La vitamina D dallo scheletro al sistema immunitario

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1 La vitamina D dallo scheletro al sistema immunitario Prof. Francesco Paolo Cantatore Direttore Cattedra di Reumatologia dell Università di Foggia Direttore UOC Reumatologia Universitaria M. Carrozzo A.O.U. OO.RR. - Foggia Il ruolo della vitamina D come elemento indispensabile nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico è ben noto. Negli ultimi anni vi è stata crescente attenzione per il ruolo ubiquitario della vitamina D. La vitamina D ha un ruolo sistemico con meccanismi ormono-simili, confermata dalla sua struttura molecolare, la quale ha una impalcatura principale simile a quella degli ormoni liposolubili. La vitamina D, perciò, non solo ha un ruolo importante nella regolazione dell osso e del metabolismo fosfocalcico, ma anche nelle malattie cardiovascolari, nel cancro, nel diabete e nei processi di inibizione e regolazione del sistema immune. Inoltre, negli ultimi anni, la ricerca nelle malattie autoimmuni e, in particolare nelle artriti croniche, ha identificato nuove strategie terapeutiche come i farmaci biotecnologici, che rappresentano il più innovativo approccio terapeutico in queste malattie. Lo scopo dell evento è stato quello di affrontare le tematiche più attuali nell area degli effetti scheletrici ed extra-scheletrici della vitamina D e le nuove terapie delle artriti. Vitamina D La vitamina D si costituisce a livello cutaneo con l esposizione ai raggi ultravioletti, ma può essere assunta anche con gli alimenti; in entrambi i casi nel fegato

2 essa viene idrossilata in posizione 25 costituendo così il 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D 3 ), che è il metabolita circolante della vitamina D presente in maggiore quantità e più facilmente dosabile. Il 25(OH)D 3 non è un metabolita biologicamente attivo: esso richiede una ulteriore idrossilazione a livello renale dove l enzima 1- alfaidrossilasi determina l idrossilazione in posizione 1 della molecola, formando il metabolita definitivo attivo 1,25 diidrossicolecalciferolo (1,25(OH) 2 D 3 ). I livelli di vitamina D sono in relazione soprattutto alla conversione endogena del 7-deidrocolesterolo in previtamina D mediante l esposizione ai raggi UVB, e solo in parte all apporto alimentare di vitamina D. Si ipotizza che la produzione di 25(OH)D 3 sia scarsamente regolata e strettamente in relazione all accesso del substrato (Bouillon et al., 2008). I fattori genetici, la dieta e l esposizione alla luce solare sono tutti fattori coinvolti nello sviluppo dell ipovitaminosi D. Tra i fattori genetici oltre al polimorfismo del gene GC codificante per la vitamin D binding-protein, esistono almeno altri 3 geni che contribuiscono alla variabilità delle concentrazioni sieriche di 25(OH)D 3 (Bouillon, 2010). In considerazione dell importanza della vitamina D, negli stati di ipovitaminosi sono state proposte supplementazioni comprese tra 800 e 2000 IU in soggetti con più di 60 anni per ridurre il rischio di caduta e di frattura, e di 600 IU in soggetti adulti giovani in buona salute al fine di mantenere un ottimale metabolismo osseo (Thacher e Clarke, 2011). L 1,25(OH) 2 D 3 si può ritenere un vero e proprio ormone liposolubile che, come accennato precedentemente, ha azione ubiquitaria.

3 Vi sono recettori per il metabolita attivo della vitamina D (VDRs) a livello del piccolo intestino: l attivazione dei VDRs intestinali aumenta l espressione dei canali del calcio, della proteina legante il calcio (calcium binding protein CBP) e di altre proteine deputate al trasporto attivo del calcio dal lume intestinale al torrente circolatorio. Pertanto, la vitamina D riveste un ruolo fondamentale nel promuovere l assorbimento intestinale del calcio, tappa fondamentale per il mantenimento dell omeostasi calcica nel nostro organismo. I VDRs sono presenti anche sugli osteoblasti e la loro attivazione induce successivamente anche l attivazione osteoclastica tramite il sistema RANKL. Vi è quindi un meccanismo di attivazione a cascata che porta alla formazione degli osteoclasti dai precursori osteoclastici. Ancora una volta l effetto attivatorio della vitamina D sugli osteoclasti ha un obiettivo finale fondamentale che è quello di mantenere l omeostasi calcica prelevando calcio dallo scheletro attraverso l azione degli osteoclasti in caso di necessità (Holick, 2006). Considerato il ruolo ubiquitario della vitamina D, appare evidente che la carenza di questa vitamina è associata non solo a malattie dell osso come il rachitismo e l osteoporosi, ma anche ad altre importanti patologie, come le malattie autoimmuni, le malattie cardiovascolari, le malattie del metabolismo e il cancro. La vitamina D potrebbe avere un ruolo nella patogenesi di malattie autoimmunitarie come il morbo di Crohn o l artrite reumatoide, considerando la funzione di regolazione di questa vitamina per i linfociti B e T, i macrofagi, le cellule dendritiche e i cheratinociti (Chen et al., 2007; Daniel et al., 2008). Molte malattie cardiovascolari, quali l ipertensione arteriosa, la cardiopatia ischemica o la cardiomiopatia diabetica, potrebbero avere una relazione con

4 l ipovitaminosi D. Infatti la vitamina D è coinvolta nell attivazione di meccanismi intracellulari riguardanti il metabolismo del calcio ed è capace di stimolare la sintesi di alcune proteine coinvolte nei processi di contrazione miocardica (Cioffi et al., 2010). La carenza di vitamina D è anche responsabile dell inibizione della secrezione pancreatica e del turnover dell insulina, causando una ridotta tolleranza ai glucidi (Bourlon et al., 1999). È stata dimostrata un associazione tra bassi livelli di irradiazione UVB e diabete di tipo I (Mohr et al., 2008; Zippitis e Akobeng, 2008; Peechakara e Pittas, 2008). Altri studi hanno evidenziato come la supplementazione di vitamina D riduca il rischio di insorgenza sia del diabete di tipo I che del diabete di tipo II (Pittas et al., 2006). L ipovitaminosi D ha un ruolo anche nella eziologia e nella progressione di diverse patologie tumorali quali il cancro del colon, della prostata, del rene e della mammella. La vitamina D è, infatti, coinvolta nei processi di proliferazione e differenziazione cellulare e nell angiogenesi. Ha, inoltre, mostrato in modelli in vitro di avere un ruolo contro le metastasi tumorali (Tuohimaa, 2008; Ishihara et al., 2008). Un ruolo della vitamina D nel ridurre il rischio di patologie tumorali è stato dimostrato da numerosi studi (Lappe et al., 2007). A tal proposito è stato dimostrato che la supplementazione per 4 mesi a donne affette da metastasi tumorali per cancro della mammella, con IU di vitamina D per via orale, equivalente alla quantità di vitamina D prodotta quotidianamente per via endogena attraverso l esposizione alla luce solare, è del tutto sicura se sono assenti concomitanti patologie che causano ipersensibilità alla vitamina D (Amir et al., 2010). La terapia biotecnologica nelle artriti

5 Il più innovativo approccio terapeutico nelle artriti croniche è rappresentato dai farmaci biotecnologici. Tali farmaci agiscono verso citochine o loro recettori, responsabili dell innesco della reazione autoimmunitaria come il TNF-α, l IL-1 e IL-6, o verso antigeni normalmente presenti sulle cellule del sistema immunitario come T linfociti o B linfociti, allo scopo di ridurne l attività. Proprio per il loro meccanismo di azione, questi farmaci comportano un aumentato rischio di infezioni e necessitano pertanto di un attento monitoraggio con particolare attenzione oltre che al rischio tubercolare, in soggetti con tubercolosi latente, anche alle infezioni da epatite B e C, soprattutto nelle forme occulte.

6 Bibliografia Bouillon R. Genetic and environmental determinants of vitamin D status. Lancet ;376: Holick MF. Vitamin D: its role in cancer prevention and treatment. Prog Biophys Mol Biol 2006; 92: Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev 2008; 29: Thacher TD, Clarke BL. Vitamin D insufficiency. Mayo Clin Proc. 2011;86: Cioffi G, Gatti D, Adami S. Vitamin D deficiency, left ventricular dysfunction and heart failure. G Ital Cardiol. 2010;11: Amir E, Simmons CE, Freedman OC, Dranitsaris G, Cole DE, Vieth R, Ooi WS, Clemons M. A phase 2 trial exploring the effects of high-dose (10,000 IU/day) vitamin D(3) in breast cancer patients with bone metastases. Cancer ;116: Tuohimaa P. Vitamin D, aging, and cancer. Nutr Rev. 2008;66:S Ishihara J, Inoue M, Iwasaki M, Sasazuki S, Tsugane S. Dietary calcium, vitamin D, and the risk of colorectal cancer. Am J Clin Nutr. 2008;88: Colston KW. Vitamin D and breast cancer risk. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22: Lappe JM, Travers-Gustafason D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr. 2007;85:

7 Bourlon PM, Billaudel B, Faure-Dussert A. Influence of vitamin D3 deficiency and 1,25 dihydroxyvitamin D3 on de novo insulin biosynthesis in the islets of the rat endocrine pancreas. J Endocrinol. 1999;160: Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Garland FC. The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 51 regions worldwide. Diabetologia. 2008;51: Zippitis CS, Akobeng AK. Vitamin D suuplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child. 2008;93: Peechakara SV, Pittas AG. Vitamin D as a potential modifier of diabetes risk. Nat Clin Pract Engocrinol Metab. 2008;4: Pittas AG, Dawson-Hughes B, Li T, Van Dam RM, Willett WC, Manson JE, Hu FB. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2006;29: Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S, Lipsky PE. Modulatory effects of 1,25- dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation. J Immunol 2007;179: Daniel C, Sartory NA, Zahn N, Radeke HH, Stein JM. Immune modulatory treatment of trinitrobenzene sulfonic acid colitis with calcitriol is associated with a change of a T helper (Th) 1/Th17 to a Th2 and regulatory T cell profile. J Pharmacol Exp Ther 2008;324:23-33.