Lenti a Contatto - Contact lenses Agosto 2010, volume XII, numero 2

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1 Lenti a Contatto - Contact lenses Agosto 2010, volume XII, numero 2 dodicesimoanno con il patrocinio di

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3 Lenti a Contatto - Contact lenses Agosto 2010, volume XII, numero 2 Sommario Editoriale Luigi Lupelli Prevenire la miopia con lenti a contatto morbide. Attenzione alla retina periferica pag. 35 Articoli Gonzalo Carracedo Occhio secco e lenti a contatto pag. 37 Matteo Fagnola, Marco Paolo Pagani, Silvio Maffioletti, Silvia Tavazzi, Antonio Papagni L acido ialuronico e le sue applicazioni in contattologia pag. 45 Nicola Pescosolido, Chiara Nardella La ricerca di nuovi materiali biocompatibili per la manutenzione quotidiana delle lenti a contatto in silicone idrogel e per una nuova frontiera delle lenti a contatto medicali pag. 53 Rubriche Luigi Lupelli Pillole di lac e dintorni pag. 61 Laura Boccardo Tips & tricks pag. 63 Laura Boccardo In libreria pag. 64 INIEZIONE PERICHERATICA IN LUCE DIFFUSA 16x foto di Fabrizio Zeri dodicesimoanno con il patrocinio di

4 Lenti a Contatto - Contact lenses Agosto 2010, volume XII, numero 2 Lenti a contatto Contact lenses Codirettori scientifici L. Lupelli (Roma), N. Pescosolido (Roma) Comitato scientifico L. Boccardo (Certaldo), M. Bovey (Palermo), R. Fletcher (London), A. Fossetti (Firenze), P. Gheller (Bologna), M. Lava (Roma), S. Lorè (Roma), A. Madesani (Forte dei Marmi), S. Maffioletti (Bergamo), L. Mannucci (Padova), U. Merlin (Rovigo), M. Pastorelli (Novi Ligure), M. Rolando (Genova), A. Rossetti (Cividale del Friuli), C. Saona (Barcelona), L. Sorbara (Toronto), M. Zuppardo (Roma) Ringraziamenti Si ringraziano A.I.LAC e S.Opt.I. per la collaborazione scientifica Comitato editoriale A. Calossi (Certaldo), O. De Bona (Marcon), M. Lava (Roma), C. Masci (Roma), F. Zeri (Roma) Segreteria O. De Bona via E. Mattei, Marcon (VE) tel Nome della rivista LAC Direttore responsabile Marco Perini Proprietario testata BieBi Editrice Editore BieBi Editrice di Mauro Lampo Via Losana, Biella Tiratura Quadrimestrale, 32 pagine Tipografia Arti Grafiche Biellesi Via Biella, Candelo (BI) Registrazione Tribunale Biella, in data 6/5/99 al n. 487 Sped. gratuita Numeri arretrati Presso la segreteria 34

5 Prevenire la miopia con lenti a contatto morbide Attenzione alla retina periferica EDITORIALE Luigi Lupelli Università degli Studi Roma Tre Circa un quarto della popolazione del mondo occidentale è miope. Tale percentuale appare crescere in questi ultimi anni 1, in particolare in Cina. 2-3, tanto che è stato prospettato che nel 2020 circa un terzo della popolazione mondiale sarà miope. Talvolta la miopia può essere congenita o insorgere nell età adulta ma questi due tipi di miopia sono piuttosto infrequenti. La miopia più comune è quella che si manifesta nell età scolare e che si caratterizza, tra l altro, per aumentare di valore negli anni successivi. Diversi approcci sono stati proposti e posti in atto con lo scopo di poter controllare la progressione miopica propria della tarda infanzia e dell adolescenza. Quelli farmacologici e ottici hanno ottenuto più credito. I farmaci più usati sono gli antimuscarinici 4-8 e, tra questi, l atropina 5-6 ha dimostrato di essere la sostanza più efficace. La presenza di rilevanti effetti collaterali rende però estremamente marginale il loro uso. Gli approcci ottici sono stati utilizzati in maniera più estesa. Tra questi l ipocorrezione, a dispetto del massiccio utilizzo anche nel tempo, si è mostrata un metodo totalmente inefficace 9. Gli occhiali sono stati prescritti anche con lenti bifocali o progressive con lo stesso scopo. Nonostante tale metodo risultati certamente più efficace della semplice ipocorrezione, gli effetti nell ostacolare lo sviluppo della miopia sono così limitati che, in particolare nei miopi non esoforici, non pare giustificata la prescrizione L applicazione convenzionale (allineamento apicale) di lac RGP è stata spesso considerata la procedura più efficace per il controllo della miopia, ma recentemente è stato confermato che l effetto è di semplice modellamento corneale piuttosto che d inibizione dell allungamento della camera vitrea 15. Nuova linfa nel controllo della progressione miopica è stata apportata dallo spostamento dell interesse della ricerca dal defocus foveale a quello periferico. E così, in prima analisi, si è trovato che se da un lato la maggior parte degli ipermetropi, e anche degli emmetropi, si caratterizza per la presenza di un defocus miopico nella retina periferica, dall altro i miopi mostrano un defocus periferico ipermetropico Allora il mondo della ricerca si è domandato se non fosse proprio questa peculiare ipercorrezione periferica a indurre nei miopi il progressivo allungamento della camera vitrea e quindi essere la causa dell incremento della miopia. In particolare Earl Smith III (2005, 2007, 2009) nel dipartimento di optometria dell Università di Huston, già crogiolo di ricerche sulla progressione miopica con Grosvenor, i Perrigin e Goss. Smith e collaboratori 19-21, hanno mostrato, con esperimenti su animali, che l informazione visiva proveniente dalla fovea non è essenziale nel regolare la normale crescita oculare, né elimina il processo di emmetropizzazione. Da qui lo stesso gruppo di ricerca è arrivato a suggerire il possibile intervento ottico per controllare la progressione miopica attraverso la manipolazione del fronte d onda periferico che può essere portato davanti alla retina. Dal versante clinico alcuni gruppi di ricerca coordinati da Cho e da Walline 24 hanno mostrato che è possibile, nei miopi, ridurre l allungamento della camera vitrea, e quindi la progressione miopica, se vengono applicate lenti a contatto RGP in modalità ortocheratologica notturna. Anche in questo caso è stato ipotizzato che l effetto sia dovuto al decremento o alla neutralizzazione del defocus ipermetropico periferico indotto dall aumento di curvatura della superficie corneale paracentrale, che s induce con le lac a geometria inversa 22. Gli effetti di rallentamento della progressione miopica che si ottengono, in maniera parziale, con l ortocheratologia notturna, possono essere ottenuti con l applicazione, più semplice e, possibilmente, dagli effetti più prevedibili, di lenti a contatto morbide? Tale interrogativo, oltre che a Huston, con il gruppo coordinato da Smith, se lo sono posto in Australia (Brian Holden Vision Institute) e in Nuova Zelanda (Philips nell Università di Auckland). L effetto di ciò è stato lo sviluppo di due brevetti, già acquisiti dalle aziende, di altrettante lenti a contatto morbide con geometrie tali da poter gestire non soltanto la visione centrale, per ottimizzare la percezione del dettaglio, ma anche la visione periferica, per ottimizzare la prevenzione della progressione miopica. Certamente è indispensabile analizzare i risultati delle ricerche nel tempo ed è necessaria poi la verifica sul campo, ma se ci viene data la possibilità di dire stop alla miopia con il comfort e la semplicità di una lente a contatto morbida è naturale pensare che il futuro dei miopi, a rischio potenziale di incremento del difetto, è decisamente più luminoso. 35

6 Prevenire la miopia con lenti a contatto morbide attenzione alla retina periferica Bibliografia 1. Vitale S, Sperduto RD, Ferris FL III. (2009) Increased prevalence of myopia in the United States between and Arch Ophthalmol. 2009; 127: Lin LL, Shih YF, Hsiao CK et al. Epidemiologic study of the prevalence and severity of myopia among schoolchildren in Taiwan in J Formos Med Assoc 2001; 100: Saw SM, Chua WH, Gazzard G, Koh D, Tan DT, Stone RA. Eye growth changes in myopic children in Singapore. Br J Ophthalmol. 2005;89: Ehrlich DL, Atkinson J, Braddick O et al. Reduction of infant myopia: A longitudinal cycloplegic study. Vision Res 1995;35: Shih YF, Hsiao CK, Chen CJ, Chang CW, Hung PT, Lin LL. An intervention trial on efficacy of atropine and multi-focal glasses in controlling myopic progression. Acta Ophthalmol Scand 2001;79: Chua WH, Balakrishnan V, Chan YH et al. Atropine for the treatment of childhood myopia. Ophthalmology 2006; 113: Tan DT, Lam DS, Chua WH, Shu-Ping DF, Crockett RS. Oneyear multicenter, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine Ophtal gel in children with myopia. Ophthalmology 2005; 112: Siatkowski RM, Cotter SA, Crockett RS, Miller JM, Novack GD, Zadnik K. Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo- controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia. JAAPOS 2008; 12: Chung K, Mohidin N, O Leary DJ. Undercorrection of myopia enhances rather than inhibits myopia progression. Vision Res 2002; 42: Yang Z, Lan W, Ge J, Liu W, Chen X, Chen L, Yu M. The effectiveness of progressive addition lenses on the progression of myopia in Chinese children. Ophthalmic Physiol Opt 2009; 29: Edwards MH, Li RW, Lam CS, Lew JK, Yu BS. The Hong Kong progressive lens myopia control study: study design and main findings. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43: Leung JT, Brown B. Progression of myopia in Hong Kong Chinese schoolchildren is slowed by wearing progressive lenses. Optom Vis Sci 1999; 76: Gwiazda J, Hyman L, Hussein M et al. A randomized clinical trial of progressive addition lenses versus single vision lenses on the progression of myopia in children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: Hasebe S, Ohtsuki H, Nonaka T et al. Effect of progressive addition lenses on myopia progression in Japanese children: a prospective, randomized, double-masked, crossover trial. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: Walline JJ, Jones LA, Mutti DO, Zadnik K. A randomized trial of the effects of rigid contact lenses on myopia progression. Arch Ophthalmol 2004; 122: Atchinson DA, Pritchard N, Schmid KL et al. Shape of the retinal surface in emmetropia and myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: Charman WN, Jennings JA. Longitudinal changes in peripheral refraction with age. Ophthal Physiol Opt 2006; 26: Chen X, Sankaridurk P, Donovan L et al. Characteristics of peripheral refractive errors of myopic and non-myopic Chinese eyes. Vis Res 2010, 50: Smith EL III, Kee CS, Ramamirtham R, Qiao-Grider Y, Hung LF. Peripheral vision can influence eye growth and refractive development in infant monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: Smith EL III, Ramamirtham R, Qiao-Grider Y, Hung LF, Huang J, Kee CS, Coats D, Paysse E. Effects of foveal ablation on emmetropization and form-deprivation myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: Smith EL III, Hung LF, Huang J. Relative peripheral hyperopic defocus alters central refractive development in infant monkeys. Vision Res 2009; 49: Cho P, Cheung SW, Edwards M. The longitudinal orthokeratology research in children (LORIC) in Hong Kong: a pilot study on refractive changes and myopic control. Curr Eye Res. 2005; 30: Cho P, Cheung SW. Retardation of myopia in orthokeratology (ROMIO) study: 6-month results. 34th BCLA Clinical Conference. Birmingham (UK), May 27-30, Walline JJ, Jones LA, Sinnott LT. Corneal reshaping and myopia progression. Br J Ophthalmol. 2009; 93: L.Lupelli / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2): 35-36

7 Occhio secco e lenti a contatto ARTICOLO Gonzalo Carracedo Departamento de Óptica II (Optometría y Visión), Escuela Universitaria de Óptica, Universidad Complutense de Madrid, Spagna PAROLE CHIAVE Occhio secco, lenti a contatto, film lacrimale. Ricevuto il 25 agosto, 2010; accettato il 14 settembre, Sommario L occhio secco è considerato la principale causa di abbandono dell uso delle lenti a contatto. Le alterazioni del film lacrimale dovute a secchezza oculare nei portatori di lenti a contatto sono associate a riduzione del comfort, peggioramento dell acuità visiva, riduzione dei tempi di utilizzo e maggior rischio di staining corneale. Si suppone che, durante l uso delle lenti a contatto, si instauri una serie di meccanismi che portano all occhio secco: aumento dell evaporazione del film lacrimale, infiammazione, riduzione della produzione di lacrime con conseguente aumento dell osmolarità, diminuzione della sensibilità corneale, sofferenza delle cellule caliciformi e possibile variazione della concentrazione di diadenosina trifosfato, o qualsiasi combinazione di questi fattori. In questa rassegna descriveremo le alterazioni del film lacrimale e della superficie oculare che sono associate con l occhio secco negli utilizzatori di lenti a contatto. L'occhio secco Nel 2007, il Dry Eye WorkShop (DEWS) ha proposto la seguente definizione di occhio secco: L occhio secco è una malattia multifattoriale del film lacrimale e della superficie oculare che provoca sintomi di discomfort, disturbi visivi e instabilità del film lacrimale con potenziale OCCHIO SECCO danno alla superficie oculare. È accompagnata da un aumento dell osmolarità del film lacrimale e dall infiammazione della superficie oculare 1. Se analizziamo in dettaglio la definizione di occhio secco, vediamo che si tratta non solo di un disturbo del film lacrimale, ma piuttosto di un problema che coinvolge tutta l unità funzionale lacrimale (Lacrimal Functional Unit - LFU), 2-3 un sistema integrato che comprende la superficie oculare (cornea e congiuntiva), le ghiandole lacrimali, le ghiandole Meibomio, le palpebre e l innervazione sia sensoriale, sia motoria. La LFU controlla e regola la lacrimazione in risposta a eventuali influenze ambientali o endocrine. Un danno a qualsiasi componente della unità funzionale lacrimale può destabilizzare il film lacrimale e causare una patologia oculare di superficie, che si presenta come occhio secco 2-4. Attualmente vengono inclusi intenzionalmente nella definizione di occhio secco i segni oculari più rilevanti. I pazienti con occhio secco presentano abitualmente sintomi di fastidio, secchezza, sensazione di sabbia negli occhi, irritazione, sensazione di corpo estraneo, bruciore o sensibilità alla luce 4-7. In funzione del tipo di occhio secco, i segni che si possono presentare più comunemente sono: iposecrezione lacrimale 8, instabilità del film lacrimale, 9 iperosmolarità lacrimale, colorazione corneale o congiuntivale, 12 calo di acuità visiva, 13 aumento delle aberrazioni oculari 14 e infiammazione oculare 15. L occhio secco si divide in due tipi principali, l occhio secco da ipoproduzione lacrimale e occhio secco da iperevaporazione lacrimale. Queste due forme non sono indipendenti, ma i pazienti presentano eventi riconducibili ad entrambi i tipi (vedi figura 1). Sindrome Sjögren Primario Figura 1 Classificazione dell occhio secco. 1 Ipo-produzione Secondario No-Sindrome Sjögren Insufficiente secrezione lacrimale Ostruzione dotto ghiandola lacrimale Blocco del riflesso motore Farmaci sistemici Iper-evaporazione Intrinseco Estrinseco Lipidi Meibomio Vit. A Apertura palpebre Conservanti dei farmaci Ammiccamento LAC Azione farmaci Allergie Ambiente interno: Uso di computer Farmaci sistemici Invecchiamento Donne Ambiente Esterno: Umidità relativa Ambiente di lavoro Vento 37

8 Occhio secco e lenti a contatto L occhio secco da ipo-produzione implica principalmente la diminuzione della secrezione lacrimale, che causa iperosmolarità e quindi innesca il resto degli eventi nella patogenesi dell occhio secco 18. L occhio secco da ipoproduzione si divide a sua volta in due sottotipi: l occhio secco associato alla sindrome di Sjögren e l occhio secco non associato alla sindrome di Sjögren. L altro tipo principale di occhio secco è quello evaporativo, in cui si ha un eccessiva perdita di liquido lacrimale, che lascia esposta la superficie oculare, malgrado una normale produzione di lacrime. Questo tipo di occhio secco si divide a sua volta in intrinseco, quando la causa è una patologia o una disfunzione propria del paziente, e in estrinseco, quando l eccessiva evaporazione è causata da un fattore esterno. Fra le cause intrinseche di occhio secco evaporativo troviamo le disfunzioni delle ghiandole di Meibomio, o patologie come l ipertiroidismo o il morbo di Parkinson La causa estrinseca più rilevante è l uso di lenti a contatto, e a sua volta l occhio secco è la principale causa di abbandono delle lenti a contatto 23. Diagnosi La diagnosi di occhio secco è difficile perché questa patologia presenta una grande varietà di segni e sintomi e inoltre non esiste una correlazione tra gli uni e gli altri. Si possono osservare casi di occhio secco con sintomatologia, ma senza presenza di segni oculari e viceversa Non esistendo un test gold standard per la diagnosi dell occhio secco, il sottocomitato di metodologia per la diagnosi del DEWS raccomanda la combinazione di alcuni dei seguenti test: Stabilità del film lacrimale - Per la valutazione dell instabilità lacrimale, il test più utilizzato è il tempo di rottura del film lacrimale (Tear Film Break-up Time: TFBUT). Per eseguire questo test, si deve instillare fluoresceina sodica sulla superficie oculare. Il tempo normale minimo di rottura è considerato 10 secondi 35. Inoltre esistono test non invasivi, come l osservazione delle ghiandole di Meibomio e il BUT non invasivo (NIBUT) Test per valutare il volume lacrimale - Con questo tipo di test si misura la secrezione lacrimale, sia riflessa, sia basale. Il più comune è il test di Shirmer, che si esegue con una cartina Wathman no. 1. Il valore normale per questo test è di almeno 5,5 mm in 5 minuti 30. Altri test meno invasivi sono il filo rosso fenolo, il Tear Turnover rate (TTR) e la quantificazione del menisco lacrimale marginale Test per valutare l osmolarità - Fino ad oggi questo era un test di laboratorio con un accesso molto limitato per i professionisti clinici 10. Attualmente è disponibile un osmometro compatto, che necessita di una minima quantità di lacrime per misurare istantaneamente l osmolarità. Questo strumento, chiamato Tearlab Osmolarity (Tearlab Corporation), ha reso disponibile il primo test di uso clinico per misurare l osmolarità lacrimale 38. Oltre a questi test diagnostici ampiamente noti, è stata scoperta una molecola, chiamata diadenosina tetrafosfato, Ap 4 A, presente nel liquido lacrimale umano, che aumenta di concentrazione in caso di occhio secco ed è quindi uno strumento di diagnosi oggettiva (vedi figura 2). 1- Questionari soggettivi - Esistono vari tipi di questionari per valutare i sintomi di occhio secco. I più utilizzati sono: il questionario di McMonnies, 27 il Dry Eye Questionnaire (DEQ) con la sua versione per le lenti a contatto (CLDEQ), 4, 28 l Ocular Surface Desease Index (OSDI), 29 e il questionario di Schein Test per valutare la superficie corneale - Per evidenziare difetti o erosioni nella superficie oculare si utilizzano coloranti come la fluoresceina per la cornea, che si osserva meglio con il filtro giallo, o il verde di lissamina e il rosa bengala per valutare la congiuntiva. I sistemi più usati per quantificare la colorazione (staining) della superficie corneale sono il sistema di Van Bijsterveld, 30 il sistema Oxford 31 e il sistema CLEK 32. Esistono altri test specifici per gli utilizzatori di lenti a contatto, nei quali si valuta lo staining corneale come una complicazione dell uso delle lenti. I più utilizzati sono le scale di gradazione di Efron 33 e del CCLRU 34. Figura 2 Concentrazione di Ap4A e Ap5A nella lacrima di pazienti con e senza sintomatologia di occhio secco. Si può osservare un aumento delle concentrazioni di queste molecole nella lacrima dei pazienti con sintomi di secchezza oculare, tanto più se hanno anche un volume lacrimale ridotto (> 5 mm Schirmer test). 38 G. Carracedo / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2): 37-44

9 Occhio secco e lenti a contatto ARTICOLO Per ora, uno strumento di misura di questa molecola per uso clinico è ancora in fase di sviluppo. Trattamento Il trattamento dell occhio secco è difficile e spesso frustrante, poiché le cause che lo determinano, nella maggior parte dei casi, non hanno un trattamento efficace, né specifico. La prima opzione di fronte ad un occhio secco lieve o moderato sono i lubrificanti, conosciuti come lacrime artificiali, anche se non imitano la composizione della lacrima umana. Considerando che l infiammazione della superficie oculare è un meccanismo chiave della patogenesi dell occhio secco, sono stati sviluppati farmaci antinfiammatori per questa patologia. Le tre famiglie di antinfiammatori utilizzati sono: la ciclosporina, i corticoidi e le tetracicline. L applicazione topica di sieri biologici, come il siero sanguigno o il siero amniotico, può migliorare i segni clinici di occhio secco. Questi fluidi hanno una composizione in qualche modo simile alla lacrima naturale e inoltre sono ricchi di fattori di crescita, vitamine, immunoglobine e altre proteine necessarie per mantenere sana la superficie oculare. Recentemente è stata prospettata come possibile terapia per l occhio secco l assunzione di acidi grassi essenziali come l Omega È stato dimostrato che l acido linoleico e l acido - linoleico somministrati oralmente due volte al dì, porta ad un significativo miglioramento dei sintomi di irritazione oculare 42. Un nuovo farmaco, approvato di recente per la commercializzazione, è il DIQUAS che verrà distribuito da Santen Pharmaceuticals in Giappone. È un segretagogo (agente chimico che stimola la secrezione) analogo al Ap 4 A, che ha la caratteristica di stimolare la secrezione delle tre componenti principali del liquido lacrimale: acquosa, mucosa e lipidica. Test clinici hanno dimostrato che riduce significativamente la colorazione corneale 43. Oltre i trattamenti farmacologici per l occhio secco, esistono altre terapie come l occlusione dei puntini lacrimali, gli occhiali a camera umida e le lenti a contatto ad uso terapeutico. Prevalenza dell occhio secco negli utilizzatori di lenti a contatto I sintomi di occhio secco sono più frequenti negli utilizzatori di lenti a contatto che nel resto della popolazione e ciò significa che la lente a contatto può produrre alterazioni della superficie oculare. Valutando la differenza nello stesso soggetto, vari studi hanno dimostrato che la frequenza e la severità dei sintomi di occhio secco sono maggiori quando si utilizzano le lenti a contatto Si ritiene che la sintomatologia di occhio secco sia la principale causa di intolleranza e abbandono delle lenti a contatto 46. Il 51% degli abbandoni si deve all occhio secco e una percentuale compresa fra il 12% e il 21% degli utilizzatori riduce le ore di uso delle lenti a causa dei sintomi di secchezza oculare 23. La prevalenza di occhio secco negli utilizzatori di lenti a contatto è molto variabile, secondo le condizioni in cui è stato realizzato lo studio. Fattori come il clima e l area geografica, l assunzione di farmaci sistemici o l età dei soggetti inclusi nello studio possono causare grandi differenze di prevalenza 1. Per questo motivo la percentuale di prevalenza dell occhio secco negli utilizzatori di lenti a contatto può variare dal 20% al 74% 1, 28, 47. Consideriamo inoltre che il 38% degli utilizzatori che sono soddisfatti delle loro lenti a contatto, riferisce sintomi di occhio secco 48. Variazioni nel film lacrimale e nella superficie oculare indotte dalle lenti a contatto Quando si applica una lente a contatto sull occhio, questa interrompe la struttura del film lacrimale, dividendolo in una porzione pre-lente e una porzione post-lente. La porzione pre-lente è composta da uno strato lipidico molto sottile e una base acquoso-mucinica. Il suo effetto è migliorare il comfort mediante la lubrificazione e idratazione della lente. La porzione post-lente è formata da uno strato acquoso-mucinico e da uno strato di mucine che permettono al film lacrimale di aderire all epitelio corneale. Il suo effetto è migliorare il comfort dell uso della lente a contatto, oltre ad assicurare l idratazione dell epitelio corneale ed eliminare i detriti dalla superficie oculare 49. La forma e il volume di questa porzione dipendono dai parametri della lente a contatto, come il raggio di curvatura, il modulo di elasticità e il diametro 49. Strato lipidico Strato acquoso Lente a contatto Strato acquoso-mucinico Film lacrimale pre-lente Film lacrimale post-lente Alterazione menisco lacrimale Staining corneale Metaplasia squamosa Densità cellule caliciformi Figura 3 Alterazioni prodotte dalla lente a contatto nella lacrima e sulla superficie oculare. G. Carracedo / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2):

10 Occhio secco e lenti a contatto La divisione del film lacrimale prodotta dalla lente a contatto provoca a sua volta una serie di squilibri che, in conclusione, portano ai tipici sintomi di secchezza oculare. Come già abbiamo detto, la porzione pre-lente del film lacrimale è molto instabile, poiché la componente lipidica è molto sottile, tanto da essere assente il alcune zone, dove quindi il tasso di evaporazione delle lacrime sarà maggiore del normale. L aumento dell evaporazione, come vedremo nella patogenesi, aumenta l osmolarità del liquido lacrimale, causando la comparsa dei sintomi di secchezza oculare 50. Nel caso di lenti a contatto morbide, l aumento dell evaporazione lacrimale induce una maggiore disidratazione della lente, che per reidratarsi assorbe parte dello strato lacrimale post-lente, provocando secchezza nella superficie corneale 49. Inoltre, nel caso della porzione post-lente, il ricambio lacrimale viene ridotto dalla lente in idrogel e quindi aumenta il tempo di esposizione dell epitelio corneale agli agenti infiammatori 51. Un altra variazione che si osserva nel film lacrimale è un incremento della temperatura, che aumenta fino ad 1 C con l uso delle lenti a contatto, le quali provocano un effetto serra 52. Si osservano variazioni anche nella morfologia del prisma lacrimale, che si assottiglia nella zona di contatto con il bordo della lente, con conseguente disidratazione. Sulla superficie oculare si potrà osservare dello staining, sia corneale, sia congiuntivale, e variazioni istopatologiche. Di solito in caso di lenti a contatto RGP si potrà vedere una colorazione a ore 3-9, provocata fondamentalmente da un assottigliamento del film lacrimale in questa zona, accompagnato a uno scarso movimento della lente. Nel caso di lente in idrogel, lo staining è di solito centrale o arcuato inferiore. Nel caso dello staining centrale, la causa è principalmente un insufficiente ricambio lacrimale sotto la lente, mentre lo staining arcuato inferiore è dovuto per lo più ad un ammiccamento incompleto, che aumenta la disidratazione della lente 51. Si possono osservare colorazioni anche nella congiuntiva bulbare, che è correlata con un aumento della sintomatologia di occhio secco negli utilizzatori di lenti a contatto 53. In letteratura sono riportate variazioni istopatologiche della congiuntiva, che si verificano con differenti materiali per lenti a contatto. Le variazioni riportate più di frequente sono la metaplasia squamosa e una diminuzione della densità delle cellule caliciformi Queste alterazioni aumentano l instabilità lacrimale che, come vedremo, è un alterazione importante nella patogenesi dell occhio secco. Patogenesi In figura 4 è schematizzato il possibile meccanismo di occhio secco indotto dalle lenti a contatto. I fattori scatenanti sono principalmente tre: l aumento dell evaporazione lacrimale, la diminuzione del ricambio lacrimale e il trauma meccanico sulla superficie oculare. Questi eventi producono variazioni nelle lacrime e nella superficie oculare, creando un circolo vizioso che si autoalimenta e provoca un aumento della sintomatologia di occhio secco. Il fulcro del meccanismo sembra che siano i media- Evaporazione Produzione lacrimale Osmolarità Instabilità lacrimale Alterazione omeostasi Mediatori infiammatori Danno epitelio mucine Ricambio lacrimale Sensibilità corneale Danno nervi corneali Danno superficie oculare Eliminazione detriti Frequenza ammiccamento Figura 4 Schema del meccanismo della patogenesi dell occhio secco indotto da lenti a contatto. 40 G. Carracedo / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2): 37-44

11 Occhio secco e lenti a contatto ARTICOLO Figura 5 Disidratazione della superficie anteriore di una lente a contatto RGP. tori infiammatori, come le citochine o interleuchine, che aumentano la loro concentrazione a causa dell evaporazione lacrimale e permangono più tempo sulla superficie oculare per via dell insufficiente ricambio lacrimale La presenza dei mediatori infiammatori provoca danni ai nervi corneali diminuendo la sensibilità della cornea. La perdita di sensibilità altera l omeostasi naturale della superficie oculare, facendo sì che diminuisca il volume lacrimale. Inoltre la presenza di cellule infiammatorie provoca la diminuzione della produzione di mucina da parte delle cellule caliciformi e quindi un danno all epitelio della superficie oculare, rendendo la lacrima più instabile e aumentando la sua evaporazione. Entrambi i processi contribuiscono ad aumentare l osmolarità lacrimale e ciò favorisce la presenza di citochine e inteleuchine nelle lacrime. All inizio dell uso delle lenti a contatto, nel tentativo di stabilizzare il film lacrimale, aumenta la frequenza di ammiccamento, ma quando diminuisce la sensibilità, diminuisce anche la frequenza dell ammiccamento e così aumenta l evaporazione del liquido lacrimale 51. Applicazione e riapplicazione delle lenti a contatto Per molto tempo l occhio secco è stato considerato una controindicazione all uso di lenti a contatto. Inoltre quando un paziente presentava una sintomatologia di occhio secco dovuto all uso di lenti a contatto, l unica soluzione era quasi sempre interrompere l uso delle lenti. Ora esistono materiali per lenti a contatto, umettanti e liquidi di manutenzione che permettono l uso delle lenti nonostante l occhio secco. Ogni volta che si inizia un applicazione di lenti a contatto è molto importante condurre un anamnesi completa, durante la quale vanno acquisite informazioni su patologie, farmaci o fattori ambientali (uso di computer, ambienti fumosi, o aria condizionata) che siano correlati con la sintomatologia di occhio secco. Patologie come il diabete, le allergie o le malattie del tessuto connettivo sono fattori di rischio per l occhio secco Farmaci come gli antistaminici o anche gli antidepressivi aumentano la sintomatologia di secchezza oculare 60. Infine, si deve domandare espressamente se sono presenti sintomi di occhio secco. Quindi, va eseguito un esame completo in lampada a fessura, prestando particolare attenzione alle palpebre, le ghiandole di Meibomio, il BUT e il menisco lacrimale marginale. Inoltre bisogna guardare se è presente staining corneale, soprattutto di tipo arcuato inferiore, tipico di un ammiccamento incompleto. Tutti questi esami ci aiutano a determinare quali pazienti hanno potenziali rischi di sviluppare una sintomatologia di occhio secco con l uso delle lenti a contatto e anche a scegliere i materiali e i sistemi di manutenzione migliori per minimizzare il discomfort e la secchezza. Nel caso di pazienti già adattati, bisognerà programmare controlli periodici per identificare in modo tempestivo i segni e i sintomi di occhio secco e prendere le misure opportune. Al momento di scegliere le lenti a contatto si dovrà tenere conto delle proprietà del materiale. Sarà opportuno scegliere materiali con un alta trasmissibilità all ossigeno (Dk/t) per mantenere l integrità epiteliale ed evitare l iposssia 61. È dimostrato che le lenti con un basso tasso di disidratazione provocano minore secchezza oculare e disconfort, rispetto a quelle che si disidratano più rapidamente 62. Le lenti che si disidratano meno sono le lenti idrofile a bassa idratazione, non ioniche (Gruppo 1 FDA) e le lenti in silicone idrogel Altri materiali con alto contenuto acquoso hanno un tasso di disidratazione molto basso, che li rende adatti per i pazienti con occhio secco Questi materiali sono l Omafilcon A, che contiene fosoforilcolina, una molecola altamente idrofila che si trova nella membrana delle cellule degli organismi viventi, e i materiali idrofili con metacrilato di glicerolo, come lo Hioxifilcon A, sviluppati proprio per risolvere i problemi di disidratazione dei materiali ad alto contenuto di acqua. Altre proprietà da considerare sono la bagnabilità della superficie e la sua affinità con i depositi. Le lenti che hanno buona bagnabilità e poca affinità con i depositi provocano meno sintomi di discomfort 67. Le lenti in silicone idrogel presentano affinità per i depositi lipidici a causa dell idrofobia del silicone e quindi, nei pazienti con lacrime grasse, queste lenti a basso contenuto acquoso possono provocare discomfort e ridotta acuità visiva. Oltre le lenti idrogel che abbiamo già descritto e le lenti silicone idrogel, vale la pena di considerare l opzione delle lenti RGP. Queste lenti, quando sono ben applicate, garantiscono un maggior ricambio lacrimale sotto la len- G. Carracedo / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2):

12 Occhio secco e lenti a contatto te e quindi un minor tempo di permanenza dei mediatori infiammatori sulla superficie oculare 68. Infine, dobbiamo scegliere le soluzioni per la manutenzione e gli umettanti più adeguati, che siano meno tossici possibile per la superficie oculare. Fra i conservanti che si trovano nelle soluzioni per lenti RPG, è stato dimostrato che il più tossico è il cloruro di benzalconio (BAC), mentre la Clorexidina presenta la minore tossicità 69. Inoltre è ampiamente documentato che anche il thimerosal è tossico per la superficie oculare 70. Nelle soluzioni uniche per lenti morbide si utilizzano conservanti come il Polyquad o il PHMB, che sono meno tossici per l epitelio corneale rispetto ai conservanti precedenti Se compaiono sintomi di secchezza oculare, sarà necessario cambiare il sistema di manutenzione, passando a soluzioni che non contengano BAC o thimerosal e a soluzioni saline e lubrificanti monodose privi di conservanti. Conclusione Attualmente l occhio secco non deve essere considerato una controindicazione all uso di lenti a contatto e, quando un paziente presenta una sintomatologia di secchezza oculare, la soluzione non è quella di interrompere l uso delle lenti, poiché esistono materiali, umettanti e liquidi di manutenzione che permettono un uso sicuro e confortevole delle lenti a contatto nonostante l occhio secco. Abstract Between a 5% and a 20% of developed world population wears contact lenses. Still a significant number of them will give up wearing due to intolerance, being dry eyes one of the main reasons. Dry eye and alterations of the tear film in contact lens wearers are associated with reductions in functional visual acuity, reductions in wearing time, and an increased risk of ocular surface desiccation. It has been speculated that potential mechanisms of dry eye, during contact lens wear include increased evaporation of the tear film, inflammation, reduced ability to produce adequate tears with concurrent increased osmolarity, decrease of corneal sensitivity, damage in goblet cells and possible changes in diadenosine polyphosphates concentrations or any combination of these. In this review we describe the different changes in tear film and ocular surface that are associated with dry eye in contact lens wearers. Key words Dry eye, contact lens, tear film. Bibliografia 1. The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5: Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, Gao J, Mircheff AK, Pflugfelder SC. The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal glands. Cornea. 1998;17: Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, Gao J, Mircheff AK, Pflugfelder SC. 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13 Occhio secco e lenti a contatto ARTICOLO molarity in thyroid eye disease. Acta Ophthalmol (Copenh). 1983;61: Young G, Veys J, Pritchard N, Coleman S. A multi-centre study of lapsed contact lens wearers. Ophthalmic Physiol Opt. 2002;22: Nichols KK, Nichols JJ, Mitchell GL. The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease. Cornea. 2004;23: Schein OD, Tielsch JM, Munoz B, Bandeen-Roche K, West S. Relation between signs and symptoms of dry eye in the elderly. A population-based perspective. Ophthalmology. 1997;104: Methodologies to diagnose and monitor dry eye disease: report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5: McMonnies CW, Ho A. Patient history in screening for dry eye conditions. J Am Optom Assoc. 1987;58: Nichols JJ, Mitchell GL, Nichols KK, Chalmers R, Begley C. The performance of the contact lens dry eye questionnaire as a screening survey for contact lens-related dry eye. 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14 Occhio secco e lenti a contatto 62. Pritchard N, Fonn D. Dehydration, lens movement and dryness ratings of hydrogel contact lenses. Ophthalmic Physiol Opt. 1995;15: Fonn D, Situ P, Simpson T. Hydrogel lens dehydration and subjective comfort and dryness ratings in symptomatic and asymptomatic contact lens wearers. Optom Vis Sci. 1999;76: Jalbert I, Sweeney DF, Holden BA. Epithelial split associated with wear of a silicone hydrogel contact lens. CLAO J. 2001;27: Hall B, Jones S, Young G, Coleman S. The on-eye dehydration of proclear compatibles lenses. CLAO J. 1999;25: Riley C, Chalmers RL, Pence N. The impact of lens choice in the relief of contact lens related symptoms and ocular surface findings. Cont Lens Anterior Eye. 2005;28: Sindt CW, Longmuir RA. Contact lens strategies for the patient with dry eye. Ocul Surf. 2007;5: Nichols JJ, Sinnott LT. Tear film, contact lens, and patient-related factors associated with contact lens-related dry eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47: Imayasu M, Moriyama T, Ichijima H, et al. The effects of daily wear of rigid gas permeable contact lenses treated with contact lens care solutions containing preservatives on the rabbit cornea. CLAO J. 1994;20: Mondino BJ, Salamon SM, Zaidman GW. Allergic and toxic reactions of soft contact lens wearers. Surv Ophthalmol. 1982;26: Labbe A, Pauly A, Liang H, et al. Comparison of toxicological profiles of benzalkonium chloride and polyquaternium-1: an experimental study. J Ocul Pharmacol Ther. 2006;22: Cavet ME, Harrington KL, VanDerMeid KR, Ward KW, Zhang JZ. Comparison of the effect of multipurpose contact lens solutions on the viability of cultured corneal epithelial cells. Cont Lens Anterior Eye. 2009;32: G. Carracedo / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2): 37-44

15 L ACIDO IALURONICO E LE SUE APPLICAZIONI IN CONTATTOLOGIA ARTICOLO Matteo Fagnola, Marco Paolo Pagani, Silvio Maffioletti, Silvia Tavazzi*, Antonio Papagni* *Dipartimento di Scienza dei Materiali, Università degli Studi di Milano Bicocca PAROLE CHIAVE Acido ialuronico, occhio secco marginale Ricevuto il 16 luglio, 2009; accettato il 3 settembre, Sommario L'acido ialuronico (HA) è una delle molecole più igroscopiche presenti in natura e, idratato, può contenere una quantità di acqua mille volte superiore al proprio peso. In contattologia, questa eccezionale capacità di ritenzione idrica viene sfruttata per migliorare l'idratazione dell'area pre-corneale. L acido ialuronico è infatti uno dei principi attivi più impiegati nei numerosi sostituti lacrimali in commercio e nel trattamento delle varie forme di occhio secco (da quelle più gravi a quelle marginali). In questo articolo illustriamo le principali caratteristiche e applicazioni dell HA. L'occhio secco Lo stile di vita del portatore di lenti a contatto (lac) è radicalmente cambiato negli ultimi due decenni. Il computer è divenuto un indispensabile strumento di lavoro per DA IPOLACRIMIE OCCHIO SECCO cheratocongiuntivite secca quasi tutte le professioni, la maggioranza degli uffici e dei locali commerciali è dotata di aria condizionata, la giornata lavorativa implica, generalmente, la necessità di rimanere fuori casa più di 10 ore. Tutto ciò incide negativamente sul comfort delle lac. Oggi la priorità dell'applicatore è quella di permettere al portatore un uso confortevole delle lac per l'intera giornata. Il tasso complessivo di drop out dei portatori di lac si colloca oggi tra il 26% ed il 40%. Tra coloro che rinunciano a utilizzare le proprie lac, il 51% lo fa perché le ritiene poco confortevoli e lamenta una sintomatologia riconducibile alla condizione di occhio secco marginale 1. La Figura 1 presenta la classificazione delle sindromi da occhio secco secondo la Commissione Internazionale del National Eye Institute (Study Group on Dry Eye). È una classificazione che prevede due sottocategorie: la cheratocongiuntivite secca derivante da ipolacrimie e quella derivante da iperevaporazione. La tipologia di occhio secco marginale è la più comune e consegue a specifiche condizioni organiche e/o ambientali; la tipologia di occhio secco patologico è meno diffusa ed è associata a patologie sistemiche che coinvolgono, secondariamente, la salute oculare. DA IPEREVAPORAZIONE Sindrome di Sjögren Ipolacrimie non Sjögren Primaria Secondaria Malattia della gh. lacrimale Distruzione dei dotti lacrimale Iposecrezione riflessa Da alterazioni della componente lipidica Primarie Secondarie Primarie Secondarie Da alterazioni palpebrali Da lenti a contatto Da alterazioni della superficie oculare - Xeroftalmia - Artrite reumatoide - Lupus eritomatoso sistemico - Granulomatosi di Wegener - Sclerosi sistemica - Cirrosi biliare primitiva - Altre malattie utoimmuni - Alacrimia congenita - Ipolacrimie acquisite - Sarcoidosi - HIV - "Graft vs host disease" - Xeroftalmia - Asportazione della ghiandola lacrimale - Tracoma - Pemfigoide cicatriziale - Eritema multiforme - Ustioni - Cheratite neuroparalitica - Lac - Paralisi del 7 n.c. - Aplasia delle gh. di Meibomio - Distichiasi - Blefariti - Blefariti anteriori posteriori - Malattie ostruttive delle gh. di Meibomio - Da alterazioni dell'ammiccamento - Da alterazioni dell'apertura palpebrale - Da incongruità palpebra bulbo oculare Figura 1 Classificazione completa delle sindromi da occhio secco secondo la Commissione Internazionale del National Eye Institute (Study Group on Dry Eye). 45

16 L acido ialuronico e le sue applicazioni in contattologia Le cause dell'occhio secco marginale sono da ricercare in uno squilibrio dell'intero sistema lacrimale che, oltre alle ghiandole lacrimali, comprende anche la superficie corneale, la congiuntiva bulbare, le palpebre e l'ammiccamento. In presenza di occhio secco marginale si osserva sempre un aumento dell'osmolarità lacrimale, che può portare a una perdita dell'integrità epiteliale e a una riduzione delle cellule mucipare caliciformi, avviando così il circolo vizioso che costituisce l essenza del problema 2. Qualunque lac interferisce con la stabilità del film lacrimale; pertanto persone in una condizione borderline ma normalmente asintomatiche, possono sviluppare la specifica sintomatologia da occhio secco durante il porto di lac. Esse infatti interagiscono sia con il film lacrimale (destabilizzandolo) che con la superficie dell'epitelio corneale (causando perdita di integrità e riduzione dei microvilli). Oltre che dalle lac, la manifestazione di una sintomatologia riconducibile ad una condizione di occhio secco marginale può essere indotta da numerosi fattori ambientali; i più comuni sono la ridotta umidità ambientale, l'uso di aria condizionata o di termoconvettori per la regolazione della temperatura, il fumo, la polvere, il vento, l'uso del computer (che causa riduzione della frequenza degli ammiccamenti). Ognuno di questi elementi, singolarmente oppure combinati, può rappresentare il meccanismo di innesco per lo sviluppo di una condizione di occhio secco marginale. Un ruolo chiave è relativo alla riduzione della frequenza degli ammiccamenti e all'aumento della velocità di evaporazione del film lacrimale: esiste un valore predittivo, definito indice di protezione oculare (IPA), che esprime normalità oppure problematicità. L IPA viene calcolato mediante il rapporto tra il tempo di rottura del film lacrimale (BUT) e l intervallo di tempo che trascorre tra un ammiccamento e l altro (IBI); quando il rapporto BUT/ IBI è minore di 1 è probabile che il portatore sviluppi i sintomi tipici ed evidenzi i segni caratteristici della condizione di occhio secco marginale 3. Altre caratteristiche che influiscono sul comfort del portatore di lac sono la bagnabilità, il modulo di elasticità e la levigatezza delle superfici delle lac. Ai portatori di lac che manifestano condizioni di occhio secco marginale è opportuno applicare lac con un elevato bilanciamento idrico, oppure utilizzare materiali capaci di rilasciare molecole bioattive che contrastino la condizione di secchezza. La terapia della sindrome da occhio secco marginale prevede l utilizzo di sostituti lacrimali e di prodotti lubrificanti. I sostituti lacrimali contengono acqua, sali, sistema tampone, conservanti, addensanti e altri ingredienti che sono finalizzati a integrare la componente mucinica o la componente lipidica del film lacrimale, a rendere la superficie oculare idrofila, a ridurre la tensione superficiale e a garantire al film lacrimale una densità che gli permetta di rimanere disteso sulla superficie corneale per un intervallo di tempo adeguato 4. I principali polimeri utilizzati per i sostituti lacrimali includono derivati della cellulosa (hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose), polyvinyl alcohol (PVA), carbomer, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol e destrano. Sono prodotti generalmente ben tollerati nelle concentrazioni in uso, ma talvolta le formulazioni maggiormente viscose divengono poco confortevoli e causano visione sfuocata, adesività e formazione di residui. Alcuni di questi polimeri, che sono definiti Newtoniani, non riducono la propria densità al momento dell'ammiccamento limitando così la possibilità di distribuirsi sulla superficie oculare e riducendo quindi la propria efficacia 5. Per alleviare il discomfort e superare tali limitazioni, è recentemente cresciuta l'attenzione verso gli integratori lacrimali che esibiscono un comportamento non Newtoniano, in particolare verso i polimeri pseudoplastici come l'acido ialuronico 6. L acido ialuronico L'acido ialuronico (HA) è un polisaccaride lineare formato da unità di disaccaridi contenenti N-acetyl-d-glucossamine e acido glucuronico (Figura 2). Possiede una massa molecolare nell'ordine dei milioni di Dalton ed è dotato di interessanti proprietà viscoelastiche e reologiche, che sono l espressione delle sue caratteristiche polimeriche e di polielettrolita. L'HA è presente in numerosi fluidi e tessuti biologici, nei quali gioca un ruolo fondamentale. In clinica medica è utilizzato come marker diagnostico per varie patologie tra cui il cancro, l'artrite reumatoide e alcune malattie epatiche. È utilizzato anche come principio attivo, ad esempio per sopperire alle insufficienze di H CO 2 H OH H O H OH H H HO CO 2 OH H H O H NHCCH 3 Figura 2 Struttura dell'unità di disaccaride che si ripete nell'acido ialuronico. O H O O n 46 M. Fagnola e altri / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2): 45-52

17 L acido ialuronico e le sue applicazioni in contattologia ARTICOLO liquido sinoviale nei pazienti artrosici mediante iniezioni intra-articolari. Inoltre viene utilizzato nella chirurgia oftalmica, nella chirurgia otorinica e nella chirurgia estetica per rigenerare e ricostruire i tessuti molli. Dal 1980 numerosi studi scientifici e industriali hanno permesso una miglior comprensione delle proprietà e delle funzioni dell'ha, che ormai è utilizzato in molteplici applicazioni di svariate aree biomediche anche se, ancor oggi, è considerato un principio attivo di nuova generazione L'HA appartiene ad un gruppo di sostanze conosciute come glicosaminoglicani (GAGs) e, tra queste, è il polimero strutturalmente più semplice perché è l'unico che non si presenta associato o legato a proteine, che non è sintetizzato nell'apparato di Golgi e che non ha gruppi solfato. L'HA è largamente diffuso nel corpo umano e in quello degli altri vertebrati, ma la sua maggiore presenza si riscontra nella matrice extracellulare dei tessuti connettivi lassi 12. Si stima che in un essere umano adulto del peso di circa 70 Kg vi siano 15 g di HA; di questi, più della metà (56%) è contenuta nella pelle 13. Nella cresta del gallo si trova un elevata quantità di HA il quale, oltre che nei vertebrati, è presente in alcune specie batteriche e in vari tipi di streptococchi mentre è totalmente assente in funghi, piante e insetti. Recentemente è stato pubblicato un ampio studio sulle fonti da cui può essere isolato l'ha e sull'eventuale presenza di potenziali impurità 14. Un breve elenco della quantità di HA reperibile nei differenti tessuti animali è riportato nella Figura L acido ialuronico negli organismi viventi Negli organismi viventi l HA si concentra principalmente nella matrice extracellulare e nella matrice pericellulare, ma è stato recentemente dimostrato che è presente anche nello spazio intracellulare 16. Nel corpo umano, la maggior concentrazione di HA è nel fluido sinoviale, nel cordone ombelicale e nell'umore vitreo. Quasi la metà dell'ha presente nel corpo umano si trova a livello dermico, localizzato nello spazio intracellulare dove può raggiungere una concentrazione di 2.5 g/l. Il contenuto di HA è relativamente scarso nella cartilagine, anche se ne rappresenta un importante elemento strutturale. L'HA svolge la funzione di matrice in cui le cellule sono alloggiate, oltre a giocare un importante ruolo in svariati processi a livello dermico. È in grado di trattenere acqua nei tessuti e, di conseguenza, può variare il volume e la compressibilità della pelle. Può influenzare la proliferazione cellulare, la differenziazione cellulare e i processi di riparazione del tessuto. Inoltre l HA si occupa di smaltire i radicali liberi generati dall'azione dei raggi ultravioletti solari della pelle (ovvero il più grande organo del corpo umano e la prima barriera protettiva tra tessuti sottostanti e ambiente esterno): la componente ultravioletta della luce esercita infatti un forte stress ossidativo sulle cellule, rischiando di danneggiarne il materiale genetico e causarne degenerazione e morte. Cambiamenti nell'ha si osservano con l'invecchiamento, nel corso di processi cicatriziali e nelle malattie degenerative, soprattutto se coinvolgono la pelle 17. Nel fluido sinoviale, l'alta concentrazione di HA a elevata massa molare provvede alla necessaria lubrifica- TESSUTO O FLUIDO CONCENTRAZIONE µg/ml NOTE Cresta di gallo 7500 Il tessuto animale col maggior contenuto di HA Cordone ombelicale umano 4100 Contiene principalmente HA con peso molecolare relativamente elevato Articolazione umana (fluido sinoviale) Il volume del liquido sinoviale aumenta in condizione di infiammazione; ciò determina una riduzione della concentrazione di HA Cartilagine nasale bovina 1200 Spesso usato come modello per gli studi sperimentali sulla cartilagine Corpo vitreo umano La concentrazione di HA aumenta con la maturazione del tessuto Derma umano Proposto come agente di "ringiovanimento" in dermatologia cosmetica Epidermide umana 100 La concentrazione di HA è maggiore in prossimità delle cellule che lo producono Cervello di coniglio 65 Si suppone che l'ha riduca la probabilità di tumore al cervello Cuore di coniglio 27 L'HA è il maggior costituente della matrice patologica causa di occlusione dell'arteria in caso di restenosi coronarica Linfa toracica umana Il basso peso molecolare di questo HA è spiegato dall'assorbimento preferenziale, da parte delle cellule endoteliali epatiche, per le grandi molecole Urina umana L'urina è anche un importante fonte di ialuronidasi Siero umano La concentrazione di HA aumenta nel siero dei soggetti anziani così come nei pazienti con artrite reumatoide o cirrosi epatica Figura 3 Presenza e concentrazione di HA in vari tessuti animali 28. M. Fagnola e altri / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2):

18 L acido ialuronico e le sue applicazioni in contattologia zione dell'articolazione, assorbe efficacemente gli shock meccanici, riduce la frizione tra le ossa in movimento e previene l'usura delle articolazioni. Durante i processi infiammatori causati dalle patologie artritiche (osteoartriti o artriti reumatoidi), l'alta massa molare dell'ha viene degradata ad opera di forme reattive di ossigeno, che riducono la sua viscosità e deteriorano le sue caratteristiche lubrificanti provocando così dolore articolare e difficoltà di movimento 18. Sebbene in passato si fosse attribuito all HA semplicemente il ruolo di molecola inerte con funzioni di riempimento del tessuto connettivo, studi successivi hanno identificato siti di legami proteici e specifici recettori che evidenziano il ruolo di attiva mediazione dell'ha in numerose attività fisiologiche 19. Recentemente è stato infatti attribuito all'ha un importante ruolo nell'embriogenesi, nella trasduzione dei segnali, nella motilità cellulare, nell'invasività delle cellule cancerogene e nella formazione delle metastasi 20. Pur presentando una semplice e uniforme struttura primaria, il polimero di HA può raggiungere grandi dimensioni e, proprio in funzione della dimensione raggiunta, può svolgere un ruolo biologico diversificato. I polimeri di grandi dimensioni, oltre che svolgere funzioni di riempimento, hanno una funzione anti-angiogenica e immunosoppressiva. I polimeri di medie dimensione (20-50 disaccaridi) si caratterizzano come agenti infiammatori, immunostimolatori e altamente angiogenici. I polimeri di piccole dimensioni si comportano come antiapoptotici e stimolano la produzione di proteine implicate nello shock termico 21. Una recente pubblicazione 22 fornisce un accurato studio sull'ampio range di dimensioni che il polimero di HA può assumere e sulle sue specifiche funzioni. L'HA presente nel corpo umano è sintetizzato per mezzo di enzimi chiamati Hyaluronic-Acid-Synthase (HAS); la sua sintesi è normalmente bilanciata dal contemporaneo catabolismo, pertanto la sua concentrazione nei tessuti rimane costante. I cheratinociti dell'epidermide sono un esempio di cellule che attivamente sintetizzano e catabolizzano ialuronati; in questo caso l'emivita delle molecole di ialuronato è incredibilmente breve ovvero meno di un giorno. Esistono però anche cellule che sintetizzano più HA di quello che catabolizzano, così come esistono cellule che catabolizzano più HA di quello che sintetizzano 13. Le applicazioni dell acido ialuronico in farmacologia Le aree di applicazione clinica dell'ha e dei suoi derivati sono state classificate da Balazs 23 nel seguente modo, in relazione alle loro finalità: (1) Protezione di tessuti delicati e fornitura di spazio durante interventi chirurgici (2) Aumento della viscosità, riempimento e aumento di volume di un tessuto (come la pelle), di un muscolo sfintere o di un tessuto della faringe (3) Separazione di tessuti connettivi con superfici traumatizzate a causa di procedure chirurgiche o di traumi al fine di prevenire adesioni o eccessive formazioni cicatriziali (4) Rimpiazzo o implementazione di fluidi tissutali (ad esempio rimpiazzo del fluido sinoviale nei soggetti affetti da artrite per alleviarne la sintomatologia) (5) Protezione di tessuti sani, feriti o offesi da secchezza o da agenti nocivi ambientali e promozione della guarigione di determinate superfici. In farmacologia i gruppi carbossilati di HA sono utilizzati per produrre idrogel cross-linked in grado di intrappolare e poi liberare molecole bioattive. L'HA viene anche usato per preparare microcapsule che migliorano la somministrazione di alcuni farmaci 24 e per migliorare la biocompatibilità delle microsfere di chitosan usate come vettori di farmaci 25. Microsfere di HA sono inoltre utilizzate per trasportare plasmidi di DNA e anticorpi monoclonali nel trasferimento genico e verso specifici siti bersaglio 26. Le applicazioni dell acido ialuronico in oftalmologia Sono ampie le possibili applicazioni dell'ha in Ortopedia, Reumatologia, Otorinolaringoiatria, Dermatologia e Chirurgia Plastica. Nella terapia delle ferite, l elevato peso molecolare dei preparati a base di HA (applicati a livello topico) promuove e favorisce la guarigione delle ferite a livello cutaneo, la guarigione delle ulcere venose (specie a livello delle gambe) e la terapia delle lesioni croniche 27. L HA, grazie alle sue proprietà antiossidanti, è utile anche come componente antinfiammatorio nelle ferite profonde con perdita di materiale. L HA è il maggior componente del corpo vitreo ed è una macromolecola assai importante anche in oftalmologia. Grazie alle sue proprietà viscoelastiche è utilizzato in numerosi interventi chirurgici in campo oftalmologico, sia per proteggere i tessuti oculari più delicati che per procurare spazi durante la manipolazione chirurgica. Il suo maggior utilizzo consiste però nella sostituzione o nell integrazione del corpo vitreo che è stato perso durante varie manovre chirurgiche, la più frequente delle quali è l impianto di IOL. Le soluzioni a base di HA sono anche utilizzate come protettori viscoelastici dell endotelio corneale durante gli interventi di trapianto corneale. Attualmente in oftalmologia sono disponibili numerosi preparati caratterizzati dalla presenza di catene di HA (di diverse dimensioni molecolari) M. Fagnola e altri / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2): 45-52

19 L acido ialuronico e le sue applicazioni in contattologia ARTICOLO Le applicazioni dell acido ialuronico in contattologia L'HA è una delle molecole più igroscopiche presenti in natura e, idratato, può contenere una quantità di acqua mille volte superiore al proprio peso 29. In contattologia, questa eccezionale capacità di ritenzione idrica viene sfruttata per migliorare l'idratazione dell'area precorneale 30 ; l HA è infatti uno dei principi attivi più impiegati nei numerosi sostituti lacrimali in commercio e nel trattamento delle varie forme di occhio secco (da quelle più gravi a quelle marginali) 31,32. L'HA, grazie alla sua alta viscosità e alla sua elevata capacità di legare acqua 33, viene impiegato come principio attivo in numerosi colliri in quanto protegge e lubrifica la superficie oculare e migliora la sintomatologia correlata alle sindromi da occhio secco 34,35. Viene spesso anche inserito nelle formulazioni delle soluzioni per la manutenzione delle lac, in quanto provvede a migliorare e prolungare il comfort dei portatori aumentando la bagnabilità della lente e inducendo così una riduzione della frequenza degli ammiccamenti 36,37. L HA può anche fungere da eccipiente quando viene utilizzato insieme ai farmaci, aumentando il loro tempo di permanenza nell'area precorneale e quindi migliorando la biodisponibilità dei farmaci stessi 38,39. È stato dimostrato che l'applicazione topica di HA (0.1% W/V) riduce la sintomatologia soggettiva e i segni clinici nei soggetti con sindrome da occhio secco 40,41. Altre ricerche hanno dimostrato che l'ha può efficacemente proteggere l'epitelio corneale 42 e migliorare la stabilità del film precorneale 43. L'utilizzo di HA è in grado di ripristinare la secrezione di lattoferrina e difensine B, grazie alla sua elevata mucoadesività e alla sua capacità di ritenzione idrica nell'area precorneale; ciò velocizza e favorisce il ripristino della condizione fisiologica ottimale, agevolando i meccanismi di riepitelizzazione corneo-congiuntivali. È stato dimostrato che, quando instillato nell'area pre-corneale, l'ha promuove e favorisce la guarigione fisiologica, stimolando la migrazione e la proliferazione dei cheratociti 44,45. Le soluzioni a base di HA hanno un comportamento non Newtoniano ovvero sono soluzioni ad alta viscosità quando sono sottoposte a forze di taglio poco intense (occhio aperto), a bassa viscosità quando sono sottoposte a forze di taglio più intense (ammiccamento); tale comportamento permette un'adeguata distribuzione e un ottimale lubrificazione della superficie oculare 46,47. Un'altra rilevante caratteristica dell HA è la muco-adesività, che gli permette di formare un rivestimento duraturo e di fornire una stabile protezione alla superficie corneale Le caratteristiche biologiche dell'acido ialuronico determinano una modificazione della popolazione microbica aerobica ed anaerobica presente nel segmento anteriore dell occhio, ripristinando i batteri saprofiti della superficie oculare. Utilizzandolo, si osserva infatti una riduzione dello Pseudomonas e dello Staphylococcus aureus a favore dello Stafilococco epidermidis; ciò avviene probabilmente grazie al ripristino della secrezione di lattoferrina e di difensine B prodotte dalle cellule epiteliali congiuntivali, che sono debilitate nei soggetti con occhio secco marginale. L'HA può infatti evitare una situazione infiammatoria cheratocongiuntivale da iposecrezione, può risolvere l'iposecrezione relativa ed inoltre può diminuire l'incidenza delle mucin-balls, talvolta associate all'uso prolungato di lac in silicone idrogel 51. L'HA presente nell'area pre-corneale funge infine da tampone osmotico, aiutando a mantenere l'idratazione del tessuto. Nel complesso, in sua presenza si riscontra una maggior funzionalità dell'attività di barriera dell'epitelio corneale 15,52. Sempre più produttori di lac inseriscono nella matrice polimerica e/o nel blister della lac dei polimeri capaci di migliorare la bagnabilità superficiale o la capacità di mantenere l'idratazione costante; l'acido ialuronico rappresenta un'alternativa ai più noti agenti umettanti impiegati sino ad ora e si differenzia da questi perché è un polimero naturale, presente nel corpo umano e a livello oculare. In questi anni sono state introdotte sul mercato lac contenenti HA nella loro matrice polimerica e nella soluzione contenuta nel blister, che sfruttano le proprietà dell'ha per migliorare il comfort durante le ore di porto. A conferma delle prospettive di impiego dell'ha in contattologia, che presentano interessanti margini di crescita, alcuni produttori di lac ed alcuni organi di controllo hanno richiesto la messa a punto di tecniche, relativamente semplici, per quantificare l'ha presente in soluzione, nelle condizioni e nelle concentrazioni tipiche di questi prodotti. Da un analisi della letteratura relativa alle tecniche analitiche riportate, risulta che le bande di assorbimento ottico mostrate a lunghezze d onda intorno a 200 nm o inferiori sono poco utilizzabili, in quanto coperte dalle bande di assorbimento della matrice polimerica o della soluzione nella quale l'acido ialuronico è disperso. La maggior parte dell'ampio ventaglio di tecniche analitiche riportate oggi in letteratura consente l analisi di soluzioni contenenti HA a concentrazioni più elevate di quelle utilizzate in contattologia, peraltro con tecniche analitiche realizzate per operare in contesti profondamente differenti o che richiedono minor sensibilità. Recentemente sono però state sviluppate due nuove tecniche per la determinazione di HA in soluzione. La prima è un metodo indiretto che si basa sullo studio della variazione del tipico picco di assorbimento del colorante libero Alcian Blu in funzione della concentrazione di HA. L'intensità di tale picco decresce all'aumentare dei complessi HA/colorante. La sensibilità della tecnica con Alcian Blu, che può essere utilizzata sia con soluzioni di acqua deionizzata che con soluzioni saline, permette di rilevare la presenza di 2.5 µg/ml di HA; la dipendenza M. Fagnola e altri / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2):

20 L acido ialuronico e le sue applicazioni in contattologia Figura 4 Assorbanza di soluzioni contenenti HA e Alcian Blu in soluzione salina. I pallini indicano l assorbanza media misurata in diverse soluzioni preparate con le stesse concentrazioni nominali, la barra dell errore indica la corrispondente deviazione standard e la linea indica il fit lineare dei dati sperimentali tra 2.5 e 20 µg/ml 53. tra il valore di assorbanza misurata a 550 nm la concentrazione di HA risulta lineare nell'intervallo compreso tra 2.5 e 20 µg/ml (Figura 4). La seconda tecnica, in cui si utilizza il colorante Stain All, si basa sull'osservazione di due picchi di assorbimento: uno a 520 nm, che è attribuito al colorante libero e che decresce all'aumentare della concentrazione di HA; uno a 640 nm, che è attribuito al complesso HA/colorante e la cui intensità cresce all'aumentare della concentrazione di HA. Considerando il picco a 520 nm, la sensibilità della tecnica con Stain All è risultata migliore in quanto raggiunge 0.25 µg/ml, ma è influenzata dall eventuale presenza di altri anioni (come tipicamente accade in soluzione salina). Al contrario, quando si considera il picco a 640 nm, la sensibilità è la stessa che caratterizza il protocollo basato sull'alcian Blue (Figura 5) 53. Fonti biologiche dell acido ialuronico L indotto economico legato all'ha è enorme e si stima sia superiore al bilione di dollari 54,55 ; ciò perché l'ha ricopre un ruolo essenziale dal punto di vista funzionale per numerosi tessuti dei vertebrati. Vari tessuti animali (come la cresta del gallo, la pelle dello squalo e il globo oculare del bovino) ne contengono elevate quantità e rappresentano preziose fonti di approvvigionamento di HA (Figura 3) Figura 5 Assorbanza misurata a 520 nm (rombi vuoti) e a 640 nm (rombi pieni) di soluzioni contenenti Stain All (0.03 mg/ml) e HA (varie concentrazioni) in acqua deionizzata e metanolo. I rombi indicano l assorbanza media misurata in diverse soluzioni con le stesse concentrazioni nominali e la barra dell errore indica la relativa deviazione standard; le linee indicano i fits lineari dei dati sperimentali nei corrispondenti intervalli di concentrazione 53. ma, poiché l'ha nei tessuti biologici è generalmente legato anche ad altri biopolimeri, debbono essere adottate specifiche procedure per renderlo puro. In funzione della sempre migliore efficienza del processo di purificazione, è oggi possibile ottenere preparati di HA di dimensioni comprese tra alcune centinaia di migliaia di Dalton fino a circa 2.5 MDa così che, attualmente, la domanda di HA per applicazioni mediche è ampiamente soddisfatta. In passato l'ha è sempre stato ricavato da tessuti animali (specialmente dalla cresta di gallo) e l'fda approva tale fonte di approvvigionamento per l uso medico (come, per esempio, accade con l'healon in chirurgia oftalmica). Negli ultimi tempi, diverse compagnie hanno però iniziato a proporre HA prodotto per fermentazione, che viene secreto da microorganismi come lo Streptococcus zooepidemicus e lo Streptococcus equi, utilizzando diversi ceppi attenuati di streptococchi (s-ha) 56,57. Lo s-ha risponde ai requisiti di massa molare, raggiungendo diversi milioni di Dalton 58. Se l'ha di origine animale ha l indubbio vantaggio di poter raggiungere pesi molecolari anche superiori ai 5 MDa, ha però lo svantaggio di poter contenere varie proteine e di poter causare reazioni allergiche. L'acido ialuronico prodotto per fermentazione non provoca invece reazioni allergiche e può raggiungere pesi molecolari compresi tra 0.5 e 2.5 MDa; può però contenere endotossine. 50 M. Fagnola e altri / Lac Lenti a contatto 2010; 12 (2): 45-52

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