BIOTECNOLOGICO Anticorpi monoclonali, vaccini ricombinanti BIOLOGICO. Farmaco il cui principio attivo è rappresentato da una proteina ad alto PM

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2 Farmaco il cui principio attivo è rappresentato da una proteina ad alto PM da una sorgente biologica tramite Rappresentano il 20% dei farmaci oggi in commercio procedimenti e il biotecnologici 50% di quelli (tecniche in naturalmente di DNA ricombinante, espressione sviluppo. PRODOTTA controllata di geni codificanti proteine In molti casi rappresentano l unica opzione terapeutica biologicamente per patologie attive, ibridomi, quali alcune forme di tumori, malattie infiammatorie, autoimmuni, anticorpi monoclonali) neurologiche e degenerative. v Azione mirata e specifica (su recettori cellulari specifici) BIOLOGICO v Migliore Emoderivati, immunoglobuline, profilo di tollerabilità vaccini tradizionali v Personalizzazione della terapia BIOTECNOLOGICO Anticorpi monoclonali, vaccini ricombinanti

3 INDICAZIONE I farmaci biotech possono TERAPEUTICA essere divisi in 8 classi differenti: Fattori di coagulazione: fattore VIII, fattore XI, antitrombina Artrite reumatoide Infliximab, Adalimumab, Ormoni: insulina ricombinante, ormone della crescita, Fattori di crescita: Psoriasi eritropoietina, Ustekinumab fattori di crescita granulocitari Citochine: interferone alfa, beta e gamma Enzimi: desossiribonucleasi I (Pulmozyme ), PRINCIPIO ATTIVO Diagnostica Sulesomab, Nofetumomab, malattie Capromab Pendetide Antibiotici: penicilline (penicillium notatum), cefalosporine, Tumori Rituximab, Trastuzumab, cloramfenicolo, strepomicine, vancomicina (da streptomyces) Alemtuzumab, Cetuximab, Ibritumomab tiuxetan, Bevacizumab, Panitumumab, Certolizumab Pegol, Tocilizumab, Abatacept, Anakira, Etanercept Golimumab Efalizumab NOME COMMERCIALE Leukoscan, Verluma, Prostascin Rituxan, Mabthera, Herceptin, MabCampath, Erbitux, Zevalin, Avastin Vectibix Remicade, Humira, Cimzia, Roactemra, Orencia, Kineret, Enbrel, Stelara Simponi Raptiva Virus Palivizum Synagis Asma Omalizumab Xolair Vaccini Malattie rare Anticorpi monoclonali Ranibizumab, Eculizumab, Canakinumab, Aflibercept Lucentis, Soliris, Ilaris Eylea ANTICORPI MONOCLONALI

4 Impossibile visualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se viene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo. FARMACI BIOTECH Caravaggio Narciso 1597 DEFINIZIONE I BIOSIMILARI sono farmaci SIMILI a un prodotto biologico di riferimento già autorizzato nell Unione Europea e per il quale sia scaduta la copertura brevettuale. Nell Unione Europea, tutte le domande di autorizzazione all immissione in commercio di medicinali biologici, incluse quelle per i biosimilari, sono esaminate dall EMA attraverso la procedura centralizzata.

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6 * Molecola di dimensioni grandi e molto complessa * L azione farmacologica è in funzione della composizione molecolare, della sua forma e struttura tridimensionale * Le tecniche di produzione sono complesse e dipendono da: A. Substrato biologico/organismo (cellula ospite utilizzata, plasmidi impiegati per trasfettare la cellula ospite) B. Fattori ambientali C. Materiale e condizioni di crescita/fermentazione D. Possibile manipolazione genetica E. Metodiche di estrazione e purificazione IL PRODOTTO E IL PROCESSO DI PRODUZIONE (Karson KL., Nature Biotecnol, 2005)

7 PRINCIPALI FASI 1) Clonazione della sequenza di DNA da codificare; 2) Inserimento di tale DNA in un vettore plasmidico; 3) Trasferimento del vettore plasmidico in cellule ospiti ; 4) Identificazione delle cellule che formano il prodotto in quantità e qualità desiderate (costituzione della Banca Cellulare ) 5) Espansione del volume cellulare; 6) Purificazione del prodotto proteico 7) Trasferimento del prodotto finale in una formulazione e device idonee all uso.

8 I farmaci biosimilari NON POSSONO ESSERE CONSIDERATI i generici dei biologici, poiché l impiego di sistemi cellulari per la loro produzione non consente di ottenere la copia identica di una molecola.

9 SIMILE NON SIGNIFICA UGUALE Simile: che rassomiglia a una o più cose in determinate caratteristiche. Caspar David Friedrich I due fratelli Uguale: che è di pari natura, qualità quantità grandezza, con un altro termine. Che nulla differisce da quello.

10 Quindi Il biosimilare e il suo prodotto di riferimento non possono essere identici, ma devono essere SIMILI in termini di qualità, efficacia e sicurezza, posologia e via di somministrazione. SIMILARITY THROUGHOUT

11 METODO STEPWISE

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14 LINEA GUIDA EMA (1) definisce il concetto di biosimilare e i requisiti generali per l autorizzazione (comparability exercise, posologia e via di somministrazione, nome)

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16 I test a disposizione non sono così specifici e tali da prevedere questi fenomeni Programma di FARMACOVIGILANZA post- autorizzazione e poi RISK MANAGEMENT PLAN ; EU- RMP (per tutti i farmaci) Ogni azienda è tenuta a presentare, unitamente alla domanda di autorizzazione all immissione in commercio, un piano di gestione del rischio ( Risk Management Plan ; EU- RMP) che espliciti in dettaglio il sistema di gestione del rischio, descrivendo: Il profilo di sicurezza del farmaco; Le modalità con cui il produttore continuerà a monitorare la sicurezza e l efficacia del medicinale. L autorizzazione all immissione in commercio può essere subordinata alla condizione di eseguire studi di post- autorizzazione di sicurezza (PASS) e/o di efficacia (PAES). Obbligo monitoraggio addizionale priorità per la farmacovigilanza per biologici/ biosimilari Triangolo nero capovolto Normativa Europea (reg.ue 1235/2010/ Dir. UE 2010/84)

17 NAIVE. SOGGETTI CHE NON ABBIANO AVUTO PRECEDENTI ESPOSIZIONI TERAPEUTICHE O PER I QUALI LE PRECEDENTI ESPOSIZIONI, IN BASE AL GIUDIZIO DEL CLINICO, SIANO SUFFICIENTEMENTE DISTANTI NEL TEMPO

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19 Per lo switching tra originatore e biosimilare o tra diversi biosimilari, EMA ha emesso raccomandazioni recepite da AIFA: ² Occorre cautela nell effettuare la switching: la decisione può essere presa solo dal medico valutando la singola situazione clinica e le informazioni disponibili sul farmaco. ² Per i pazienti di nuova diagnosi (drug naive), non vi sono motivi per consigliare cautela nell adottare i farmaci biosimilari.

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22 Fonte: IMS MIDAS, MAT 03/2013 SI

23 Fonte: IMS MIDAS, MAT 09/ Alan Sheppard, IMS CONSULTING GROUP - Biosimilar Medicines: 11th EGA International Symposium Londra, 25 Aprile2013

24 Spesa e Consumi per Categorie Terapeutiche erogate dalle strutture pubbliche Antimicrobici mil.(+1,4) Antineoplastici Milioni (+8,0%) Sangue ed organi Emopoietici mil. (- 1,1%)

25 Principio Attivo Principale Indicazione terapeutica (EMA) Scadenza Brevetti (EU) Somatropina Deficit di ormone della crescita Scaduto/Approvato Insulina umana Diabete Scaduto/Approvato Epoetina alfa Anemia associata ad insufficienza renale cronica Scaduto/Approvato Nessun Biosimilare in commercio Filgastrim (Fattore di stimolazione delle colonie di granulociti) Neutropenia in pazienti oncologici Interferone beta Sclerosi multipla Scaduto Rituximab Linfoma non-hodgkin 2013 Infliximab Artrite reumatoide 2014 Cetuximab Carcinoma del colon-retto 2014 Trastuzumab Carcinoma mammario 2014 Etanercept Artrite reumatoide 2015 Epoetina beta Anemia associata ad insufficienza renale cronica Scaduto/Approvato 2016 PEG G-CSG Neutropenia in pazienti oncologici 2017 In commercio il trastuzumab emtansine (Kadcyla) Adalimumab Artrite reumatoide 2017 Interferone alfa Bevacizumab Diverse tipologie di cancro Epatite B e C Carcinoma metastatico del: seno, colon-retto, rene, ovaio, polmone non a piccole cellule

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27 I biosimilari dei mabs sono ritenuti più complessi di quelli attualmente commercializzati e necessiterebbero di processi di vigilanza più accurati, appositi registri di monitoraggio e studi clinici con endpoints validati. In oncologia quali endpoints devono essere valutati per definire il migliore tasso di somiglianza possibile all originatore? PFS, OS sono endpoints adeguati per valutare il grado di similarità? Il comparability exercise è sufficiente per le proteine terapeutiche, mentre non sappiamo ancora cosa possa essere sufficiente per gli anticorpi monoclonali. Gli studi di comparabilità, in vivo, per confrontare la farmacocinetica sarebbero da condurre nel ratto e nel coniglio, ma la sensibilità e la riproducibilità di questi studi in vivo sono limitati ed i risultati devono essere interpretati con cautela. Estrapolazione automatica delle indicazioni Criteri di selezione dei pazienti da trattare Difficoltà dell interpretazione degli studi di fase III Mancanza dati real world evidence

28 L approvazione del 1 anticorpo monoclonale biosimilare (infliximab) nell Unione Europea, rappresenta un punto di riferimento che farà da apripista per l approvazione di altri anticorpi monoclonali

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30 Grazie per l attenzione