Epidemiologia e caratteristiche delle patologie HPV associate

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1 Epidemiologia e caratteristiche delle patologie HPV associate D. Minucci UOC Ostetricia e Ginecologia Azienda Ospedale Università Padova Convegno Regionale Strategia per l offerta l attiva del vaccino contro l infezione l da HPV nel Veneto Venezia 30 ottobre 2007

2 Pietre miliari nella ricerca sull HPV 460 BC Verruche Genitali definite come condilomi Natura venerea del carcinoma cervicale Natura virale delle verruche cutanee Caratterizzazione strutturale e molecolare del DNA di HPV dalle verruche cutanee Ipotesi su HPV come potenziale causa di carcinoma cervicale Sistema per la classificazione di HPV HPV 18 nel carcinoma cervicale HPV nel 99.7% dei carcinomi cervicali 3 25 AD Tre tipi di verruca identificati Natura infettiva delle comuni verruche Particelle di HPV nelle verruche cutanee (EM) /1967 Gruppo del papovavirus umano Diversità dei tipi di HPV HPV 16 nel carcinoma cervicale Disponibilità dei vaccini HPV Produzione di VLP dal autoassemblaggio di L1 e L2 1 1.Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p.1 10; 2. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: From basic studie to clinical application. Nat Rev Cancer 2002;2: Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12 19.

3 Albero filogenetico papillomavirus Betapapillomavirus Alphapapillomavirus Species 8 Papillomavirus Taxonomy Deltapapillomavirus Epsilonpapillomavirus Betapapillomavirus Thetapapillomavirus Zetapapillomavirus Etapapillomavirus Kappapapillomavirus Xipapillomavirus Iotapapillomavirus Omikronpapillomavirus Nupapillomavirus Lambdapapillomavirus Mupapillomavirus Adapted from de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR et al. Classification of papillomaviruses. Virology 2004;324:17 27.

4 HPV - Punti chiave Ad oggi sono stati isolati circa 200 tipi di HPV, a ciascuno dei quali è stato assegnato un numero identificativo (es.: HPV-1,HPV 1,HPV-2). Alcuni a tropismo animale, la maggior parte a tropismo umano I tipi di HPV che provocano infezioni del tratto genitale sono circa 40, alcuni a basso rischio oncogenico,, altri ad alto rischio. 15 tipi di HPV sono implicati nello sviluppo del carcinoma alla cervice uterina.

5 HPV: Ciclo vitale Il Papillomavirus Umano si replica all interno dell epitelio epitelio squamoso stratificato. Penetra nell epitelio epitelio attraverso microabrasioni e raggiunge, infettandole, le cellule dello strato basale. E in grado di sfruttare la differenziazione cellulare per regolare la propria replicazione.

6 Patologie HPV associate I tipi di HPV si suddividono, in base ai siti del DNA a cui sono affini, e quindi alle modificazioni che possono provocare, in : a a basso rischio,, che danno luogo a manifestazioni cliniche,, come i condilomi genitali, le verruche, la papillomatosi laringea, ecc. ad alto rischio,, che danno luogo a manifestazioni subcliniche e sono implicati nella carcinogenesi dei tumori del collo dell utero e di altre mucose

7 Tipi di HPV a localizzazione mucosale (circa 35) e patologie associate Basso rischio oncogeno Elevato rischio oncogeno TIPI VIRUS 6, 11, 42, 43, 44, , 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 66 6, 11 16, 18 Patologie associate 90% dei condilomi genitali 1 Lesioni cervicali CIN 1 (da 4 a 25%) 2-4 Papillomatosi respiratoria ricorrente (JORRP) 70% di carcinomi cervicali 5 70% di CIN 2&3 70% di carcinomi ano-genitali ~70% VIN, VaIN, AIN 2 & 3 25% CIN1 1 Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001;11: ); 2) Clifford GM abstract st International Papillomavirus Conference 2004; 3) Feoli-Fonseca et al. J Med Virol. 2001;63: ; 4) Koutsky L The American Journal of Medicine;102,3-8, 1997; 5)Muñoz N. N Engl J Med 348;518-27, 2003

8 HPV: trasmissione Contatto sessuale Rapporti sessuali 1 Genitale-genitale genitale, manuale-genitale genitale, orale-genitale 2 4 L infezione genitale da HPV nelle virgo è rara,, ma può essere conseguenza di rapporti non penetrativi. 2 Il condom può ridurre il rischio di trasmissione,, ma non è completamente protettivo. 2 Vie di trasmissione non sessuali Madre-nascituro (trasmissione verticale; rara) 5 Fomites (e.g. indumenti intimi, guanti chirurgici, strumenti per prelievo bioptico) 6, 7 ipotizzato,, ma non ben documentato

9 Storia naturale infezione HPV ~ 75% della popolazione entra in contatto con l HPV nel corso della vita Entro 3 anni vengono eliminati: 90% HPV basso rischio 70% HPV alto rischio Ho GY et al, NEJM 1998; 338: Moscicki AB et al, J Infect Dis 1994; 169:

10 Infezioni HPV negli Stati Uniti uomini e donne anni (Kousky et al Am J Med 1997) 25% non infettati condilomi 60% 10% 1% 4% lesioni subcliniche test HPV + anticorpi anti HPV +, test HPV -

11 Esposizione-infezione

12 Incidenza dell infezione da HPV secondo l età (Myers,2000) incidenza > 50 età

13 Prevalence of cervical HPV-DNA by age and HPV types IARC, High-risk type Low-risk type % TOTAL < &+ Age IARC-FIS FIS-2003

14 Prevalence of cervical HPV-DNA by age and HPV types IARC, alto rischio basso rischio KOREA ITALY 20 % % < &+ Age 0 < &+ Age % SPAIN % NIGERIA 0 < &+ Age 0 < &+ Age IARC-FIS-2003

15 Condilomi

16 Sexually transmitted diseases cases reported in Italy ( ) STD (women) Genital warts Non-specific vaginitis Latent syphilis Genital herpes Pediculosis Syphilis I-II (early < 2 years) Trichomonas vaginitis Chlamydia cervicitis Gonococcal cervicitis Chancroid Lynphogranuloma venereum N % 21,5 48,1% 8,2 4,6 2,0 2,0 5,3 4,8 0,8 0 0

17 Infezioni e lesioni genitali HPV correlate in Europa Cervice Vulva vagina HPV correlati HPV correlati Carcinoma invasivo Lesioni alto grado Lesioni basso grado Condilomi Infezione HPV ,2% donne anni

18 Condilomi floridi: sede Area genitale: Cervice Vagina Vulva Uretra Perineo Ano Possibili localizzazioni extragenitali Congiuntiva Naso Bocca Laringe

19 HPV e carcinogenesi

20 Effetto cancerogeno dell HPV L infezione da HPV può trasformare una normale cellula dell epitelio epitelio cervicale in una cellula tumorale. Il passaggio chiave in questo processo è l integrazione del DNA virale nel genoma della cellula ospite. Il genoma dell HPV è circolare: per essere integrato nel DNA della cellula ospite si rompe in corrispondenza del gene E2, che viene danneggiato in modo permanente. Questo fatto è molto importante, in quanto E2 ha la funzione di limitare la produzione di E6 ed E7. In assenza della proteina E2,la produzione di E6 ed E7 aumenta in i modo notevole: elevati livelli di queste proteine determinano un elevato tasso di divisione cellulare nell epitelio epitelio cervicale e aumentano le probabilità che si sviluppi il cancro.

21 HPV e Carcinoma Cervicale La prevalenza di DNA HPV in più di biopsie di cancro del collo dell utero effettuate in 22 Paesi era pari al 99.7% 1 HPV rappresenta una causa NECESSARIA del Cancro del Collo dell Utero 1 1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:

22 Infezione da HPV e patogenesi del carcinoma cervicale ( mod. da Meijer Meijer C.J., 2000) INFEZIONE HPV Epitelio normale Infezione persistente HPV alto rischio / progressione attivazione protooncogeni perdita dei geni soppressori attività telomerasica Clearance HPV lesioni CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma invasivo (20%) + 13 anni Non lesioni (>80%) La scomparsa dell HPV e la regressione del CIN dipendono da: -grado CIN -stato immunitario -caratteristiche HPV

23 HPV e carcinoma cervicale HPV è stato rilevato nel 99,7% dei casi di cervicocarcinoma (Walboomers,1999) Solo l 1% l delle donne positive per HPV ad alto rischio sviluppano un cervicocarcinoma (Joseffson,, 2000) La persistenza di un tipo di HPV oncogenico è fortemente collegata alle lesioni precancerose ed al rischio di invasività Più di 120 tipi di HPV 40 tipi con tropismo ano- genitale Circa 15 sono oncogenici ( 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58,59, 66, 68,.)

24 Prevalenza di HPV*, LSIL**, HSIL** in relazione all et età da Myers,, 2000 (*DNAHPV+ con citologia normale ** diagnosi istologica) 0,3 0,25 prevalenza 0,2 0,15 0,1 0,05 HPV LSIL HSIL età

25 STUDIO NTCC (Ronco et al) Proporzione di donne positive al test HC2 per gruppo di età 18 FASE DONNE 16 FASE DONNE % H C I I p o s i t i v e Serie Age group age group

26 Positività per HPV e in donne di età anni (studio FUTURE) 80 75, ,1 tutti e quattro i tipi 16 e o 18 nessuno di questi ,2 2,4

27 Principali eventi della carcinogenesi cervicale 9% della popolazione sottoposta a screening è positiva per HPV DNA alto rischio (9000/ ) CIN 3 = ~1 della popolazione sottoposta a screening (100/ ) HPV CIN 3 Cancro Carcinoma cervicale: 8/ donne/anno

28 Incidenza di carcinoma cervicale standardizzata per l età nel 2002 Incidenza standardizzata per l età per 100,000 persone/anno < 9.4 < 17.2 < 23.6 < 33.7 < 82.6 Il carcinoma cervicale è presente nelle donne di ogni paese Nel mondo: 2 per incidenza e 3 per 3 mortalità In Italia: 9 per incidenza e 13 per mortalità,, ma 2 2 per frequenza tra le donne di anni 1. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0 IARC Cancer-Base No.5. Lyon. IARC Press, 2004.

29 Incidenza del cancro in Europa per organo donne anni Cervice uterina Mammella Melanoma cutaneo Dopo il carcinoma della mammella, il carcinoma cervicale è la neoplasia più diffusa tra le donne Europee di età compresa tra 15 e 44 anni Ovaie Colon retto Malattia di Hodgkin Tiroide Cervello SNC Linfoma non Hodgkin Stomaco Leucemia Corpo dell utero Polmone Altre neoplasie Europa = 25 stati membri più Islanda, Norvegia ed Svizzera. Ferlay et al, editors. Globocan 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0 IARC Cancer-Base No.5. Lyon. IARC Press, 2001.

30 Impatto HPV in Italia (dati screening 2004) Franceschi S. GISCI Decessi/anno 3500 Nuovi casi ca cervice/anno (0,26%) HSIL (0,83%) LSIL (1,26%) ASCUS 5-66 milioni Citologie/anno

31 Carcinoma cervice in Italia 2002 (tasso X ) incidenza mortalità

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33 Prevalenza tipo-specifica di HPV in Europa in 2733 casi di carcinoma squamocellulare e di carcinoma cervicale non specificato: Meta-analisi di 32 studi Europa % di tutti i casi Tipo di HPV Clifford GM, Smith JS, Plummer M et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: A meta-analysis. Br J Cancer 2003;88:63 73.

34 35 TIPIZZAZIONE CARCINOMI CERVICALI casi operati a PD e VI negli anni /45 HPV positivi (97.8%) HPV 16 HPV 18 HPV 33 HPV 35 HPV 45 HPV 51 HPV 56 HPV 58 Del Mistro et al, Infectious Agents and Cancer, 2006, I:9

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36 Studi IARC di caso-controllo Il rischio relativo (odds ratio) di associazione di HPV e cancro del collo dell utero è molto alto, ad es. HPV 16 tra 280 e 680 (95% IC) 1 A confronto con il rischio relativo di associazione di sigarette* e carcinoma polmonare che varia tra 4 e 18 2 Rischio di cancro del collo dell utero squamoso, secondo i tipi di HPV, in 7 Paesi a livello mondiale Tipi di HPV X Odds Ratio (adattata per età e per centro) *sigarette = >30 sigarette al giorno denota una positività HPV aspecifica. 1. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Eng J Med 2003;348: Khuder SA. Effect of cigarette smoking on major histological types of lung cancer: A meta analysis. Lung Cancer 2001;31:

37 Infezioni e lesioni genitali HPV correlate in Europa Cervice Vulva vagina HPV correlati HPV correlati Carcinoma invasivo Lesioni alto grado Lesioni basso grado Condilomi Infezione HPV ,2% donne anni

38 Distribuzione dei tipi di HPV (% sul totale dei casi HPV+) Tipo HPV Pap neg donne LSIL donne HSIL casi SCC casi HPV 16 HPV 18 HPV 31 HPV 35 HPV 56 HPV 58 HPV 6 HPV 42 HPV 53 HPV % 7.2% 7.5% 5.9% 7.1% 7.6% 1.4% 9.4% 1.2% 6.2% 26.6% 8.6% 11.7% 5.9% 9.7% 8.5% 8.1% / 10.1% / 45.0% 7.1% 8.8% 4.4% 3.0% 6.9% / / / / 54.3% 12.6% 4.2% 1.0% 0.7% 3.0% / / / / Adattata da: Clifford et al. Lancet 2005;366:991-8; Cancer Epidemiol Biom Prev 2005;14: ; Br J Cancer 2003;89:101-5.

39 Infezione da HPV e patogenesi del carcinoma cervicale ( mod. da Meijer Meijer C.J., 2000) INFEZIONE HPV Epitelio normale Infezione persistente HPV alto rischio / progressione attivazione protooncogeni perdita dei geni soppressori attività telomerasica Clearance HPV lesioni CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma invasivo (20%) + 13 anni Non lesioni (>80%) La scomparsa dell HPV e la regressione del CIN dipendono da: -grado CIN -stato immunitario -caratteristiche HPV

40 Distribuzione dei tipi di HPV (% sul totale dei casi HPV+) Adattata da: Clifford et al. Lancet 2005;366:991-8; Cancer Epidemiol Biom Prev 2005;14: ; Br J Cancer 2003;89: Pap neg. LSIL HSIL Ca sq. Inv. HPV 16 e 18 HPV 31, 35, 56, 58, 6, 42, 53, 81

41 altri carcinomi HPV correlati... oltre le cervice uterina

42 Carcinomi HPV correlati Carcinomi Cervice Vagina Vulva Ano Orofaringe Cavità orale Pene basaloidi cheratinizzanti basaloidi cheratinizzanti % HPV correlati < <10

43 POSITIVITA PER HPV IN CARCINOMI UMANI ANOGENITALI E NON-ANOGENITALI Sede Cervice Vulva basaloide, warty cheratinizzante Pene basaloide, warty cheratinizzante Vagina Ano Cavità orale e tonsille Letto ungueale Tipo di HPV associato 16, 18, 31, 33, 35, 39 16, , , 18 16, 18 16, 18, Percentuale HPV-positivi ~100% >50% <10% >50% <10% ~40% ~90% ~25% ~70%

44 grazie