Come calcolare i parametri farmacocinetici

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1 Come calcolare i parametri farmacocinetici La conoscenza dei parametri farmacocinetici fondamentali di un farmaco è essenziale per comprendere in che modo esso venga trattato dall organismo e come sia necessario somministrarlo ai pazienti. Queste dispense forniscono un sunto di come questi parametri possono essere determinati. Esistono diversi modalità con cui un farmaco può essere somministrato: Dose singola Infusione endovenosa continua Dosi ripetute Singola dose somministrata per via endovenosa La diminuzione della concentrazione plasmatica dopo una singola dose e.v. è una funzione esponenziale del tempo trascorso dalla somministrazione, ed è descritta dall espressione: [1] Cp t = C 0 e -ke.t (Cp t = concentrazione plasmatica al tempo t, C 0 = concentrazione plasmatica al tempo t= 0, = costante di eliminazione, t = tempo) La costante di eliminazione è una costante di proporzionalità che esprime la frazione di farmaco nell organismo eliminata per una unità di tempo. Le sue unità di misura sono h -1. Per esempio, quando la costante di eliminazione è 0.25 h -1, viene eliminato un quarto del farmaco nell organismo per ogni ora. L eliminazione di un farmaco è di solito un processo esponenziale per cui una frazione costante del farmaco nell organismo viene eliminata nell unità di tempo. Questo fatto è illustrato nella Figura sottostante. scala lineare Se la concentrazione plasmatica viene espressa come logaritmo in base naturale (Ln) rispetto al tempo il grafico che ne risulta è una retta. Questo comportamento viene definito come eliminazione di primo ordine. Ln[Cp t ] = Ln [C 0 ].t Y = c - m.x (equazione di una retta) 1

2 Se si pone su grafico Ln[Cp] rispetto a t, la pendenza della retta è =. L intercetta sull asse delle Y sarà C 0. scala semilogaritmica in base naturale (ln) Pendenza = ln y 2 - ln y 1 x 2 - x 1 Pendenza = -0.5, pertanto = 0.5 h -1 L intercetta sull asse delle Y = 2.3, pertanto C 0 = e 2.3 = 10 L emivita è il tempo necessario affinchè la quantità di farmaco nell organismo, o la sua concentrazione plasmatica, si riduca della metà. [2] L emivita si calcola come Ln[2] = Nel caso dell esempio l emivita è 1.39 h. Per ottenere la clearance ed il volume di distribuzione occorre prima calcolare l Area sotto la curva (AUC). Nel nostro esempio, AUC può essere calcolata utilizzando l equazione: AUC = C 0 / L altro metodo utilizzato per calcolare l AUC è quello dei trapezoidi (vedi somministrazione orale). In questo esempio, AUC = 10/0.5 = 20 mg.h/ml La clearance può essere calcolata utilizzando: [3] Clearance = dose del farmaco F AUC (F = frazione assorbita, nel caso della somministrazione e.v.. F=1) Ottenuta la clearance può essere calcolato il volume di distribuzione: [4] Volume di distribuzione (Vd) = clearance Clearance renale La quantità di plasma depurato dal farmaco attraverso il rene nell unità di tempo può essere calcolata utilizzando la seguente espressione: [5] clearance renale = velocità di escrezione clearance renale = C u V u Cp Cp C u = concentrazione del farmaco nell urina; V u = volume urina. NB: occorre utilizzare il valore medio di Cp nell intervallo del tempo di raccolta delle urine. 2

3 Singola somministrazione orale In primo luogo occorre riportare su grafico i dati su scala lineare: Plasma concentration (ng/ml) scala lineare Time (h) In questo caso i dati non fittano una retta. Occorre pertanto calcolare la fase di eliminazione terminale unicamente sulla parte decrescente della curva (fase di eliminazione, nell esempio dalle 24 ore in poi). Scala semilogaritmica (ln) dei dati Dati utili per calcolare Plasma concentration (ng/ml) Time (h) y = x La pendenza della parte lineare della curva è = -. In questo caso: Pendenza = , pertanto = h -1 e l emivita = Ln[2]/0.023= = 0.693/0.023 = 30.1 h. La determinazione di AUC dopo somministrazione orale è più complessa rispetto al caso della somministrazione e.v. Possiamo utilizzare l equazione AUC = C/ per i punti che giacciono sulla porzione lineare della curva su scala Ln (nell esempio, a partire da 24h). Tuttavia dobbiamo calcolare l AUC anche per la parte iniziale della curva (nell esempio, t compreso tra 0-24h). Per fare ciò occorre utilizzare il metodo di calcolo dei trapezoidi. NB: per calcolare l AUC secondo il metodo dei trapezoidi occorre utilizzare il grafico su scala lineare. 3

4 L area del trapezoide del primo intervallo: AUC 1 = C 0 +C 1 x (t 1 -t 0 ) 2 L area del trapezoide del secondo intervallo: AUC 2 = C 1 +C 2 x (t 2 -t 1 ) 2 L area del trapezoide del terzo intervallo: AUC 3 = C 3 +C 2 x (t 3 -t 2 ) 2 AUC totale = AUC 1 + AUC 2 + AUC 3 + Nell esempio dato, l AUC dalle 24h in poi (C 24 /) è: 890/0.023 = ng h/l Tra 0-24h l AUC si calcola attraverso il metodo dei trapezoidi come illustrato. Ottenuto AUC si utilizzano le equazioni [3] e [4] per calcolare rispettivamente la clearance e Vd. La biodisponibilità o la frazione assorbita (F) può essere calcolata utilizzando la seguente equazione: [6] F = AUC oral /AUC i.v. 4

5 Infusione endovenosa continua Le seguenti equazioni possono essere utilizzate unicamente nel caso venga raggiunto lo stato stazionario, definito come la condizione nella quale la velocità di somministrazione è uguale alla velocità di eliminazione, per cui la quantità di farmaco nell organismo e quindi la sua concentrazione plasmatica rimangono costanti. Somministrato come infusione continua, il farmaco si accumula fino alla concentrazione allo stato stazionario (Cp ss ). All equilibrio, Velocità di eliminazione = velocità di somministrazione di mantenimento (DR) Cp ss = concentrazione plasmatica allo stato stazionario. AUC end = area sotto la curva a partire dal tempo di sospensione dell infusione. La velocità di infusione (R 0 ) richiesta per raggiungere una concentrazione plasmatica bersaglio allo stato stazionario (Cp ss ) può essere calcolata come: [7] R 0 = clearance Cp ss Il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario è determinato dall emivita (circa 3-5 emivite). Il volume di distribuzione può essere calcolato come: [8] Vd = clearance AUC end oppure clearance Cp ss Per calcolare il tempo necessario per il raggiungimento di una determinata concentrazione plasmatica (Cp) occorre utilizzare la seguente equazione: 5

6 [9] Cp = Cp ss (1-e -.t ) Risolvendo l equazione [9] rispetto a t otteniamo: i) Cp/Cp ss = 1-e -.t ii) Cp/Cp ss -1 = -e -.t iii) 1-Cp/Cp ss = e -.t iv) Ln [1-Cp/Cp ss ] = - t v) Ln[1-Cp/Cp ss ] = t - Cp/Cp ss indica la percentuale della concentrazione plasmatica allo stato stazionario. Nel caso si voglia calcolare, per esempio, quanto tempo occorre per raggiungere il 90% della concentrazione plasmatica allo stato stazionario, Cp/Cp ss = 0.9. Se si vuole calcolare la velocità di infusione (R 0 ) richiesta per il raggiungimento di una determinata concentrazione plasmatica in un dato intervallo di tempo, occorre utilizzare la seguente espressione: [10] R 0 = Cp clearance/(1-e -.t ) Dosi ripetute Se le dosi vengono somministrate in boli intermittenti ad intervalli di tempo corrispondenti all emivita del farmaco, nel corso del primo intervallo tra due somministrazioni verrà eliminata metà della prima dose. Dopo la seconda dose, pertanto, nell organismo vi saranno 1,5 dosi e prima della terza dose verrà eliminata metà di questa quantità. Proseguendo con la somministrazione, il farmaco continuerà ad accumularsi fino a quando nell organismo si ritroverà il doppio di una singola dose. A questo punto, la concentrazione plasmatica avrà raggiunto lo stato stazionario, in cui la velocità di somministrazione uguaglia la velocità di eliminazione in quanto entrambe corrispondono ad una dose per ogni intervallo tra due somministrazioni. Cp av(ss) 6

7 La concentrazione plasmatica media allo stato stazionario Cp av(ss) durante l intervallo tra due dosi coincide con la concentrazione plasmatica allo stato stazionario per una infusione continua alla medesima velocità di somministrazione (DR): [11] Cp av(ss) = DR F (F = frazione assorbita o biodisponibilità) clearance La concentrazione plasmatica varia durante l intervallo tra due dosi: la concentrazione massima indicata con C max, mentre la concentrazione minima viene indicata con C min. Con somministrazioni intermittenti, un intervallo tra le dosi corrispondente ad un emivita del farmaco produce durante l intervallo medesimo una fluttuazione della concentrazione plasmatica di due volte. L entità della variazione tra Cp max e Cp min dipende dal rapporto tra emivita ed intervallo tra le dosi- più basso è il rapporto più elevata la variazione e viceversa. Per il calcolo della concentrazione plasmatica massima e minima occorre utilizzare le seguenti equazioni: [12] Cp max - Cp min = Dose F Vd [13] Cp min = Cp max e -.i (i = intervallo di tempo tra due dosi) La dose di carico D l (loading dose) di un farmaco viene usata per raggiungere più velocemente la concentrazione allo stato stazionario. Viene utilizzata soprattutto per farmaci a lunga emivita e quindi che richiedono un tempo lungo per il raggiungimento dello steady state. Nel caso in cui l intervallo tra le due dosi sia uguale all emivita del farmaco, una dose di carico corrispondente a due volte la dose di mantenimento DR permette di raggiungere immediatamente lo stato stazionario. La dose di carico (D l ) può essere calcolata utilizzando le seguenti espressioni: [14] Dose di carico (D l ) = Cp av(ss) Vd [15] D l = D (i = intervallo di tempo tra due dosi) 1-e -.i 7

8 Elenco delle equazioni Dose singola: [1] Cp t = C 0 e -.t Ln[Cp t ] = Ln[Co] - t (equazione della retta y = c -mx) [2] t 1/2 = [3] Clearance = dose somministrata F AUC [4] Volume di distribuzione = clearance [5] clearance renale = C u V u Cp C u = concentrazione del farmaco nell urina; V u = volume urina [6] Biodisponibilità (F) = AUC oral AUC i.v. Infusione costante N.B. le seguenti equazioni sono valide se la concentrazione plasmatica raggiunge lo stato stazionario. [7] R 0 = clearance Cp ss [8] Vd ss = clearance AUC end = clearance Cp ss [9] Cp = Cp ss (1-e -.t ) [10] R 0 = Cp clearance/(1-e -.t ) Dosi ripetute [11] Cp av(ss) = DR F Clearance [12] Cp max - Cp min = Dose F Vd [13] Cp min = Cp max e -.i (i = intervallo di tempo tra due dosi) [14] Dose di carico (D l ) = Cp av(ss) Vd [15] D l = D (i = intervallo di tempo tra due dosi) 1-e -.i 8

9 Glossario Termini Unità di misura Dose = quantità di farmaco somministrato Cp = Concentrazione plasmatica Clearance = volume di plasma depurato dal farmaco per unità di tempo (costante di proporzionalità tra concentrazione plasmatica di farmaco e velocità di eliminazione) Vd = costante che correla la quantità di farmaco nell organismo alla sua concentrazione plasmatica = costante di eliminazione (nota anche come ) Cp ss = concentrazione plasmatica allo stato stazionario Cp av(ss) = concentrazione plasmatica allo stato stazionario dopo somministrazioni ripetute AUC = area sotto la curva Cp min = concentrazione plasmatica minima durante l intervallo tra due dosi Cp max = concentrazione plasmatica massima durante l intervallo tra due dosi t 1/2 = emivita Biodisponibilità = frazione assorbita (F), è la frazione della dose che raggiunge la circolazione sistemica come farmaco intatto Dose di carico (D l )= quantità di farmaco sufficiente a produrre una Cp di farmaco all'interno della finestra terapeutica dopo solo una o poche dosi somministrate in un breve intervallo di tempo. mg ml/min ml h -1 mg.h/ml h n/a mg 9