DIGESTIONE DEI TRIACILGLICEROLI

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Costanza De Angelis
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1 DIGESTIONE DEI TRIACILGLICEROLI 1. Digestione dei triacilgliceroli (TAG) nella bocca, esofago e stomaco Lipasi salivare e gastrica: idrolisi degli acidi grassi a catena corta o media dalla posizione sn-3 dei TAG, poi direttamente assorbiti dalla mucosa gastrica e inviati al fegato. Ruolo minoritario 2. Digestione dei TAG nell intestino Lipasi e colipasi e sali biliari: idrolisi dei TAG nelle posizioni sn-1 e sn-3. Ruolo principale 3. Il 2-monoacilglicerolo e gli acidi grassi liberi sono assorbiti dall enterocita

2 monoacil glicerolo:acilcoa transferasi diacilglicerol:acilcoa mon transferasi

3 Digestione dei lipidi: 7 fasi 1. Emulsionamento dei triacilgliceroli; 2. Formazione di micelle miste con i sali biliari, fosfolipidi e colesterolo; 3. Idrolisi dei triacilgliceroli ad opera della lipasi pancreatica; 4. Assunzione dei prodotti di idrolisi (2-monogliceridi e acidi grassi) da parte degli enterociti; 5. Risintesi dei trigliceridi da parte degli enterociti (a partire dal 2-monogliceride); 6. Formazione dei chilomicroni negli enterociti; 7. Esocitosi dei chilomicroni ed immissione nella linfa (NB gli acidi grassi a catena medio-corta passano attraverso gli enterociti come tali)

4 UN CHILOMICRONE o ghiandola mammaria

5 COLESTEROLO da alimenti di origine animale CONTENUTO TOTALE DELL ORGANISMO UMANO 100 g ( 5% ematico, 95% cellulare) PROVENIENZA DALLA DIETA 50 mg/die (vegetariana) mg/die (mista) Livelli di assunzione 300 mg/die (adulti) BIOSINTESI mg/die

6 COLESTEROLO abbondanza in alcuni alimenti (mg /100 g di alimento edibile) Tuorlo d' uovo (1.350) (un uovo intero contiene 400 mg di colesterolo per 100 g) Burro (250) Frutti di mare (aragosta, gamberi, ostriche, cozze) (150) Salumi grassi (100) Formaggi grassi (pecorino, grana, parmigiano) (100) Carne e pesce magri (70) (petto di pollo, tonno, pesce spada ecc.)

7 COLESTEROLO Funzioni strutturale modulatore della fluidità delle membrane ( lipid rafts ) metabolica precursore di acidi biliari (400 mg/die) (via catabolica, eliminazione) ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali) vitamina D Tossicità molecola apolare, insolubile in acqua precipita, con conseguente danno cellulare l accumulo nelle arterie è irreversibile

8 ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL COLESTEROLO La maggior parte del colesterolo alimentare è libero (circa 85%) Quello esterificato ad acidi grassi viene liberato per azione della colesterolo esterasi secreta dal pancreas e attivata dai sali biliari L enterocita assorbe solo il colesterolo libero; l efficienza dell assorbimento è del 50% Le modalità del trasporto nell enterocita sono state chiarite solo nel 2004

9 Modalità proposte per trasporto del colesterolo nell enterocita e del suo inserimento nel chilomicrone Mediatore del trasporto apicale del colesterolo Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) Pompa per l efflusso del colesterolo ATP-binding cassette (ABC) isoforme intestinali ABCG5 e ABCG8 ACAT acil~coa:colesterolo aciltransferasi MPT microsomal triglyceride transfer protein

10 Inibitori dell assorbimento intestinale del colesterolo Di origine alimentare Fitosteroli Fibra alimentare Trattengono il colesterolo intestinale diminuendone l assorbimento Farmaci Ezetimibe (inibisce il trasportatore NPC1L1) Colestiramina (resina a scambio ionico che lega e sequestra gli acidi biliari e prevendone il riassorbimento)

11 FITOSTEROLI presenti solo in alimenti di origine vegetale Se ne conoscono circa 240

12 FITOSTEROLI Quantità introdotta con la dieta 200 mg/die (onnivora), 400 mg/die (vegetariana) Vengono scarsamente assorbiti (5% contro il 50% del colesterolo) e grazie alla loro capacità di competere con il colesterolo nelle micelle intestinali possono ridurne l efficienza di assorbimento

14 Fattori coinvolti nell omeostasi epatica del colesterolo e nella prevenzione dell ipercolesterolemia Idrossi Metil Glutaril CoA Reduttasi (HMGCoA reduttasi) Biosintesi Recettori per le LDL Captazione dal circolo Regolazione di ACAT (AcilCoA:colesterolo acil transferasi immagazzinamento di colesterolo nel fegato Sintesi degli acidi biliari Catabolismo (eliminazione)

15 (esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato e riconvertito) Sintesi del colesterolo nel reticolo endoplasmatico epatico Processo che consuma molta energia (18 moli di ATP), pertanto è auspicabile una sua regolazione

16 Sintesi del mevalonato HMG-CoA reduttasi Legata alla membrana del reticolo endoplasmatico mediante l estremità N-terminale che contiene un dominio sensibile agli steroidi La porzione C-terminale porta il dominio catalitico RAPPRESENTA IL PUNTO DI CONTROLLO DELL INTERO PROCESSO BIOSINTETICO

17 Diversi livelli di regolazione della HMG CoA reduttasi 1. Modulazione dell attività catalitica (da prodotto o analoghi) Inibita da mevalonato Inibita da farmaci (statine) 2. Fosforilazione/defosforilazione Fosforilata (AMPK), meno attiva (indotta dal glucagone) Defosforilata, più attiva (indotta dall insulina) Quindi la diminuzione della [ATP] inibisce la sintesi di colesterolo 3. Modulazione del livello di proteina (può variare di circa 200 volte) tramite Inibizione della sintesi dal colesterolo (tramite fattore di trascrizione SREBP) Stimolazione della degradazione da parte del colesterolo (proteasoma)

18 Controindicazioni : miopatie, neuropatie

19 SREBP (proteina che lega gli elementi regolatori dello sterolo) Fattore di trascrizione regola l espressione del gene di HMG CoA reduttasi e del recettore di LDL e circa altri 20 geni correlati al metabolismo lipidico che presentano la sequenza Elemento Regolatore degli Steroidi (SRE)

20 Il colesterolo induce l ubiquitinazione e proteolisi della HMG CoA reduttasi Il colesterolo stimola l associazione di Insig a HMG CoA reduttasi dominio catalitico Molecular Cell, Vol. 19, , September 16, 2005

21 La regolazione della sintesi del colesterolo serve a bilanciare la sua produzione endogena con l assunzione attraverso la dieta Metaboliti non ancora identificati del colesterolo

22 Il colesterolo della dieta induce la riduzione dei livelli di HMG-CoA reduttasi e del recettore delle LDL e aumenta quelli dell AcilCoA:colesterolo acil transferasi (ACAT) Epatocita D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, FONDAMENTI DI BIOCHIMICA 2/E, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2007

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