DIAGNOSI E MONITORAGGIO DELLA MALATTIA CELIACA

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1 DIAGNOSI E MONITORAGGIO DELLA MALATTIA CELIACA PREMESSA La malattia celiaca (MC) è definita come una condizione permanente di intolleranza al glutine presente in alcuni cereali frumento, orzo e segale- che, in soggetti geneticamente predisposti, conduce a tipiche alterazioni della mucosa intestinale, caratterizzate da atrofia dei villi, iperplasia delle cripte e presenza di infiltrato infiammatorio. Tali alterazioni sono reversibili, con ripristino della normale morfologia della mucosa, eliminando completamente il glutine dalla dieta, per ripresentarsi con le stesse caratteristiche qualora il glutine venga reintrodotto nell alimentazione. Attualmente inserita nell elenco delle malattie rare, nei nuovi LEA in corso di approvazione la celiachia dovrebbe essere più correttamente inquadrata nell ambito delle malattie croniche, essendo stato ampiamente evidenziato dagli studi sulla popolazione generale, sia adulta che pediatrica, che la sua prevalenza è di circa 1 caso ogni 100 abitanti, con punte di 1/80-1/60 in alcune aree geografiche. Recentemente, è stato evidenziato come vi sia un trend in aumento per questa patologia in ambito mondiale, con stime che indicherebbero la possibilità di un raddoppio della prevalenza ogni anni. Sulla base dei criteri epidemiologici e analizzando il registro delle ASL relativo alle certificazioni rilasciate per l acquisto di prodotti senza glutine, risulta che in Italia circa il 70% dei pazienti celiaci è attualmente non diagnosticato. Questo ritardo diagnostico comporta conseguenze ad elevato impatto sociale, perché il paziente celiaco non trattato con la dieta aglutinata è maggiormente soggetto a sviluppare neoplasie intestinali ed altre patologie, soprattutto autoimmuni, comportanti una riduzione della qualità/quantità della vita. Inoltre, gli screening di popolazione condotti in vari paesi hanno dimostrato che il paziente celiaco, anche pauci o a-sintomatico, è comunque un soggetto che non sta mai bene e pertanto accede più frequentemente alle strutture sanitarie (medico di medicina generale, medico specialista, diagnostica per immagini e di laboratorio, farmacia) con un aggravio consistente dei costi per il SSN. Le cause della mancata diagnosi sono molteplici, ma sicuramente la principale è legata alle modificazioni che la malattia ha subito negli ultimi decenni. Inizialmente considerata una patologia quasi esclusivamente pediatrica, la cui espressione clinica consisteva in un quadro di grave malassorbimento con importanti sintomi a carico dell apparato gastrointestinale, oggi la celiachia può essere evidenziata in soggetti di qualsiasi età; di questi, solo un 30-40% ha il tipico quadro gastroenterico mentre nel restante 60-70% la malattia si presenta con sintomi diversi da quelli intestinali, con manifestazioni a carico di numerosi organi e apparati; inoltre, non sono infrequenti le forme totalmente asintomatiche, in soggetti che presentano positività ai test sierologici e vari gradi di atrofia intestinale. Oggi la miglior conoscenza delle multiformi espressioni cliniche della malattia e la disponibilità di mezzi diagnostici più affidabili rispetto al passato (test genetici e sierologi, esame endoscopico ed istologico) rendono possibile il riconoscimento precoce della MC, l impostazione del corretto trattamento dietetico e la pianificazione di un follow up che valuti sia la compliance del paziente alla dieta sia la possibile comparsa di complicanze e patologie associate. Negli ultimi anni, società scientifiche o soggetti istituzionali, in ambito nazionale ed internazionale, hanno proposto percorsi diagnostici semplificati e standardizzati ma di elevata efficacia ed efficienza. E a questi documenti che intendiamo rifarci per la stesura di questo documento, i cui scopi principali sono: Fornire delle linee guida che permettano l identificazione del maggior numero di celiaci, riducano al minimo le mancate diagnosi ed elimino nel contempo le false diagnosi, attraverso l utilizzo di test di semplice esecuzione richiesti in modo preventivamente concordato Disegnare dei protocolli diagnostici comuni a tutti i laboratori, siano essi pubblici o privati, chiamati a supportare il medico richiedente nel confermare/escludere un sospetto di malattia celiaca; tali protocolli devono tenere conto delle acquisizioni scientifiche basate sull evidenza ma anche della necessità di ottimizzare le risorse disponibili. Indicare un percorso comune e standardizzato per la gestione del paziente celiaco, con particolare riguardo alla corretta impostazione della dieta e al monitoraggio della compliance nei confronti della stessa, al controllo dell insorgenza delle possibili complicanze e patologie associate, alla valutazione dei familiari per l identificazione precoce dei casi asintomatici

2 1. ASPETTI CLINICI DELLA MALATTIA CELIACA NELL ADULTO La MC dell adulto ha le caratteristiche di una patologia complessa, ad espressione polimorfa, con manifestazioni a carico di numerosi organi ed apparati. Oggi si riconoscono varie forme cliniche della malattia, distinte in: Forma tipica o gastrointestinale: sintomi gastrointestinali - diarrea, stipsi, meteorismo, dolori addominali - associati a segni di malassorbimento (circa 30% dei casi) Forma atipica o extraintestinale: manifestazioni prevalentemente o esclusivamente extraintestinali, con segni di malassorbimento scarsi o assenti (circa il 60-65% dei casi) Forma silente: totalmente asintomatica, ma con positività ai test sierologici e livelli variabili di atrofia dei villi; è di frequente riscontro nei soggetti appartenenti alle categorie a rischio, in particolare familiari di I grado di pazienti celiaci. Forma potenziale: soggetti positivi alla ricerca degli autoanticorpi markers di MC ma con istologia duodenale normale o borderline Forma latente: di recente riconoscimento, definisce una coorte di soggetti con diagnosi certa di MC che, dopo aver seguito la dieta aglutinata per un periodo variabile di tempo (in genere anni), rimessi a dieta libera non ripresentano né i sintomi né le tipiche alterazioni della mucosa duodenale, potendo peraltro manifestare nuovamente entrambi in un successivo momento. La dermatite erpetiforme è la forma cutanea della MC, che può essere o meno associata a danno intestinale e positività dei markers sierologici e la cui diagnosi deve essere posta solo dopo dimostrazione dei tipici depositi di IgA nella giunzione dermo-epidermica in sede lesionale. I pazienti con diagnosi certa devono essere messi a dieta priva di glutine e seguire lo stesso protocollo degli altri pazienti celiaci. 2. SOGGETTI DA SOTTOPORRE ALLO SCREENING Alla luce delle nuove conoscenze sugli aspetti clinici della malattia celiaca, oggi le indicazioni per effettuare lo screening della malattia celiaca riguardano due categorie di individui: Tab. 1 Soggetti con manifestazioni cliniche strettamente associate con la malattia celiaca Sintomi intestinali (diarrea, dolori addominali, stipsi, meteorismo) Dermatite erpetiforme Anemia sideropenica con ipoferritinemia Astenia/fatica cronica Bassa statura e ritardo puberale Infertilità ed aborti ricorrenti Alopecia areata Stomatite aftosa Alterazioni simmetriche dello smalto dentale Ipertransaminasemia senza altre cause Disturbi neurologici (atassia cerebellare, epilessia farmacoresistente e/o con calcificazioni, polineuropatia, cefalea) Osteoporosi precoce (maschi < 60 anni e donne premenopausa) - 2 -

3 Tab. 2 Soggetti appartenenti a categorie a rischio Familiari di primo grado di pazienti celiaci (6-12% di aumentato rischio) Pazienti con tiroidite autoimmune e diabete di tipo 1 insulino-dipendente Pazienti con altre malattie autoimmuni, in particolare Sindrome di Sjogren, cirrosi biliare primitiva ed epatite autoimmune Portatori di Sindrome di Down e Sindrome di Turner Soggetti con deficit congenito di IgA 3. LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA I nuovi criteri ESPGHAN per la diagnosi di MC, pubblicati nel febbraio del 2012, hanno introdotto importanti novità nei criteri diagnostici per la malattia celiaca. Se il cardine della diagnosi resta affidata alla presenza di: positività ai test sierologici per la ricerca degli autoanticorpi specifici (vedi tabella 3) presenza delle tipiche lesioni alla biopsia duodenale risposta clinica e sierologica alla dieta priva di glutine viene introdotta la possibilità, in casi rigorosamente selezionati e rispondenti a precisi criteri clinici e sierologici, di porre la diagnosi di malattia celiaca senza ricorrere alla biopsia duodenale. Ciò può avvenire solo previa valutazione del paziente ad opera di un Centro di Riferimento e di personale esperto. 3.1 Test sierologici per lo screening e la diagnosi di malattia celiaca: il ruolo del medico prescrittore Tabella 3 Autoanticorpi nella diagnosi di malattia celiaca Ab Anti Transglutaminasi di tipo IgA (ttg IgA) Ab Anti Transglutaminasi di tipo IgG (ttg IgG) solo nei soggetti con deficit di IgA (IgA totali < 10mg/dl) Ab Anti Endomisio (EMA) solo come test di conferma per ttg IgA positive o dubbie Ab Anti Gliadina (AGA) IgA e IgG di II generazione (DGP), solo nei bambini < 2 anni e in casi selezionati Ab Anti reticolina (ARA) esame obsoleto, da non utilizzare. Le nuove linee guida hanno confermato quanto già riportato da tutte le linee guida nazionali ed internazionali pubblicate negli ultimi 10 anni: per lo screening del soggetto con sospetto clinico di celiachia o appartenente a gruppi a rischio è sufficiente utilizzare la sola ricerca di Ab Anti Transglutaminasi IgA, abbinata al dosaggio una tantum delle IgA totali; viene peraltro introdotta la possibilità di richiedere, in alternativa a queste ultime, la ricerca di AGA DGP IgG. La ricerca di anti transglutaminasi IgG è indicata solo nei soggetti con deficit assoluto di IgA (IgA totali < 10 mg/dl) mentre è da evitare nei soggetti IgA immunocompetenti, a causa dell elevato numero di falsi postivi. Infine, viene confermata la maggior sensibilità di anti ttg IgA rispetto agli AGA di seconda generazione (AGA DGP), il cui utilizzo è pertanto limitato ai bambini di età < 2 anni, con sospetto clinico di malattia ma negativi per ttg IgA, e ai casi di difficile inquadramento. NON APPARE PERTANTO PIU GIUSTIFICATA LA RICHIESTA DI AGA ED EMA PER LO SCREENING DELLA MALATTIA CELIACA, E DI ttg IGG IN SOGGETTI CON NORMALI LIVELLI DI IGA - 3 -

4 Non vi è inoltre alcuna indicazione alla ricerca routinaria degli HLA di suscettibilità o ad un loro impiego già nelle prime fasi dello screening; la loro utilità è limitata a poche condizioni: Nei soggetti a rischio, per individuare quelli da seguire in follow up Come test decisionale per l esecuzione della biopsia in soggetti con sierologia non dirimente o in soggetti sintomatici ma con test ripetutamente negativi Come test di supporto alla diagnosi in soggetti con lesioni istologiche borderline L assenza di HLA di suscettibilità esclude con altissima probabilità la malattia celiaca, mentre la loro presenza NON è sufficiente a confermare la diagnosi ma costituisce solo uno dei tanti elementi di valutazione. Recentemente, la ricerca di HLA è stata inserita nell iter diagnostico di altre due condizioni: Nei soggetti sintomatici e con elevati valori di ttg (> 10 volte il cut off) ed EMA, per consolidare la diagnosi senza ricorrere alla biopsia duodenale Nel protocollo diagnostico della Gluten Sensitivity (vedi capitolo 6) In entrambi i casi, la valutazione deve essere effettuata in un Centro di Riferimento. Il test genetico va eseguito una sola volta. Richiesta per screening della MC in soggetto con sospetto clinico (tabella 1) ttg IgA Dosaggio IgA totali (solo se non note e solo la prima volta) o, in alternativa, AGA DGP IgG Richiesta per screening della MC in soggetto a rischio (tabella 2) ttg IgA Dosaggio IgA totali (solo se non note e solo la prima volta) o, in alternativa AGA DGP IgG HLA DQ2-DQ8 se familiari di I grado o portatori di S. di Down-Turner Richiesta per screening di MC in soggetto con deficit noto di IgA totali (< 10 mg/dl): ttg IgG o, in alternativa AGA DGP IgG IMPORTANTE In nessun caso il paziente deve iniziare una dieta priva di glutine PRIMA di aver completato l iter diagnostico; l inizio della dieta rende impossibile la definizione del quadro clinico e sierologico e impedisce di arrivare ad una corretta diagnosi; il paziente dovrebbe essere informato di questo rischio e invitato a continuare la dieta libera fino a diversa indicazione. Peraltro, al momento della richiesta dei test sierologici è altresì importante verificare che il soggetto assuma con la dieta adeguate quantità di glutine. 3.2 Test sierologici per lo screening e la diagnosi di malattia celiaca: il ruolo del laboratorio Un laboratorio di primo livello dovrebbe rendere disponibili i seguenti test: ttg di tipo IgA (possibilmente del tipo umano ricombinante) ttg di tipo IgG Dosaggio IgA totali AGA DGP (EMA) Il laboratorio che riceve la richiesta di screening senza la richiesta di dosaggio delle IgA totali dovrebbe valutare i livelli di IgA del paziente - attraverso la visione dei precedenti, la valutazione delle soglie di - 4 -

5 estinzione del test, l introduzione di sistemi analitici in grado di rilevare l assenza di IgA nel campione e, in ultima analisi, la determinazione delle IgA totali. In caso questo non fosse possibile, è necessario che il laboratorio introduca a margine dell esito di anti ttg IgA una nota In caso di negatività, escludere il deficit di IgA. Peraltro, l adesione al presente protocollo implica che il medico richiedente chieda il dosaggio delle IgA totali (o, in alternativa, di AGA DGP IgG) se il livello di IgA non è noto o non è mai stato determinato in precedenza. Se così fosse, in assenza di specifica richiesta in tal senso, il laboratorio potrebbe assumere che il paziente abbia normali livelli di IgA, con notevole risparmio in tempo ed in denaro. Un sistema in cui siano stabilite regole condivise alla richiesta di test di screening (ttg IgA, aggiunta di IgA totali solo se non note, ttg IgG solo nel deficit di IgA già noto) agevolerebbe la gestione del test di screening come di seguito proposto: 1) IgA totali < 10mg/DL: il laboratorio provvederà a sostituire la ricerca di ttg IgA con ttg IgG. 2) ttg IgA negativa e IgA totali normali; ttg IgG o AGA DGP IgG negativi in deficit di IgA; ttg IgA e AGA DGP IgG entrambi negativi: il laboratorio non dovrà fare nulla 3) ttg IgA > valore normale: il laboratorio effettuerà la ricerca di EMA di conferma 4) ttg IgG o AGA DGP IgG > valore normale in soggetto con deficit di IgA: il laboratorio non dovrà fare nulla L importanza di eseguire EMA in caso di positività di ttg IgA è stata confermata nelle nuove linee guida. Infatti, in virtù della sua elevata specificità, la positività di EMA consente 1) di individuare i soggetti con elevata probabilità di malattia (ttg /EMA positivi) da sottoporre a biopsia duodenale, anche se asintomatici 2) di riconoscere i casi di falsa positività di ttg - segnalati in corso di alcune patologie autoimmuni - e in cui EMA risulta negativo. A causa della soggettività di interpretazione, le linee guida consigliano di eseguire il test EMA in laboratori di II livello, che possano garantire l interpretazione del test da parte di personale esperto. Gli eventuali test aggiuntivi dovrebbero essere accettati e refertati, con generazione del relativo ticket, se dovuto; ogni integrazione/modifica alla richiesta originale dovrebbe essere motivata da una nota esplicativa Il referto commentato L importanza e l impatto positivo sull iter diagnostico del referto commentato sono stati evidenziati in molti lavori della letteratura. Ai laboratori di primo livello si propone l adozione di brevi commenti interpretativi in almeno due situazioni: Riscontro di deficit di IgA: segnalare la presenza del deficit, la sostituzione effettuata di ttg IgA con ttg IgG e la necessità di ricorrere sempre e soltanto ai test IgG per tutti i successivi controlli in quel paziente Positività di ttg IgA confermata da positività di EMA: indicare l elevata associazione della positività di entrambi i test con MC, suggerendo l esecuzione della biopsia duodenale prima di intraprendere qualsiasi regime dietetico, che potrebbe mascherare o ridurre il danno istologico prodotto dalla malattia Il supporto del laboratorio di II livello alla diagnosi di MC Nell ambito dello screening e della diagnosi di MC, il laboratorio di II livello dovrebbe svolgere le seguenti funzioni: Counseling per medici richiedenti, pazienti e laboratori di I livello Possibilità di effettuare tutti i test cui sia riconosciuto un ruolo nell iter diagnostico, con particolare riferimento ai casi di difficile diagnosi Il laboratorio di II livello dovrebbe essere in grado di determinare: TTG IgA ed IgG, possibilmente con due diversi metodi EMA con lettura da parte di operatore esperto AGA DPG di II generazione EMA Biopsy e/o ricerca dei depositi di IgA a livello della mucosa intestinale Anticorpi Anti Actina Ricerca HLA DQ2-DQ8 Dovrebbe inoltre emettere solo referti commentati, che orientino il più possibile il successivo iter diagnostico

6 3.3 L interpretazione dei test sierologici Al ricevimento del referto di laboratorio con l esito del test di screening, è importante che il medico richiedente prosegua l iter diagnostico nel modo corretto 1. ttg IgA nella norma in soggetto con normali livelli di IgA: la malattia celiaca può essere esclusa con elevata probabilità. Solo in caso di persistenza di sintomi fortemente suggestivi e di ripetuta negatività sierologica, in assenza di altre cause evidenti, è utile la determinazione di HLA di suscettibilità che, se presenti, costituiscono indicazione all esame endoscopico e alla biopsia 2. ttg IgA positive con EMA di conferma positivo: la probabilità di MC è molto elevata ( quasi del 100%) e deve essere eseguita la biopsia duodenale, illustrando al paziente il rischio che una dieta senza glutine iniziata PRIMA dell esame endoscopico può comportare ai fini di una corretta diagnosi 3. ttg IgA positive ad alto titolo (> 10 x il cut off) con EMA di conferma positivo: inviare al Centro di riferimento per verifica della possibilità di confermare la diagnosi senza eseguire la biopsia duodenale 4. ttg IgA positive con EMA di conferma negativo: è consigliato il follow up a dieta libera, con ripetizione dei test sierologici ogni 6 mesi; utile in questi casi la ricerca di HLA di suscettibilità che, se assenti, consentono di escludere la malattia celiaca con elevata probabilità. 5. ttg IgA ed EMA positivi a basso titolo: come al punto 3; un incremento dei livelli autoanticorpali costituisce indicazione alla biopsia, da effettuarsi anche in caso di persistente positività borderline e/o di comparsa di segni/sintomi suggestivi 6. ttg IgG nella norma in soggetto con deficit di IgA: la malattia può essere esclusa con buona probabilità. In caso di sintomatologia persistente, valgono le stesse considerazioni fatte al punto 1 7. ttg IgG positive in soggetto con deficit di IgA: in caso di forte sospetto clinico o soggetto appartenente a categoria a rischio, chiedere la biopsia duodenale. Se il sospetto clinico è basso, ripetere associando AGA DGP IgG e la ricerca di HLA; se positivi, chiedere la biopsia duodenale. I soggetti sintomatici con elevato sospetto clinico e ttg IgA (o ttgigg nei deficit di IgA) persistentemente negativi, e quelli che ricadono nei punti 3, 4 e 5 dovrebbero essere inviati a un centro di riferimento/medico specialista. 3.4 La biopsia duodenale E fondamentale che la biopsia diagnostica per la conferma di MC venga eseguita a dieta libera; l inizio della dieta aglutinata prima dell esame endoscopico può inficiare il risultato dell esame istologico e questa evenienza deve essere nota al medico richiedente e chiaramente illustrata al paziente. La richiesta di esame istologico dovrebbe essere inoltrata corredata di informazioni sul sospetto clinico di MC, sui test sierologici effettuati e sul loro esito, sulla dieta effettuata fino al momento dell indagine endoscopica. Sarebbe utile l adozione di uno specifico modulo che agevoli la trasmissione di queste informazioni. Il servizio di Anatomia Patologica che effettua la valutazione dei preparati bioptici dovrebbe utilizzare per la risposta la classificazione di Marsh modificata sec.oberhuber, che identifica vari livelli di lesione della mucosa duodenale: Tabella 3 Classificazione delle lesioni intestinali nella MC Nessuna lesione, istologia normale Marsh 0 Normale morfologia dei villi, linfociti intraepiteliali > 25/100 enterociti Marsh 1 Aumento dei linfociti intraepiteliali (>25/100), iperplasia delle cripte Marsh 2 Aumento dei linfociti intraepiteliali (>25/100), atrofia lieve dei villi Aumento dei linfociti intraepiteliali (>25/100), atrofia moderata dei villi Aumento dei linfociti intraepiteliali (>25/100), atrofia totale Marsh 3a Marsh 3b Marsh 3c Tutte le lesioni intestinali elencate in tabella, fatta eccezione per il tipo 0 e 1, possono supportare la diagnosi di malattia celiaca se associati a positività dei test sierologici, in questo caso non sono richieste ulteriori biopsie. In caso di positività sierologica ttg/ema e biopsia negativa, il paziente deve essere classificato Come celiaco potenziale e tenuto in follow up a dieta libera, con successiva ripetizione della biopsia - 6 -

7 In caso di negatività sierologica e presenza di alterazioni bioptiche suggestive, è necessario escludere le altre possibili cause di atrofia della mucosa duodenale (parassitosi, intolleranze alimentari, malattie infiammatorie intestinali ecc); effettuare la ricerca di HLA e, se necessario, dimostrare la glutine - dipendenza del danno istologico e/o la produzione di anticorpi in situ; è necessario che questi pazienti vengano gestiti da un centro di riferimento/medico specialista. 4. LA GESTIONE ED IL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO E consigliato da tutte le linee guida che, ove sia possibile, il paziente venga gestito sin dall inizio dell iter diagnostico in un Centro di Riferimento/Ambulatorio dedicato. In ogni caso, dopo l emissione della relativa esenzione, è necessario integrare la diagnosi con una serie di atti ed accertamenti, volti a motivare il paziente all adesione alla dieta aglutinata, a valutare i danni dell eventuale malassorbimento e ad escludere la presenza di altre patologie associate. Si consiglia di fare: Counseling del paziente, cui andranno esposti chiaramente i motivi che rendono necessaria una adesione assoluta alla dieta senza glutine, da continuare per tutta la vita Mineralografia ossea computerizzata (MOC) lombo-femorale, per valutare l eventuale presenza di osteoporosi che, se presente, andrà adeguatamente trattata e monitorata Esami di laboratorio: TSH reflex e, se TSH alterato, anticorpi anti TPO; ANA, glicemia, colesterolo totale e frazionato, trigliceridi, emocromo completo, ferritina, vit B12 e acido folico, albumina, calcio, fosforo, PTH, vit D, transaminasi, gamma GT Visita presso servizio di Dietologia, per l impostazione della dieta aglutinata e la gestione di eventuali altre esigenze alimentari concomitanti (diete iper o ipo caloriche per magrezza/obesità, altre intolleranze alimentari, dieta ricca di calcio ecc) Contatti con la sede locale Associazione Celiachia (AIC) per le informazioni di pratica utilità e per la fornitura del prontuario dei prodotti privi di glutine reperibili nel commercio. Eventuale terapia di supporto (ferro, vitamine, probiotici, calcio, ecc) La ricerca degli anticorpi anti ttg IgA (ttg IgG nei soggetti con deficit di IgA), e solo di questi, andrà ripetuta dopo 6 mesi e, se ancora positiva, dopo un anno dalla diagnosi, per valutare l aderenza alla dieta; la negativizzazione degli anticorpi avviene con cinetica diversa da individuo ad individuo e, con rare eccezioni, è completa nell arco di mesi. La MOC andrà ripetuta solo in caso di alterazioni presenti al momento del primo accertamento; una volta ogni mesi va effettuato un esame clinico completo associato ad esami ematochimici: quelli in neretto andranno ripetuti ad ogni controllo; gli anticorpi anti tiroide solo se negativi al primo riscontro; gli altri parametri solo se alterati alla diagnosi, e fino a normalizzazione. Da eseguire al momento della diagnosi: MOC Visita servizio di dietologia Esami ematochimici Associazione Celiachia Eventuale terapia di supporto Monitoraggio del paziente celiaco dopo la diagnosi: ttg IgA (o IgG in caso di deficit di IgA) dopo 6 e 12 mesi Ogni mesi esame clinico completo + esami ematochimici MOC ogni mesi se patologica alla diagnosi Particolare attenzione deve essere posta alla sorveglianza delle complicanze della MC. - Dislipidemia, sovrappeso, steatoepatite (per aumentato apporto di grassi, di cui sono ricchi i cibi senza glutine, e aumentato assorbimento degli stessi con il ripristino della normale architettura dei villi); fondamentale la sorveglianza alimentare ed il rapporto continuativo con il servizio di dietetica

8 - Celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica: complicanze molto rare, più comuni nei soggetti con diagnosi tardiva e scarsa o nulla aderenza alla dieta. Sono caratterizzate da sintomi gastrointestinali acuti, grave malassorbimento, deperimento generale, mancata negativizzazione dei test sierologici. - Linfoma a cellule T e neoplasie del tratto oro-esofago-gastroenterico: sebbene i dati di letteratura in proposito non siano univoci, sembra che i pazienti celiaci non trattati, e in minor misura anche quelli a dieta, abbiano un aumentato rischio di sviluppare neoplasie del distretto gastroenterico, in particolare il linfoma a cellule T; una stretta sorveglianza clinica dovrà essere attuata in questo senso. 5. IL MONITORAGGIO DEI FAMILIARI DEL PAZIENTE CELIACO Nel momento in cui un soggetto viene diagnosticato celiaco, è necessario sottoporre a screening tutti i familiari di I grado e, se possibile, anche quelli di II grado. In questo caso, oltre ai test usuali (ttg IgA + IgA totali se non note o ttg IgG nei deficit di IgA), è opportuno effettuare anche la ricerca di HLA DQ2-DQ8, possibilmente in centri che siano in grado di indicare la classe di rischio cui il soggetto appartiene. Questa informazione può risultare utile per impostare livelli diversi di sorveglianza; infatti, se in presenza di una bassa probabilità di sviluppo della malattia può essere sufficiente un follow up di tipo clinico, negli individui appartenenti alla classe di rischio più alta è necessario effettuare il test di screening a cadenza regolare (circa ogni 2 anni) indipendentemente dalla presenza di sintomi riferibili alla MC. Sebbene non vi siano indicazioni univoche in tal senso, oggi si consiglia di non sottoporre al test genetico i familiari di età superiore ai 50 anni; dopo questa età, la ridotta probabilità di sviluppare una MC e il ricorso più frequente ad indagini di laboratorio per monitorare lo stato di salute o patologie correlate all età rende meno efficace la strategia di screening basata sulla presenza /assenza di HLA di suscettibilità. Infine è opportuno ricordare che, a causa della stretta associazione tra celiachia-tiroidite autoimmunediabete di tipo 1, i familiari di pazienti celiaci dovrebbero essere monitorati clinicamente anche nei confronti di queste patologie. Monitoraggio dei familiari di I grado di età < 50 anni HLA positivi: Se a basso rischio: sorveglianza clinica Se a rischio medio/elevato: ttg ogni 2 anni anche se asintomatici, prima se comparsa di sintomi Monitoraggio dei familiari di I grado di età > 50 anni: TTG solo se sintomi suggestivi e una tantum in occasione di altri controlli ematochimici 6. L INTOLLERANZA AL GLUTINE (GLUTEN SENSITIVITY) Una Consensus Conference, che nel 2011 ha riunito a Londra 16 esperti internazionali, ha definito tre diversi disordini legati all assunzione di glutine: la malattia celiaca, l allergia IgE mediata e l intolleranza al glutine o Gluten Sensitivity (GS). Quest ultima è presente in soggetti che manifestano disturbi gastrointestinali ed extraintestinali correlati al consumo di glutine, del tutto sovrapponibili a quelli presenti nella malattia celiaca: alterazioni dell alvo, dolori addominali, dolori articolari e muscolari, cefalea, eczema e rash cutanei, fatica, diarrea, depressione. A differenza della celiachia, però, i test sierologici sono ripetutamente negativi e la biopsia duodenale non mostra alcuna alterazione. HLA DQ2-DQ8 è presente solo nel 50% dei soggetti. Non esiste un marker sierologico di questa condizione, anche se dati suggestivi ma ancora da confermare indicherebbero in questi pazienti un' elevata percentuale di positività per AGA di Ia generazione. Non è ancora chiaro se si tratti di una condizione transitoria o permanente; inoltre, a differenza del celiaco, l intolleranza al glutine di questi soggetti è dose-dipendente, e quindi coloro che soffrono di GS generalmente tollerano la presenza di basse dosi di glutine nella dieta

9 La diagnosi è complessa, si fa per esclusione e deve rispettare i seguenti requisiti: - accurata anamnesi: i soggetti con gluten sensitivity sono quasi sempre in grado di indicare il glutine come causa dei loro disturbi, che compaiono entro pochi minuti/poche ore dall assunzione di cibi contenenti glutine, in particolare quelli lievitati - negatività a Prick test e Rast per grano e glutine - ripetuta negatività ai test sierologici per celiachia (ttg-ema) - possibile assenza di HLA DQ2-DQ8 - biopsia duodenale nella norma - risposta clinica alla dieta priva di glutine e ripresa dei sintomi dopo challenge con glutine (possibilmente in cieco) E molto importante distinguere le due condizioni - celiachia e GS- tenendo presente che la frequenza della Gluten Sensitivity è stimata del 6-10% della popolazione generale, e quindi di molto superiore rispetto a quella della malattia celiaca. I pazienti con GS non hanno diritto all esenzione dal ticket né al buono per l acquisto dei prodotti senza glutine. 7. BIBLIOGRAFIA European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutricion Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease, J. Ped Gastroenterol Nutr, vol 54, n 1, January 2012 Spectrum of gluten-related disorders: consensus on a new nomenclature and classification, BMC Medicine, 2012 Documento di inquadramento per la diagnosi ed il monitoraggio della celiachia e relative patologie associate, Gazzetta Ufficiale 7 Febbraio 2008, n 32 Diagnosis on Celiac Disease UpToDate, 2008 La diagnosi di celiachia: Linee guida nella valutazione morfologica AIC 2008 Percorso diagnostico assistenziale per i soggetti affetti da malattia celiaca DGR Regione Friuli Venezia Giulia del 20/6/2007 Consensus Development Conference Statement on Celiac Disease Gastroenterology, 2005; 128: S1-9 Linee guida Gruppo di studio Autoimmunità SIMeL Rivista Italiana Med.Lab.Giugno 2005, 2:110 Guidelines for the diagnosis and treatment of celiac disease in children- NASPGAN J. Ped.Gastr. Nutr., Jan 2005,40:1 ISO 15189:2003 Medical laboratories. Particular requirements for quality and competence - 9 -

10 Nello screening dei familiari di I grado di età inferiore ai 50 anni è utile la ricerca di HLA DQ2-DQ8 che, se negativa, esclude il soggetto dal successivo follow up. *La ricerca di HLA DQ2-DQ8 in questi soggetti può essere utile per escludere la malattia celiaca in modo pressochè definitivo

11 Autori e Gruppo di Lavoro: dott.ssa Maria Grazia Alessio - Specialista Laboratorio Analisi Chimico Cliniche A.O. OO.RR. di Bergamo dott.ssa Laura Auriemma - Specialista Laboratorio Analisi Chimico Cliniche A.O. Bolognini - Seriate dott. Gian Luca Beretta - Specialista Laboratorio Analisi Chimico Cliniche Policlinico San Marco Zingonia dott. Alberto Crippa Direttore Laboratorio Analisi Chimico Cliniche A.O. OO.RR. di Bergamo dott.ssa Claudia Filippi Specialista biologa Cliniche Humanitas Gavazzeni dott. Alessandro Fulgosi Medico di Assistenza Primaria ASL di Bergamo dott.ssa Silvana Gritti Responsabile SMeL Casa di Cura San Francesco dott. Giuseppe Lorusso Coadiutore biologo Policlinico San Pietro dott.ssa Francesca Marchesi Medico di Assistenza Primaria ASL di Bergamo dott. Livio Marossi Biologo Casa di Cura Habilita Sarnico dott. Angelo Pesenti Direttore Laboratorio Analisi Chimico Cliniche A.O. Treviglio Coordinatore del Gruppo: dott.ssa Maria Grazia Alessio Responsabile di Processo: d.ssa Laura Perego - Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale - ASL di Bergamo