sono chiamati ormoni della controregolazione, in quanto svolgono funzione iperglicemizzante

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1 controregolazione glicemica visto che un ipoglicemia eccessiva provoca danni cerebrali e morte esistono altri ormoni oltre ad insulina e glucagone che regolano il metabolismo glucidico sono chiamati ormoni della controregolazione, in quanto svolgono funzione iperglicemizzante sono critici quando la glicemia scende sotto i mg/dl: inedia, sepsi, terapia insulinica del diabete, uso di sulfaniluree, abuso di alcool (etanolo blocca la neoglucogenesi), tumori insulino-secernenti, nefropatie, patologie epatiche distruttive, uso di farmaci che causano ipoglicemia (ad es. beta-bloccanti non selettivi, clorochina, warfarina) nell ordine di reclutamento sono: adrenalina (risposta acuta-deficit di glucagone), cortisolo e ormone della crescita (GH) (ipoglicemia prolungata) 1

2 i glucocettori ipotalamici sono sensibili all ipoglicemia: valori < di 70 mg/dl causano la rapida attivazione del SNA la soglia dei meccanismi della controregolazione varia da individuo ad individuo, generalmente è bassa nei pazienti diabetici in terapia insulinica l attivazione simpatica blocca la secrezione di insulina, stimola la secrezione di glucagone (dal pancreas) e di adrenalina (dalla surrenale) 2

3 i neuroni ipotalamici rilasciano neuroormoni che stimolano la secrezione ipofisaria di GH e ormone adenocorticotropo (ACTH) l ACTH stimola la secrezione di cortisolo dalla surrenale 3

4 effetti dell adrenalina i recettori adrenergici stimolano la glicogenofosforilasi epatica (+ glicogenolisi, + glucosio in circolo), la lipolisi del tessuto adiposo (+ AGL in circolo), la glicogenolisi muscolare il muscolo può così utilizzare glucosio muscolare e AGL (si preserva la glicemia), e produrre lattato (captato dal fegato e trasformato in glicogeno) 4

5 effetti del cortisolo i glucocorticoidi aumentano la glicemia cooperando con glucagone e catecolamine nello stimolare la neoglucogenesi epatica aumentano la lipolisi e la degradazione proteica, stimolano la glicogenosintesi epatica e riducono l utilizzo periferico di glucosio (- sintesi dei trasportatori GLUT) in sintesi mantengono la glicemia fisiologica a spese dei tessuti adiposo e muscolare 5

6 effetti del GH e degli ormoni tiroidei il GH e le IGFs (insulin-like growth factors) hanno effetti insulino-simili ed anti-insulinici stimolano anche la glicogenolisi epatica effetto chetogenico (+ AGL circolanti) mantengono normale la glicemia, inducono risparmio di glucosio utilizzando AGL gli ormoni tiroidei hanno effetto diabetogeno: + assorbimento intestinale di carboidrati + demolizione di glicogeno, lipidi e proteine + degradazione di insulina 6

7 effetti della grelina la grelina è prodotta dallo stomaco vuoto (a digiuno) e può essere implicata nella controregolazione glicemica è un ormone peptidico acilato di 28 a.a. 7

8 inibisce la secrezione di GH; azione oressigenica (recettori ipotalamici) il glucosio circolante riduce la secrezione di grelina recettori per la grelina anche a livello del pancreas (- insulina) implicato nella controregolazione glicemica precoce 8

9 bilancio energetico per conservare un buono stato di salute ogni individuo deve mantenere in equilibrio il suo bilancio energetico 9

10 TID = termogenesi indotta dalla dieta il metabolismo basale è la quantità di energia necessaria spesa da un individuo a digiuno, in perfetto riposo e ad una temperatura prossima alla neutralità termica 10

11 assunzione di nutrienti esistono diversi sistemi di controllo dell apporto/dispendio energetico, a breve e lungo termine regolano l ingestione di alimenti, la spesa energetica, i depositi di energia esiste una complessa rete neuroendocrina che rileva segnali periferici provenienti in particolare dallo stomaco, dall intestino, dal sangue e dal tessuto adiposo; trasmette i segnali a livello ipotalamico e quindi permette l integrazione corticale: da ciò deriva il comportamento alimentare, influenzato anche da fattori sociali, psicologici e ambientali 11

12 la conoscenza di questi meccanismi ha un importanza fondamentale per i disturbi alimentari come ad es. il sovrappeso, l obesità, la bulimia, l anoressia etc. questi meccanismi mantengono costante il contenuto totale di energia (soprattutto l energia delle riserve adipose) ma non il peso corporeo 12

13 fisiologicamente il contenuto energetico dell organismo è mantenuto stabile (set-point) intorno ad un valore di riferimento variabile da individuo ad individuo (genetica, ambiente) questo sistema omeostatico regola l assunzione delle calorie in base alla spesa energetica: appetito-desiderio di assumere determinati alimenti (odori, sapori, abitudine, esperienza) fame-esigenza di assumere alimenti, contrazioni ritmiche dello stomaco, irrequietezza sazietà-appagamento della richiesta di alimenti l energia assunta in eccesso viene depositata sotto forma di grasso, se assunta in difetto viene mobilizzata dalle riserve lipidiche; se abbassare il metabolismo basale non è sufficiente, allora anche le proteine tissutali vengono impiegate a fini energetici esperimenti con topi obesi e topi a digiuno messi ad alimentazione libera 13

14 meccanismi centrali di controllo del comportamento alimentare i centri nervosi sono l ipotalamo, l amigdala, i nuclei della base ed il tronco encefalico ricevono stimoli nervosi, metabolici, endocrini dalla periferia nell uomo l ipotalamo controlla il set-point centrale: -input dal nucleo del tratto solitario (tronco), sostanza reticolare, nuclei della base che sono in rapporto anche con recettori sensoriali di natura gustativa ed olfattiva amigdala -output per l omeostatisi energetica via SNA o via ematica (secrezione endocrina) 14

15 centro della fame: ipotalamo laterale, tonicamente attivo centro della sazietà: ipotalamo ventromediale, inibisce il centro della fame aumento glicemia dopo un pasto-aumento della frequenza di scarica dei neuroni del centro della sazietà provvisti di recettori per il glucosio-diminuzione della frequenza di scarica dei neuroni glucosensibili del centro della fame anche alcuni aminoacidi e sostanze lipidiche modulano le scariche dei centri ipotalamici: ad es. 3-4 ore dopo il pasto i nutrienti nel sangue diminuiscono-il centro della fame viene disinibito progressivamente-attivazione del nucleo motore del nervo vago-aumento della motilità gastrica 15

16 sui nuclei arcuati dell ipotalamo convergono numerosi segnali rilasciati dal tratto GI e dal tessuto adiposo che contribuiscono all assunzione di nutrienti e alla regolazione energetica molto importante è anche un altro nucleo di integrazione, il nucleo paraventricolare molti neuroni ipotalamici si scambiano informazioni per coordinare il comportamento alimentare molto importante è la regolazione ipotalamica degli ormoni tiroidei, surrenalici e pancreatici 16

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19 meccanismi periferici di controllo del comportamento alimentare regolazione a breve termine: piccole quantità di cibo, impedisce l appesantimento gastrico ed un lavoro eccessivo del tratto GI regolazione a lungo termine: mantiene costanti le riserve energetiche distensione dello stomaco-stimolazione recettori da stiramento-attivazione nuclei del tratto solitario-inibizione assunzione di cibo CCK ad alti livelli segnala all ipotalamo la presenza di cibi grassi (energetici) nel tratto GI, inibendo l assunzione di cibo, stesso effetto hanno PPY e GLP-1 (presente anche nell ipotalamo) GLP-1 is produced by L-cells in the intestine and is released from those cells into the blood in response to food ingestion. GLP-1 binds to receptors (R) on pancreatic betacells, resulting in the activation of a GTP-binding protein (g) and adenylate cyclase (AC), thereby stimulating cyclic AMP production and calcium influx. Cyclic AMP and calcium stimulate rapid release of insulin from the cells and induce transcription of the insulin gene, thereby replenishing insulin stores. Insulin enhances glucose uptake by muscle cells; GLP-1 therefore has an antidiabetic action. GLP-1 also activates receptors in neurons located in the hypothalamus, resulting in a reduction in food intake; thus, GLP-1 has an important role in controlling energy balance. i nutrienti assorbiti come glucosio, aminoacidi e lipidi influenzano l attività ipotalamica (sensazione di sazietà) 19

20 anche l insulina contribuisce a generare la sensazione di sazietà, legandosi a recettori ipotalamici un ruolo molto importante è svolto dalla leptina, prodotta dal tessuto adiposo il tessuto adiposo si distingue in bruno e bianco il bruno è poco presente nell adulto, svolge un ruolo fondamentale nella termogenesi del neonato il bianco ha funzione di ammortizzamento, deposito energetico (AGL e glicerolo), endocrina (adiponectina, TNF-α, interleuchina-6 etc.) la cellula che immagazzina TG è l adipocita; per il suo differenziamento sono implicati diversi fattori di trascrizione come SREBP-1C (sterol regulatory element-binding protein 1C) e PPARγ la leptina è una proteina prodotta dagli adipociti, invia informazioni sulla consistenza del tessuto adiposo e sullo stato nutrizionale in caso di carenza di leptina sia i topi che l uomo diventano obesi patologici e sviluppano resistenza alla leptina 20

21 nei tessuti periferici la leptina ha funzione liporegolatoria: li protegge dall accumulo eccessivo di grasso indirizzando l accumulo calorico verso il tessuto adiposo è un segnale che l organismo ha depositi energetici sufficienti per riprodursi, per l eritropoiesi, la linfopoiesi e la mielopoiesi (segnale immunitario) 21

22 la leptina è una proteina di 16 kda secreta dagli adipociti maturi è simile alle citochine ed è chiamata anche adipocitochina i livelli in circolo dipendono dallo stato nutrizionale e dalla consistenza del tessuto adiposo l insulina stimola la secrezione di leptina che è invece inibita dal digiuno e dalla perdita di peso obesità, età avanzata e diabete di tipo 2 si associano alla resistenza alla leptina 22

23 altro ormone importante è la grelina, prodotta dalle cellule del fondo dello stomaco stimola la secrezione ipotalamica di NPY ed altri peptidi oressigenici il cibo introdotto inibisce il rilascio di grelina 23

24 lo stress (che fa aumentare la secrezione di adrenalina, noradrenalina e cortisolo) può causare modificazioni del comportamento alimentare in genere produce iperglicemia in quanto attiva i segnali della controregolazione glicemica anche in assenza di ipoglicemia; è una caratteristica della sindrome da adattamento generale (forti stress emotivi e fisici) fattori esterni rispetto ai centri ipotalamici (emozioni, stile di vita, caratteristiche degli alimenti, ambiente etc.) possono avere un ruolo importante nel comportamento alimentare 24