somministrati solo insulina e placebo. La velocità di somministrazione dei due ormoni era regolata da un algoritmo di tipo fading memory proportional derivative. Rispetto alla somministrazione di placebo, il glucagone riduceva il tempo passato in ipoglicemia del 63%. Quando somministrato sotto forma di boli nell arco di 5-10 minuti seguiti da 50 minuti di interruzione piuttosto che in modo lento e prolungato, il glucagone riduceva anche il numero di eventi ipoglicemici e il numero di trattamenti per ipoglicemia. Anche se efficace il glucagone non è risultato in grado di controreagire completamente alla eccessiva somministrazione di insulina. Recentemenet El-Khatib e Russell hanno confermato che il pancreas biormonale permette di ottenere un buon controllo glicemico con minimo rischio di ipoglicemia anche quando utilizzato continuativamente nell arco di due giorni, nono - stante l assunzione di 6 pasti ad alto contenuto in carboidrati e 30 minuti di attività fisica (42). Per controllare meglio il picco postprandiale, prima di ogni pasto veniva somministrato manualmente un bolo parziale di insulina, fino a un massimo di 0,05 U/kg/pasto, corrispondente a meno della metà di insulina necessaria per quel pasto. Limiti dell uso del glucagone sono l instabilità dell ormone e la tendenza a sviluppare fibrille di amiloide in soluzione, così come la potenziale deplezione di glicogeno epatico in caso di ripetute somministrazioni (41,43). Pancreas artificiale in ambiente extraospedaliero La tecnologia utilizzata negli studi ospedalieri è basata su un computer portatile che comunica, attraverso un collegamento cablato, con un CGM e una pompa per insulina. Si tratta quindi di un sistema ancora troppo ingombrante per essere utilizzato al di fuori dell ambiente ospedaliero. Un sistema di pancreas artificiale ambulatoriale dovrebbe essere: a) basato su una piattaforma hardware indossabile, facilmente disponibile, poco costosa; b) in grado di far funzionare gli algoritmi matematici per il closed loop; c) collegabile wireless a dispositivi CGM e pompe di insulina; d) in grado di comunicare con un server remoto per il monitoraggio e la supervisione a distanza del funzionamento del sistema a circuito chiuso in modo da garantire la sicurezza dei pazienti che partecipano agli studi clinici. Un dispositivo in grado di rispondere a tutte queste esigenze sembra essere il telefono cellulare. Recentemente O Grady ha utilizzato un sistema closed loop portatile, automatico, basato su telefono Blackberry StormTM. Lo studio, che ha coinvolto adolescenti e giovani adulti, è stato condotto di notte, in ambiente ospedaliero, ma ha dimostrato che l uso del cellulare è fattibile e che il sistema è sicuro (44). Successivamente, è stato condotto il primo studio pilota al di fuori dell ambiente ospedaliero (45) usando un sistema portatile basato su un cellulare di tipo Android (Fig. 3). Lo studio, della durata di 2 giorni, condotto contemporaneamente a Padova e a Montpellier, ha coinvolto solo 2 pazienti. Anche se raggiungere la quasi normoglicemia non era l obiettivo di questo studio pilota, il sistema ha permesso di evitare sia l ipoglicemia (< 70 mg/dl) sia l iperglicemia severa (> 15 mmol/l). Tali risultati hanno permesso non solo di confermare la fattibilità e la sicurezza di tale sistema, ma anche di migliorarlo e di sperimentarlo successivamente in uno studio multicentrico che ha coinvolto 20 pazienti (Kovatchev B, submitted). Futuro Nonostante risultati clinici incoraggianti, serviranno ancora molti trial clinici prima che il pancreas artificiale possa diventare una realtà. Ci sono ancora molte sfide da superare (Tab. 3). Dal punto di vista tecnologico, oltre all affinamento degli algoritmi in uso, il futuro porterà miglioramenti negli strumenti CGM, i cui punti deboli attuali sono la calibrazione, la capacità di leggere cambi rapidi dei livelli di glucosio, una scarsa sensibilità ai livelli bassi di glucosio. Anche le pompe e le formulazioni insuliniche dovranno migliorare se si vorranno raggiungere livelli soddisfacenti di precisione nel controllo. L avanzamento tecnologico non potrà essere disgiunto da un grande sforzo per rendere il pancreas artificiale sempre più user friendly. Ciò nonostante questa nuova tecnologia comporterà un grande sforzo conoscitivo per il paziente. A questo dovrà corrispondere uno sforzo didattico adeguato da parte dei tecnologi e dei diabetologi.

9 La chiusura dell ansa nel diabete di tipo 1 27 Conflitto di interessi Nessuno. Bibliografia Figura 3 Piattaforma del pancreas artificiale portatile (the Diabetes Assistant, DiAs), sviluppato presso l Università di Virginia. La piattaforma consiste di un cellulare Xperia Sony, di un piccolo computer, oltre che naturalmente di un microinfusore e di un dispositivo per CGM che nello studio in questione erano rispettivamente l Omnipod e il Dexcom. Lo smart phone aveva sostanzialmente 3 funzioni: conteneva e faceva funzionare l algoritmo di controllo, serviva da interfaccia per l utente e aveva anche una via unidirezionale di connessione a un server per il monitoraggio a distanza. L algo - ritmo utilizzato è di tipo MPC. Tabella 3 Obiettivi da raggiungere per migliorare la performance del pancreas artificiale. Fattori Miglioramenti auspicabili Velocizzare l assorbimento Somministrazione insulinica (formulazioni ultrarapide, somministrazione in altro compartimento, calore nel sito di infusione) Aumentare accuratezza e Rilevazione glicemica affidabilità; ridurre gli allarmi di ipoglicemia falsamente positivi Aggiustamento dosaggio Migliorare la performance degli insulinico algoritmi Sistema biormonale Sviluppare pompa a due serbatoi Comunicazione tra sensore Rendere i collegamenti più glicemico e microinfusore affidabili; standardizzazione del insulinico protocollo di comunicazione 1. Klein BE, Klein R, McBride PE, Cruickshanks KJ, Palta M, Knudtson MD et al. Cardiovascular disease, mortality, and retinal microvascular characteristics in type 1 diabetes: Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. Arch Intern Med 2004;164(17): Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ et al.; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353(25): White NH, Sun W, Cleary Pa, Danis RP, Davis MD, Hinsworth DP et al. Prolonged effect of intensive therapy on the risk of retinopathy complications in patients with type 1 diabetes mellitus: 10 years after the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 2008;126(12): Kowalski A. Can we really close the loop and how soon? Accelerating the availability of an artificial pancreas: A roadmap to better diabetes outcomes. Diabetes Technol Ther 2009; 11(suppl 1)S Bode BW, Schwartz S, Stubbs HA, Block JE. Glycemic characteristics in continuously monitored patients with type 1 and 2 diabetes: Normative values. Diabetes Care 2005;28(10): Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group, Buckingham B, Beck RW, Tamborlane WV, Xing D, Kollman C, Fiallo-Scharer R et al. Continuous glucose monitoring in children with type 1 diabetes. J Pediatr 2007;151(4):388-93, 393.e Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group, Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW, Buckingham B, Chase HP, Clemans R et al. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med 2008;359(14): Bequette BW. A critical assessment of algorithms and challenges in the development of a closed-loop artificial pancreas. Diabetes Technol Ther 2005;7(1): Hovorka R. Continuous glucose monitoring and closed loop systems. Diabet Med 2005;23: Cobelli C, Renard E, Kovatchev B. Artificial pancreas: Past, present, future. Diabetes 2011;60: Atlas E, Nimri R, Miller S, Grunberg EA, Phillip M. MD-Logic artificial pancreas system: a pilot study in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2010;33(5): Kovatchev B, Patek S, Dassau E, Doyle FJ 3rd, Magni L, De Nicolao G et al; Juvenile Diabetes Research Foundation Artificial Pancreas Consortium. Control to range for diabetes: Functiona - lity and modular architecture. J Diabetes Sci Technol 2009; 3(5): Ellingsen C, Dassau E, Zisser H, Grosman B, Percival MW, Jovanovic L et al. Safety constraints in an artificial pancreatic beta cell: An implementation of model predictive control with insulin on board. J Diabetes Sci Technol 2009;3(3): Elleri D, Allen JM, Nodale M, Wilinska ME, Acerini CL, Dunger DB et al. Suspended insulin infusion during overnight closedloop glucose control in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabet Med 2010;27(4):480-4.

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