Corso di Laurea Specialistica in Scienze Infermieristiche ed Ostetriche. Come scrivere un articolo scientifico

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1 Corso di Laurea Specialistica in Scienze Infermieristiche ed Ostetriche Come scrivere un articolo scientifico Giancarlo Cicolini Elisabetta Palma

2 La ricerca della verità è la più nobile occupazione dell uomo. La sua pubblicazione è un dovere Madame de Staël ( )

3 Prima di iniziare Perché scrivere un articolo? 2. Che tipo di articolo? 3. Come scriverlo? 4. Dove pubblicarlo?

4 Diverse ragioni Why write a paper? Perché dobbiamo comunicare qualcosa di importante Per modificare la pratica (non solo studi positivi ) Per promuovere la riflessione o il dibattito Per insegnare Per permettere l analisi del nostro lavoro Per fare carriera... Per soldi Ecc

5 1. Perché scrivere?

6 Publish or Perish

7 Qualcosa di importante da comunicare

8 La prima domanda... La ricerca è abbastanza interessante da scegliere di scriverci un articolo? Questa domanda andrebbe fatta all inizio, prima di spendere tempo ed energie a scrivere qualcosa che non sarà accettato per la pubblicazione IPOTESI DI WESTMHEIR Un paio di mesi in laboratorio spesso fanno risparmiare un paio d'ore in biblioteca.

9 Un buon articolo è il risultato di una buona ricerca! Scientificamente rilevante (il che non vuol automaticamente dire clinicamente rilevante) es: aumento delle settimane di sopravvivenza Approvato dal comitato etico Ben pianificato es:campione adeguato e numericamente sufficiente? Ben disegnato es: la scelta degli end points Ben condotto e con una buona analisi

10 Qualità dei contenuti Nessun virtuosismo stilistico può salvare una ricerca mal disegnata o mal condotta Non importa quanto sia ben scritto, un articolo che riflette un metodo scarso è inaccettabile

11 Valutare i contenuti Prima di preparare il manoscritto, andrebbe valutata: - La qualità della ricerca - L importanza della ricerca - L assenza di errori

12 La checklist per valutare la qualità dei contenuti Il contenuto della ricerca è significativo? Il lavoro è originale e importante? Gli strumenti hanno dimostrato di soddisfare i criteri di affidabilità e validità? Le misurazioni degli outcomes sono chiaramente correlate alle variabili di studio?

13 La checklist per valutare la qualità dei contenuti (II) Il disegno della ricerca testa in modo completo e disambiguo l ipotesi? I partecipanti allo studio sono rappresentativi della popolazione (possibilità di fare inferenze)? La ricerca rispetta gli standard etici nel trattamento dei soggetti di studio? Lo stato della ricerca è sufficientemente avanzato da permettere la pubblicazione di dati significativi?

14 2. Che tipo di articolo?

15 Quale articolo? Reviews Letters to the editors Clinical cases Original articles

16 Rewiews Includono meta-analisi e sono valutazioni critiche di materiale già pubblicato La revisione della letteratura dovrebbe essere completa, critica e non influenzata dall opinione dell Autore

17 Tipologie di review Narrative review (annotations) Generalmente la parte più letta delle riviste scientifiche Sviluppano o riassumono la letteratura recente su un argomento di interesse Systematic review Compilazione rigorosa delle evidenze in letteratura che include e analizza criticamente tutti gli studi primari Se utilizza i protocolli della Cochrane Collaboration si parla di Cochrane Review www. cochrane.org

18 Obiettivi della rewiew Definire e chiarire un problema specifico Riassumere precedenti studi per informare il lettore sullo stato attuale della ricerca Identificare le relazioni, le contraddizioni, i gap, lo inconsistenza della letteratura Suggerire un ulteriore step nella soluzione del problema

19 Letters to the Editors Sono focalizzate su un articolo precedentemente pubblicato su quella rivista per criticare, supportare, correggere, dare ulteriori informazioni o spiegazioni circa i risultati presentati per portare un messaggio a sfondo politico o psicosociale correlato all argomento trattato Sono brevi (500 parole max.) e riportano l opinione originale dell Autore/i (max. 4-6) su quell argomento Suggerimenti su:

20 Clinical cases/ Case reports Sono la forma più antica e basilare di comunicazione in medicina Sono focalizzati sulla descrizione di casi clinici di interesse per la diagnosi, il trattamento, ecc. Andrebbero apposti commenti originali sui casi presentati, ricordando che stiamo parlando di persone e non casi.

21 Original Articles Focalizzati sul risultato di un programma originale di ricerca Un programma originale di ricerca può considerarsi completo quando i risultati sono pubblicati in una rivista scientifica

22 3. Come scrivere?

23 Cosa vuole un Editor? Rilevanza Originalità Stile di scrittura chiaro Invitante per la lettura Verità

24 Cosa vuole un reviewer o un lettore? Be Published or Not, Reviewers decide. Be Cited or Not, Readers decide.

25 The Vancouver Group Nel 1978 un piccolo gruppo di editori fondò il Vancouver Group per stabilire delle linee guida sul format di articoli inviati alle loro riviste Il Vancouver Group si è ampliato nell International Committee of Medical Journal Editor (ICMJE)

26 Uniform Requirements L ICMJE ha definito dei requisiti di uniformità per gli articoli, fornendo raccomandazioni specifiche di pubblicazione e stile Lo scopo è di aiutare gli autori e gli editori nel preparare articoli su studi biomedici che siano accurati, chiari e facilmente accessibili

27 Principi etici legati al processo di valutazione e pubblicazione dell articolo Uniform Requirements Aspetti tecnici della preparazione e invio dell articolo

28 Principi etici legati al processo di valutazione e pubblicazione dell articolo Considerazioni etiche Legate all autore Legate all Editor Peer Review Conflitto di interesse Privacy e confidenzialità Pubblicazione

29 Principi etici legati al processo di valutazione e pubblicazione dell articolo Considerazioni etiche legate all autore Sostanziale contributo alla ideazione, design, o acquisizione di dati, o analisi e interpretazione dei dati Revisione dell articolo per il suo elevato contenuto Approvazione finale della versione da pubblicare

30 Principi etici legati al processo di valutazione e pubblicazione dell articolo Considerazioni etiche legate all autore studi multicentrici Il gruppo dovrebbe individuare coloro che assumeranno la responsabilità diretta del manoscritto Tali persone devono rispettare i criteri descritti per l autore L autore che contatta l editor dovrebbe identificare tutti i singoli e il nome del gruppo

31 The importance of Appendix Grafici e tabelle numerati e sequenziali al testo se non indispensabili per la comprensione del testo, andrebbero posti in appendice

32 Problemi con l authorship Credenziali, affidabilità Molti autori non incontrano i criteri ICMJE Paternità regalata dell articolo A volte i veri autori non compaiono nell articolo Alcune riviste (Lancet, BMJ, Annals of Internal Medicine, J Clin Oncol) ora richiedono agli autori di dichiarare il loro ruolo nella ricerca presentata

33 La ricerca nascosta negli articoli Per determinare in che modo i punti di vista espressi dagli autori fossero una rappresentazione accurata delle opinioni dei contributors sulla ricerca pubblicata, è stato preso un campione di 10 articoli di ricerca pubblicati da The Lancet nel 2000 È stata fatta un analisi qualitativa delle risposte alle 6 domande sul significato dello studio ai contributors in elenco ad ogni articolo.

34 La ricerca nascosta negli articoli: Risultati Hanno risposto 36 (67%) dei 54 contributors contattati I contributors hanno spesso espresso disaccordo sull importanza dei risultati, sulle implicazioni e sulle indicazioni per la futura ricerca Sono state ammesse importanti debolezze degli studi che non erano state dichiarate negli articoli pubblicati Le divergenze delle opinioni dei contributors erano state generalmente escluse dalla versione pubblicata dell articolo

35 Conflitto di interesse Si ha quando un reviewer o un editor ha interessi finanziari, personali, commerciali, politici o accademici che potrebbero influenzarne le azioni Tutti i partecipanti al processo di pubblicazione devono dichiarare relazioni che potrebbero presentare / essere viste come un potenziale conflitto di interesse

36 Publishing Issues Si devono pubblicare tutti gli studi ben condotti su un argomento importante, anche se i risultati sono negativi Gli studi clinici devono essere registrati in un public trials registry (l ICMJE raccomanda ce le riviste pubblichino il numero di registrazione del trial alla fine dell abstract)

37 Preparare e inviare un articolo: aspetti tecnici

38 Preparare e inviare un articolo: aspetti tecnici Il testo di articoli sperimentali è generalmente diviso in parti, ovvero: Introduction, Methods, Results, Discussion (c.d. IMRAD structure) Altri tipi di articoli (case reports, reviews, letters to the editor) hanno generalmente un altra struttura

39 Linee guida per la stesura di studi specifici I Research Reports possono omettere informazioni importanti: sono state sviluppate linee guida per una serie di disegni di studi alcune riviste chiedono agli autori il rispetto di dette indicazioni

40 Gli autori possono fare riferimento a. Initiative CONSORT STARD QUORUM STROBE MOOSE Type of study Randomized controlled trials Studied of diagnostic accuracy Systematic reviews and metaanalyses Observational studies in epidemiology Meta-analyses of observational studies in epidemiology

41 CONSORT (CONsolidation of the Standards Of Reporting Trials) CONSORT è stato sviluppato da un gruppo di ricercatori e di editors, è stato pubblicato nel 1996 Consiste in una checklist e diagrammi di flusso che gli autori possono utilizzare per riportare un randomized clinical trial (RTC)

42 Obiettivi di CONSORT Facilitare la critical appraisal e l interpretazione di RCT aiutando gli autori a riportare in modo ottimale il loro lavoro Migliorare la qualità della trasposizione in articolo di un RCT

43 Le indicazioni CONSORT facilitano la buona pratica per gli RTC good science poor science Adeguate designs and report Design and report not adeguate Correct evaluations of treatment effects Distorted evaluation of treatment effects Good clinical practice! Poor clinical practice!

44 4. Dove pubblicare?

45 La scelta della rivista La scelta dovrebbe andare sulla rivista con massimo Impact Factor (IF) e massimo Citation Index (CI) Tuttavia, va considerato: - se l articolo è appropriato per lo stile di quella rivista - qual è il pubblico a cui è destinato il messaggio

46 Va anche considerato Che tipo di articoli pubblica quella rivista (ad es.: clinically based o basic science based) Se il format scelto per l articolo (letter, review, ecc.) viene pubblicato da quella rivista Se l articolo è troppo specialistico per quella rivista

47 Potrebbe essere utile Leggere attentamente le linee guida per gli autori della rivista scelta Andarsi a vedere i numeri recenti per capire qual è il tipo di articoli che viene normalmente pubblicato Scegliere la rivista prima di iniziare a scrivere l articolo

48 Non ancora...! Assicuratevi di avere tutto il necessario: - dati definitivi - bibliografia - anteprima delle tabelle e dei grafici

49 La preparazione del manoscritto: le sezioni di un articolo

50 Le sezioni di un articolo Riprendiamo per gli articoli di ricerca - la struttura IMRAD: - Introduzione - Metodi - Risultati - Discussione

51 La struttura IMRAD Non è una scelta arbitraria, ma riflette direttamente il processo di scoperta scientifica Ogni sezione risponde a domande scientifiche specifiche

52 Le domande scientifiche sezione per sezione Introduzione: perché ho fatto lo studio Metodi: come ho fatto lo studio Resultati: cosa ho trovato Discussione: che può significare?

53 Il titolo dell articolo

54 Il titolo dell articolo È il biglietto da visita di un articolo e deve descriverne brevemente il contenuto Il titolo è la parte dell articolo che sarà la più letta in assoluto Deve permettere ai lettori di rintracciare l articolo nei database elettronici e far capire la natura dell articolo

55 Come NON dovrebbe essere un titolo Troppo lungo... meno facile da leggere! On the discovery of a useful new laboratory research method for isolating and purifying the lactosedegrading enzyme β-galactosidase from the economically important, yogurt-producing bacterial species Lactobacillus bulgaricus Troppo corto potrebbero mancare informazioni rilevanti! Recombinant Human Antithrombin III Ironico, pomposo, con abbreviazioni o acronimi

56 e come DOVREBBE essere Abbastanza conciso e comprensivo delle informazioni (es.: il disegno dello studio) che permettono di qualificare meglio l articolo Descrittivo, fortemente associato al contenuto dell articolo Lunghezza raccomandata: parole

57 Le regole d oro Esprimete solo un idea o soggetto nel titolo Mettere prima le parole più significative, usare una costruzione di frase semplice.

58 E, dopo il titolo Nome degli autori, istituto di provenienza Nome del corresponding author Breve sottotitolo (in genere non più di 40 caratteri) Conteggio delle parole Numero di grafici e tabelle

59 Abstract

60 Abstract È spesso l unica parte dell articolo accessibile elettronicamente Deve riflettere accuratamente il contenuto dell articolo Vene scritto di solito dopo che l articolo è stato completato, per evitare contraddizioni con il contenuto del testo

61 Struttura dell abstract L abstract va strutturato secondo le richieste della rivista Descrivere ii background dello studio, gli scopi e le procedure (selezione dei partecipanti, metodi osservazionali o analitici), risultati (non tutto, alcuni dati soltanto), conclusioni Enfatizzare aspetti nuovi e importanti dello studio

62 Lunghezza dell abstract Deve essere un breve riassunto del lavoro Normalmente è previsto un limite di parole ( parole)

63 Errori comuni Troppe informazioni sul backgroung o sui metodi Figure o immagini Riferimenti alla letteratura Abbreviazioni, acronimi

64 L indicizzazione L abilità nel trovare un articolo rilevante nelle banche dati elettroniche dipende in larga parte da come è stato indicizzato Gli indicizzatori per MEDLINE possono non classificare un report come RCT se gli autori non specificano questa informazione

65 Il valore delle parole

66 Keywords In genere vengono chieste 3-10 keywords, da inserire dopo l abstract Queste parole chiave devono cogliere l essenza dell articolo Sono utili per l indicizzazione su Medline

67 Introduzione Perché abbiamo fatto lo studio? l importanza dello studio in questo campo della ricerca cosa è stato fatto prima (breve descrizione) cosa è stato necessario per lo studio ipotesi e scopi dello studio

68 Metodi Come abbiamo condotto lo studio? Disegno dello studio (era un RCT, oppure?) Numero dei soggetti inclusi Criteri di inclusione/esclusione Tipo di intervento applicato Quali outcomes sono stati misurati e in che modo Analisi statistica (calcolo della numerosità campionaria) Principi etici e consenso

69 Resultati Cosa abbiamo trovato? I dati andrebbero presentati in forma chiara, concisa, ponendo l accento su cosa è rilevante I risultati andrebbero presentati tutti (incluso quelli negativi o non significativi ) Il testo dovrebbe descrivere la ricerca Le tabelle dovrebbero far risaltare le evidenze Le figure/grafici dovrebbero illustrare i punti salienti

70 Discussion Cosa potrebbero significare i nostri risultati? Affermazioni di risultati importanti Forza dello studio Comparazione con altri studi Limiti della ricerca Significato dei risultati Domande irrisolte

71 Conclusioni Gli articoli dovrebbero concludersi con pochi risultati - chiave Le conclusioni dovrebbero essere chiare e forti e ben supportate dai risultati!! È utile concludere suggerendo che tipo di ricerca sviluppare in futuro

72 Ringraziamenti Chi ha provveduto a sostenere la ricerca tramite finanziamenti, farmaci, attrezzature Le persone che hanno aiutato nella stesura dell articolo, delle tabelle o delle figure

73 Refences L Autore è responsabile dell accuratezza dei riferimenti bibliografici Una bibliografia approssimata si riflette negativamente sull articolo Controllare che il formato della bibliografia rispetti le richieste della rivista (Harvard o Vancouver style )!

74 Vancouver system Utilizza riferimenti numerati in apice all interno del testo La bibliografia è riportata nell ordine con cui appare nel testo

75 Harvard system Utilizza il nome del primo autore e la data di pubblicazione La bibliografia è riportata in ordine alfabetico

76 STATE ATTENTI! Rispettate il format Corrispondenza tra il numero riportato nel testo o nelle tabelle e l elenco delle references! Evitate riferimenti bibliografici ad articoli se non li avete letti! Evitate comunicazioni personali

77 La prima bozza Le parti di un articolo scientifico non vengono scritte necessariamente nell ordine con cui vengono stampate Titolo e abstract andrebbero scritti alla fine!

78 Preparazione dell Introduzione

79 L introduzione è importante! Per catturare l interesse del lettore Per introdurre l oggetto dello studio Per spiegare le ragioni della ricerca Determina la prima impressione sull articolo

80 Come dovrebbe essere concisa ben strutturata contenere tutte le informazioni necessarie per seguire lo sviluppo dello studio fino ai risultati di solito consta di parole

81 Strutturazione dell introduzione Background Problema specifico Soluzione proposta Informazioni generali (il contesto scientifico) Problema specifico

82 Background

83 Come iniziare Identificare in modo chiaro un area di interesse Si possono utilizzare parole chiave nel titolo o nelle prime frasi per focalizzare in modo appropriato l introduzione sull argomento trattato

84 La frase di apertura La prima frase deve essere forte in modo da catturare l interesse del lettore Ciò permette di arrivare subito all argomento principale senza dilungarsi sulle informazioni generali

85 Il contesto (I) Questa parte è dedicata a chiarire qual è il contesto del nostro lavoro Dobbiamo dare un idea dello stato dell arte nel campo in cui si colloca il nostri articolo Per fare questo, è utile fornire una breve review della letteratura pertinente disponibile

86 Il contesto (II) Riassumere le conoscenze disponibili sul problema specifico prima dell inizio dello studio Riportare solo gli articoli di riferimento sull argomento (e non tutta la letteratura disponibile!) La review non deve includere spiegazioni dettagliate che andranno inserite nelle DISCUSSIONI Questa parte deve essere breve (in genere meno di una pagina)

87 Quale letteratura? Concentrarsi sulle riviste scientifiche, citare gli articoli che apportano informazioni rilevanti per il nostro studio Libri di testo e manuali non andrebbero citati, in quanto contengono informazioni di conoscenza comune Le review di articoli sono utili per riassumere la ricerca svolta in un campo specifico

88 2. Il problema specifico

89 Qual è il problema? Se non ci fosse il problema allora non ci sarebbe motivo di fare una ricerca e scrivere un articolo Questa sezione tratta del problema specifico su cui si incentra la ricerca Può contenere dettagli di argomenti rilevanti non famigliari per il lettore In questo paragrafo si può anche puntualizzare su eventuali carenze di informazioni in letteratura

90 Il razionale dello studio La natura e la gravità del problema dovrebbero fornire il razionale dello studio Una semplice affermazione può chiarire la significatività del problema (es.: nessuno ha valutato l attività ) o spiegare al lettore perché vale la pena continuare a leggere Di solito sono sufficienti poche righe per esaurire questa sezione

91 Il problema (BIG 1-98) Randomized Study of Adjuvant Letrozole Versus Tamoxifen in Postmenopausal. Women With Operable, Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Confronto di letrozolo (Femara ) adiuvante vs tamoxifene somministrato per 5 aa. in donne in menopausa con ca. mammario operabile e ormonosensibile. Comparazione regimi di trattamento sequenziali vs. continui nella popolazione delle pazienti. Valutare outcomes sopravvivenza globale,sopravvivenza libera da malattia/sintomi, sicurezza, tollerabilità.

92 3. La soluzione proposta

93 Il nostro studio A questo punto vanno chiariti gli obiettivi specifici del nostro studio Chiarire gli obiettivi principali e secondari Descrivere ogni sottogruppo di analisi

94 Aspetti innovativi del nostro lavoro Vanno assolutamente esplicitati Definire chiaramente in cosa il nostro metodo di ricerca differisce dagli altri, chiarire qual è stato il razionale dello studio utilizzato per approcciare il problema studiato Se utilizziamo un metodo nuovo / diverso da quelli tradizionali spiegarne i vantaggi

95 La soluzione (BIG 1-98) il Letrozolo è più efficace del Tamoxifene nel ridurre le recidive nel tumore alla mammella in fase precoce Lo studio BIG 1-98 ( Breast International Group 1-98 ) era stato disegnato in un primo tempo come un confronto head-to-head del Letrozolo con il Tamoxifene ha permesso di identificare diversi fattori che sono correlati al successo della terapia endocrina. Un totale di 6091 pazienti sono stati assegnati in modo casuale: 5 anni tamoxifene letrozolo tamoxifene letrozolo letrozolo tamoxifene I pazienti con coinvolgimento dei linfonodi presentavano una maggiore probabilità alla progressione se erano trattati con Tamoxifene che con Letrozolo. Fonte: 5th European Breast Cancer Conference, 2006

96 Errori comuni Troppe o troppo poche informazioni Scopi non chiari Strutturazione confusa Aneddoti in prima persona

97 La pubblicazione dei dati: come scrivere un articolo corretto ed efficace

98 La pubblicazione dei dati: come scrivere un articolo corretto ed efficace SEZIONE METODI

99 La pubblicazione dei dati: come scrivere un articolo corretto ed efficace SEZIONE METODI Descrizione degli obiettivi, del disegno sperimentale e della selezione della casistica Descrizione dell analisi statistica

100 La pubblicazione dei dati: come scrivere un articolo corretto ed efficace SEZIONE RISULTATI

101 IV. Manuscript Preparation and Submission A. Preparating a Manuscript for Submission to Biomedical Journals

102 IV. Manuscript Preparation and Submission A. Preparating a Manuscript for Submission to Biomedical Journals

103 ICMJE raccomandazioni Metodi Inserire solo informazioni disponibili al momento della stesura del protocollo Tutte le informazioni ottenute durante la conduzione dello studio appartengono alla sezione dei risultati International System of Units (SI) Iscrizione dello studio in un registro pubblico

104 Rifiuto dell articolo: la Top Statistica inappropriata o incompleta 2. Interpretazione eccessiva dei risultati 3. Strumenti inappropriati o non ottimali 4. Campione piccolo o con bias 5. Difficoltà a seguire il testo 6. Problema non abbastanza definito 7. Report dei dati inaccurato o inconsistente 8. Review della letteratura incompleta, non accurata o troppo datata 9. Presentazione dei dati insufficiente 10. Tabelle e grafici non appropriati

105 Replicability of results is the heart of science La sezione dei pazienti e metodi dovrebbe contenere un esposizione dettagliata del piano della ricerca da permettere al lettore di: replicare l esperimento per valutare la riproducibilità dei risultati giudicare se i risultati e le conclusioni sono validi

106 PROTOCOLLO SPERIMENTALE (in accordo alle GCP) Informazioni di carattere generale Background scientifico Obiettivo e finalità dello studio Disegno dello studio Selezione dei pazienti Schema terapeutico Valutazione dell obiettivo Aspetti etici Metodologia Statistica Sezione Pazienti e Metodi

107 Sezione Pazienti e Metodi Obiettivo e finalità dello studio Obiettivo principale unico Obiettivi secondari

108 Sezione Pazienti e Metodi Disegno dello studio Studio sperimentale Prospettico Studi clinici Fase I-II-III Studio di coorte Retrospettivo Coorte storica Studio osservazionale Caso controllo Studio trasversale

109 Studi osservazionali e sequenza temporale Bolus IFL + Placebo Metastatic CRC R Bolus IFL + bevacizumab FL + bevacizumab

110 Sezione Pazienti e Metodi Selezione dei pazienti Criteri di inclusione (caratteristiche dei soggetti, della patologia, dei trattamenti,ricevuti, del protocollo diagnostico adottato) Criteri di esclusione Criteri per il ritiro dei soggetti Provenienza della popolazione Procedure di randomizzazione / cecità

111 Perché randomizzare? Per ottenere gruppi di pazienti confrontabili in termini di fattori prognostici (noti e non noti) Per attribuire l eventuale differenza in termini di efficacia (sopravvivenza) solo ai trattamenti a confronto Per supplire alla mancata conoscenza di tutti i fattori prognostici

112 La randomizzazione Non assicura che i gruppi siano equivalenti dal punto di vista medico ma che i fattori prognostici, noti e non, siano distribuiti a caso Senza la randomizzazione una differenza statisticamente significativa può essere il risultato di differenze non casuali nella distribuzione dei fattori prognostici sconosciuti = Garantisce la validità dei metodi statistici

113 Come rendere comparabili i due gruppi?

114 Tecniche di randomizzazione Randomizzazione a sequenza fissa Semplice: non esiste un vincolo sul bilanciamento numerico dei gruppi A blocchi: bilanciamento ogni n pazienti con n fisso o variabile Stratificata: lista per ogni strato per controllare la equa distribuzione nei bracci di trattamento Randomizzazione adattata (minimization tecnique): La sequenza è determinata dinamicamente per premettere il bilanciamento e la equa distribuzione

115 Sezione Pazienti e Metodi Schema terapeutico-intervento-questionarioapproccio organizzativo Descrizione del trattamento da somministrare in termini di dosi, schemi, vie di somministrazione, durata, tempi Criteri univoci per la riduzione delle dosi, per il rinvio di una somministrazione, per la sospensione del trattamento Trattamenti premessi e proibiti Descrizione del questionario, intervento, approccio organizzativo

116 Sezione Pazienti e Metodi Valutazione dell obiettivo Descrizione della misura dell obiettivo (end-point) Metodologia per la rilevazione dell obiettivo Metodi standard: referenze bibliografiche Metodi innovativi: giustificazione e descrizione dettagliata Uso di kit, apparecchi: specificare ditta e sede Unità di misura: International System of Units (SI) Misurazione della tossicità Eventi avversi Qualità di vita Procedure di follow-up

117 Sezione Pazienti e Metodi Aspetti etici Consenso Informato Scritto Approvazione Comitati Etici Indipendenti Studi osservazionali? Normativa vigente Tutela della privacy GCP Dichiarazione di Helsinky

118 Sezione Pazienti e Metodi Metodologia statistica Descrizione dei metodi di analisi statistica Metodi standard: referenze bibliografiche Metodi innovativi: giustificazione e descrizione dettagliata Indicatori dell incertezze (intervalli di confidenza) Computer/software Eventuali analisi ad interim Giustificazione della numerosità campionaria Popolazione da analizzare Trattamento dati mancanti

119 CONSEGUENZE DOVUTE A DATI MANCANTI RIDUZIONE della POTENZA dei test condotti dovuta alla riduzione della numerosità campionaria. Possibile DISTORSIONE (BIAS), dovuta al fatto che fatto che i rispondenti spesso non costituiscono un campione casuale della popolazione campionata né, di conseguenza, della pop. di riferimento.

120 I soggetti da analizzare: strategie Intention-to-treat (ITT) as randomized per protocol - as treated

121 Intention to treat Tutti i pazienti randomizzati nell analisi ed assegnati al gruppo definito dalla randomizzazione Indipendentemente da: Criteri di eligibilità Trattamento effettivamente ricevuto Fuoriuscite o deviazioni del protocollo

122 INTENTION TO TREAT Misura l effetto vero del trattamento Conserva gli effetti della randomizzazione sulla comparabilità: l esclusione di pazienti randomizzati può minare la casualità dell assegnazione al trattamento Garantire la generalizzabilità dei risultati: i pazienti randomizzati rappresentano la popolazione generale

123 L analisi per-protocol Definizione Sono valutabili solo i malati randomizzati, che hanno rispettato i lprotocollo di studio Obiettivo Misura l effetto teorico del trattamento nelle migliori condizioni sperimentali, cioè nei pazienti ideali

124 Pazienti con carcinoma mammario operabile Pazienti eleggibili per lo studio (T1-3 N+ M0) Pazienti che danno il consenso allo studio Registrazione delle pazienti allo studio Pazienti non eleggibili Pazienti che rifiutano Il consenso a. Pazienti che ricevono il trattamento correttamente b. Pazienti che rifiutano di proseguire il trattamento c. Pazienti che ricevono il trattamento in modo discontinuo d. Pazienti perse al follow-up ANALISI DEI RISULTATI ITT: (a+b+c+d) PP: a Modificato da Bonadonna

125 Modificato da Bonadonna Validità interna Studio clinico controllato CAMPIONE CAMPIONE Selezione RANDOMIZZAZIONE A B??? CHIRURGIA SLM a 10 anni CHIRURGIA + CMF A: pazienti con carcinoma mammario B: pazienti con carcinoma mammario T 1a- T 3a- N+M0 31.4% 43.4% CONCLUSIONE Risultato statisticamente significativo (P<0.001). Il trattamento con CMF è considerato efficace

126 Dimensione del campione: Elementi necessari per il calcolo: Rischio di morte ad un dato tempo o mediana del trattamento standard Differenza attesa (assoluta o relativa) Livello di significatività (α) Potenza

127 Dimensione del campione: La dimensione del campione cresce: All aumentare della potenza Al diminuire di α e differenza

128 Dimensione del campione: Di solito è espresso in termini di numero di pazienti N, ma in realtà è importante il numero di eventi (decessi, riprese..)

129 Variazione del numero (N)di soggetti in funzione di alcuni valori dei parametri che devono essere definiti a priori (α=0.05, test a due code, Sc a 5 anni = 22%) Durata dello studio (durata del reclutamento) 5 anni (3 anni) 7 anni (5 anni) Potenza 80% 90% Potenza 80% 90% Numero di soggetti per braccio di trattamento Ss = 37% Ss = 29% Ss = 25%

130 Ricordarsi che: Endpoint surrogati endpoint a lungo termine Significatività statistica significatività clinica Assenza di evidenza evidenza di assenza

131 Endpoint surrogati Definizione Una variabile di risposta per la quale un test di ipotesi sulla relazione tra i gruppi di trattamento è anche un valido test sul corrispondente vero endpoint (Prentice, 1989) VANTAGGI Riduzione dimensione del campione e/o durata dello studio Misurazione non invasive Più facilmente interpretabili Maggiore conoscenza sull evoluzione della malattia

132 Typical cardiovascular trials with surrogate and true endpoints: sample size and follow up periods True endpoint Surrogate endpoint Event Endpoint Size Lenght Endpoint Size Lenght Myocardial infarction Myocardial infarction Death yrs Coronary artery patency Death yrs Ejection fraction mins wks Stroke Stroke yrs Diastolic blood pressure yrs SC Chow, 2003

133 La pubblicazione dei dati: come scrivere un articolo corretto ed efficace SEZIONE RISULTATI Descrizione dei risultati: la popolazione studiata e le variabili studiate

134 IV. Manuscript Preparation and Submission A. Preparating a Manuscript for Submission to Biomedical Journals 1. a. General Principles b. Reporting guidelins for specific Study Designs 2. Title page 3. Conflict of Interest Notification Page 4. Abstract and Key Words 5. Introduction 6. Methods a. Selection and Description of Participants b. Technical Information c. Statistics 7. Results 8. Discussion 9. References a. General Considerations Related to References b. Reference style and Format 10. Tables 11. Illustrations (figures) 12. Legends of Illustrations 13. Units of Measurement 14. Abbreviations and Symbols B. Sending the Manuscript to the Journal

135 ICMJE raccomandazioni RISULTATI raccomandazioni generali Riporta i risultati dello studio descritto nei metodi senza: Inserire note metodologiche Interpretare i dati riportati Introdurre voci bibliografiche Andare fuori tema Struttura la sezione dei risultati in modo che sia: Breve ed ordinata Organizzata cronologicamente e/o logicamente

136 RISULTATI: Come si presentano Testo: racconta la storia Tabelle: riassumono i risultati Figure: evidenziano trend, distribuzioni etc Analisi statistica: supporta i risultati riportati

137 RISULTATI: tabelle e figure Ricordati che la prima cosa che un lettore guarda di un articolo sono le tabelle e figure Se non sono chiare o interessanti difficilmente andrà avanti Comprensibili ed indipendenti dal testo: Forte impatto visivo Informative Facili da interpretare Auto-esplicative Seguire la sequenza e la forma del testo: Stessi nomi variabili, unità di misura ed abbreviazioni

138 Indice rappresentato in tabella Frequenza assoluta Conteggi: conta dei soggetti classificati in una categoria o modalità Frequenza relativa Proporzioni (Percentuali): soggetti classificati in una categoria/ Totale soggetti studiati

139 Diagrammi a torta In generale: Può essere rappresentato un solo carattere Le modalità sono rappresentate dagli spicchi della torta L AREA della torta è proporzionale alla frequenza relativa della modalità

140 Diagrammi a barre variabili categoriche Le modalità qualitative sono riportate in ascissa Per ogni modalità si costruisce un rettangolo L altezza del rettangolo è proporzionata alla frequenza rilevata per la modalità La scala utilizzata per gli assi deve consentire la visualizzazione dei rettangoli interi I rettangoli non devono essere adiacenti (tranne nel caso di variabili ordinali )

141 Istogrammi variabili numeriche I dati vengono divisi in classi Per ogni classe si costruisce un rettangolo L area del rettangolo è proporzionale alla frequenza rilevata per il gruppo La scala utilizzata per gli assi deve consentire la visualizzazione dei rettangoli interi

142 Guidelines / Checklist for Reporting Results: CONSORT Improving the quality of reporting of randomized controlled trials: the CONSORT statement. JAMA 1996; 276: Title and Abstract Introduction Background Methods Results Discussion Results Participating folw Recruitment Baseline data Numbers analyzed Outcomes and Estimation Ancillary analyses Adverse events

143 REPORTING curve di sopravvivenza Riportare nel grafico della curva di sopravvivenza n. paz. a rischio o limiti di confidenza Riportare chiaramente quali pazienti sono stati analizzati e quali esclusi BIAS Riportare inoltre Definizione entry-point e end-point Data di inizio e fine reclutamento Data dell ultimo aggiornamento follow up Percentuale censor, percentuale Lost to Follow up Queste informazioni sono utili per giudicare: MATURITA dei dati QUALITA dello studio

144 LIMITI DI CONFIDENZA PER P La PRECISIONE e la STIMA di SOPRAVVIVENZA decresce all aumentare di i, cioè al diminuire del numero di pazienti a rischio (var aumenta) Es: 100 paz. a 5 anni con P 5aa % Cl= paz. a 5 anni con P 5aa % Cl=

145 CARCINOMA DELLA MAMMELLA N Alta proliferazione Studio randomizzato terapia adiuvante CONTROLLO vs CMF Controllo (C) CMF Probabilità di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni S (t) Rischio di ripresa a 5 anni F (t) = 1-S (t)

146 CARCINOMA DELLA MAMMELLA N-Alta proliferazione Rischio relativo: FT=/FC = 0.17/0.28 = 0.61 RRR = (FT-FC)/FC = ( )/0.28 = ARR = FT-TC = = NNT = 1/IARRI = 1/0.11 = 9.1

147 ESEMPIO IPOTETICO FT = FC = RR = 0.017/0.028 = 0.61 RRR = ( )/0.028 = ARR = = NNT = 1/0.011 = 90.90

148 3 trials sull IMA fatale e non fatale Trial 1. un intervento medico riduce del 34% (IC al 95% = 9% - 55%) l incidenza dell IMA. La riduzione è statisticamente significativa. Trial 2. un intervento medico riduce del 1.4% (IC al 95% = 0.9% - 2.5%) l incidenza dell IMA (2.5% vs 3.9). La riduzione è statisticamente significativa. Trial 3. un intervento medico ha le seguenti caratteristiche: 75 persone devono essere trattate per almeno 5 anni per prevenire 1 IMA. Naylor et al. Ann Intern Med. 1992; 117: (modified).

149 Ancillary analysis - Molteplicità dei test ENDPOINT: Non si sono osservate differenze statisticamente significative tra i due trattamenti per quanto riguarda O.S., P.F.S., Q. o L., e tossicità. Il trattamento X si è però dimostrato significativamente più efficace di Y nel ridurre la mortalità per LA CAUSA Z SOTTOGRUPPI: Si è però osservato che nei pazienti maschi di età < 55 anni con buon PS il trattamento X induceva un miglioramento prognostico significativo (P<0.05). Questo fa ritenere ANALISI RIPETUTE: nel corso del secondo anno dello studio ha però iniziato a manifestarsi, nel confronto tra i due trattamenti, un trend a favore del trattamento X che al 34 mese ha raggiunto la significatività statistica (P<0.05), inducendoci all interno dello studio

150 Effetto del numero test effettuati sulla probabilità di ottenere un risultato falso-positivo N. Test ripetuti Probabilità di commettere errore del tipo I (risultato falso positivo)

151 Il problema della molteplicità P statistica: Probabilità di osservare un fenomeno raro quanto quello osservato (o più raro) se è vera l ipotesi nulla (Eguale efficacia dei due trattamenti.) ES. BRACCIO A Risposte 30/40 (75%) BRACCIO B Risposte 20/40 (50%) P = 0.02 La probabilità di osservare un risultato come questo per puro caso è del 2% Livello di significatività convenzionale per rifiutare l ipotesi nulla: 5%

152 Conseguenze Poiché la probabilità che nessuno dei 100 studi dia risultati significativi è del 6/1000, la probabilità che almeno 1 di più studi/analisi fornisca, per caso, risultati statisticamente significativi è chiaramente > 5% La probabilità di un risultato falsamente positivo aumenta all aumentare del numero di test di significatività

153 Test multipli vs Analisi derivate dai dati Test multipli: Prederminati (Protocollo di studio) Numero finito Possibile correzione statistica Analisi derivate dai dati L osservazione di un particolare fenomeno induce all esecuzione di un test di significatività Numero potenzialmente illimitato Prive di alcuna validità statistica

154 Analisi ad interim Disegno tradizionale (una sola analisi finale) Disegni flessibili: Sequenziale a gruppi (analisi ad interim decisioni go/no-go ) adattivi

155 ANALISI INTERMEDIE Le ragioni principali delle analisi intermedie sull outcome finale sono: Evitare che i futuri pazienti ricevano un trattamento palesemente meno efficace Evitare un eccessivo prolungamento dello studio, una volta che siano ragionevolmente chiariti i principali confronti tra i trattamenti. Problemi da considerare: Organizzare le analisi intermedie (fattibilità: dimensioni inadeguate, male organizzata, dati incompleti, necessità di lungo follow up) Interpretare i relativi risultati

156 LIVELLI NOMINALI DI SIGNIFICATIVITA Disegni a gruppi sequenziali Questo problema può essere superato scegliendo un livello nominale di significatività più rigido per test ripetuto, in modo che tale livello di significatitvità globale sia mantenuto al 5% 1. Viene stabilito a priori il numero di analisi e quando saranno effettuate(es:analisi dopo 100,200 e 300 eventi = finale) 2. Viene stabilito un insieme di regole per spendere l errore α nelle varie analisi Criterio Spesa Costante (poco usato) Si interrompe lo studio se p < Criterio Spesa Variabile Si interrompe lo studio se p <

157

158 Per concludere Per chi scrive: prima di spedire l articolo ricontrolla uno per uno i dati che riporti. C è sempre un errore da qualche parte! Per chi legge: la scienza spesso non è obiettiva: non limitarti a leggere solo Methods e Results non leggere l Abstract riportato in fonti non valutate attenzione a confronti errati attenzione agli endpoints composti attenzione a effetti terapeutici minimi attenzione alle analisi dei sottogruppi

159 Preparazione della sezione Discussione e Conclusioni

160 Scopi della sezione discussioni Spiegare le implicazioni dei risultati Stabilire le nostre interpretazioni e opinioni Suggerire spunti per ulteriori ricerche

161 Nelle discussioni: Diamo risposta alle domande poste nell introduzione Spieghiamo come i risultati supportano le risposte a quelle domande Discutiamo sul modo in cui le risposte vanno a impattare sulle conoscenze attuali sull argomento

162 E, cosa più importante quando scriviamo le conclusioni, pensiamo al lettore dobbiamo convincere il lettore della rilevanza del nostro studio

163 Rilevanza di uno studio non significa risultati positivi!

164 Il destino degli studi Un esame di 510 abstract di RCT presentati ad ASCO dal 1989 al 1998 Il 26% degli studi non è stato pubblicato per intero dopo 5 anni dalla presentazione dell abstract L 81% degli studi con risultati significativi e il 68% degli studi senza risultati significativi è stato pubblicato (p<.001) Gli studi che hanno avuto una presentazione orale sono stati pubblicati prima (p=0.002) Studi con sponsor farmaceutici sono stati pubblicati prima (p=0.02)

165 Tempo necessario per la pubblicazione In media ci vogliono 2,7 anni per vedere il proprio articolo pubblicato! La differenza tra tempo di pubblicazione di articoli con risultati significativi (2,2 anni) e senza risultati significativi (3 anni) è di circa 0,8 anni.

166 Rilevanza di uno studio con risultati negativi

167 The CLIP-01 study Tamoxifen in the treatment of hepatocellular carcinoma: 5-year results of the CLIP-1 multicentre randomised controlled trial Current pharmaceutical design 2002;8(11): Methods: The study had a planned sample size of 480 patients. Patients with any stage HCC were eligible, irrespective of locoregional treatment. Tamoxifen was given orally, 40 mg/die, from randomisation until death.

168 Tamoxifen: the meta-analysis of 1997

169 Tamoxifen: The results of CLIP-01 study Results: 496 patients were randomised by 30 Institutions from January 1995 to January Information was available for 477 patients. As of July 2001, 374 deaths (78%) were recorded, and median survival times were 16 and 15 months (p=0.54), in the control and tamoxifen arm. Data were further analysed separately for advanced patients and for those eligible to potentially curative locoregional treatments: relative hazard of death for patients receiving tamoxifen was equal to 0.98 (95% Cl ) for the former group and 1.38 (95% Cl ) for the latter. The prognostic score recently devised by our group (CLIP score) was, as expected, strictly correlated (p<0.0001) to the locoregional treatment received and strongly correlated with prognosis.

170 Tamoxifen: The conclusion of CLIP-01 study Conclusions: the update of the present study confirms that tamoxifen is not effective in prolonging survivals, both in advanced patients and in those potentially curable and that the CLIP score is able to predict prognosis.

171 Rilevanza di uno studio con risultati positivi

172 Trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico Trattamento tradizionale: 1. fluorouracile e acido folinico (FUFA) 2. irinotecan o oxaliplatino - miglioramento significativo della sopravvivenza mediana. 3. cetuximab e bevacizumab (farmaci biologici) cetuximab, un Ab monoclonale che inibisce specificamente il recettore dell'epidermal growth factor (EGFR). bevacizumab, un Ab monoclonale che inibisce il vascular endothelial growth factor (VEGF).

173 Trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico Studio fase III, arruolati 923 pazienti, in prima linea di trattamento per carcinoma metastatico, randomizzati a ricevere uno dei seguenti 3 schemi: a) IFL (irinotecan 125 mg/m2, 5FU 500 mg/m2, ac.folinico 20 mg/m2, alla settimana per 4 settimane consecutive; cicli ogni 6 settimane) + placebo; b) IFL + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane); c) FL (FUFA più bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). L'aggiunta di bevacizumab ad IFL aumenta significativamente la sopravvivenza mediana di 4,7 mesi, oltre all'incidenza (+ 10%) e durata (+ 4,4 mesi) delle risposte, ed al tempo mediano alla progressione (+ 2,6 mesi).

174 Trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico Farmaco biologico + CHT versus CHT da sola: al momento non vi è evidenza che il farmaco prolunghi la sopravvivenza quando è utilizzato da solo, pertanto va sempre usato in associazione. IFL versus FUFA + bevacizumab: c è una differenza di efficacia non significativa tra i due trattamenti, il secondo trattamento è indicato solo per pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico non trattati precedentemente, e non candidati a ricevere irinotecan o che non lo tollerano.

175 Trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico Bevacizumab versus bevacizumab +FOLFOX4, come terapia di seconda linea in 829 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico pretrattati con IFL. confronto trattamenti 25,0 21,8 20,0 15,0 10,0 5,0 7,2 12,9 9,2 4,8 10,8 10,8 3,0 2,7 risposte obiettive tempo mediano alla progressione in mesi sopravvivenza mediana in mesi 0,0 bevacizumab + FOLFOX4 FOLFOX4 bevacizumab

176 Trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico costo/mese euro , MAYO DeGramont FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI+bevacizumab irinotecan+cetuximab

177 Statisticamente Significativo? Clinicamente Significativo?

178 Interpretazione dei risultati La discussione sulle eventuali debolezze dello studio è importantissima Tenere sempre a mente che statisticamente significativo non significa clinicamente importante Valutate le analisi dei sottogruppi

179 Un esempio: lo studio ISIS-1 Atenolo vs Placebo Mortality at 24 hours after acute mycardial infarction Zodiacal sign Mortality arm A N (%) Capricornus 23 (71) <0.01 P Other signs Median:24% Always >0.1 (NS) All cases 10 (30) <0.004

180 Che dovremmo fare? Dare atenololo soltanto ai nati tra il 24 Ottobre e il 22 Novembre? Considerare i risultati come dovuti al caso?

181 Un altro esempio: lo studio ISIS-2 Aspirina vs Placebo Mortality at 30 days after acute mycardial infarction American College of Cardiology Foundation- Feb Predicting incidence of some critical events by sun signs the Pisces study Hitinder S. Gurm MBBS, MRCPa and Michael S. Lauer MD, FACC, FAHA, Si crede che i segni zodiacali influenzino personalità e salute. I nati nel segno del leone si dice siano di gran cuore e a rischio di malattie cardiache. Sono stati messi a confronto pazienti valutando la mortalità di quelli del segno del Leone. I pazienti del Leone morti nei 5 anni dello studio sono stati il 9.6% costro l 8,7% del resto della corte. (rischio = 1.17; IC 95% = 1.03 to 1.33, P=0.019). L analisi della significatività dopo correzione statistica non dimostra differenze nel rischio di mortalità (rischio = 1.10; IC 95% = 0.92 to 1.31, P=0.30). Essere del Leone non è associato a eventi avversi cardiaci.

182 Another example: the ISIS-2 trial Aspirina vs Placebo Mortality at 30 days after acute mycardial infarction Zodiacal sign Deaths P Libra or Gemini 150 vs (NS) Other signs 564 vs 869 < All cases 804 vs 1064 <0.0001

183 Lo studio (vero)isis-2 Aspirina vs Placebo Mortality at 30 days after acute mycardial infarction BMJ May 2;316(7141): ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Baigent C, Collins R, Appleby P, Parish S, Sleight P, Peto R. obiettivo: definire gli effetti di streptokinasi e.v. vs. 1 mese di aspirina per os, vs entrambi in lungosopravviventi dopo IMA. disegno: Randomised, "2 x 2 factorial," placebo controlled trial. setting: 417 ospedali in 16 Paesi. campione: paz. con sospetto IMA, randomizzati tra marzo 1985 e dicembre Il follow up al 1 gennaio 1990 ha coinvolto il 95% di tutti i pazienti e nel 1997 ha riguardato 6213 pazienti britannici.

184 Lo studio (vero)isis-2 Aspirina vs Placebo Mortality at 30 days after acute mycardial infarction BMJ May 2;316(7141): ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Baigent C, Collins R, Appleby P, Parish S, Sleight P, Peto R. intervento: streptokinasi ev (1.5 MU in 1 h) e aspirina per os (162 mg(die per 1 mese) versus placebo. Misure dei principali outcome: mortalità per tutte le cause al follow up per 10 anni, con analisi dei sottogruppi ai follow up quadriennali.

185 Lo studio (vero)isis-2 Aspirina vs Placebo Mortality at 30 days after acute mycardial infarction BMJ May 2;316(7141): ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Baigent C, Collins R, Appleby P, Parish S, Sleight P, Peto R.

186 Lo studio (vero)isis-2 Aspirina vs Placebo Mortality at 30 days after acute mycardial infarction BMJ May 2;316(7141): ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS- 2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Baigent C, Collins R, Appleby P, Parish S, Sleight P, Peto R.

187 Lo studio (vero)isis-2 Aspirina vs Placebo Mortality at 30 days after acute mycardial infarction BMJ May 2;316(7141): ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither. The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Baigent C, Collins R, Appleby P, Parish S, Sleight P, Peto R. conclusioni: i vantaggi in termini di sopravvivenza prodotti da entrambi i trattamenti sembrano mantenersi per almeno 10 anni.

188 If you torture your data long enough, they will confess you whatever you want to hear

189 Generalizzabilità dei risultati Permette di valutare se i risultati di uno studio possono essere estesi anche ad altri ambiti La validità interna è un pre-requisito per la validità esterna La validità esterna dipende dalle caratteristiche del campione, dal setting dello studio, dalla sperimentazione effettuata, dagli outcomes valutati (dovrebbero essere adeguatamente illustrati nella sezione metodi)

190 Interpretazione generale Gli Autori dovrebbero discutere i risultati del trial nel contesto delle evidenze disponibili La discussione dovrebbe essere sistematica e non limitata agli studi che supportano i risultati del nostro studio Valutate la potenza statistica dei RCT con risultati negativi

191 Se il campione è troppo piccolo 71 RCT (A vs B) con risultanti negativi (non significativi) Potenza 25% 50% >80% 5 (7%) 22 (31%) 50-80% 9 (12.7%) 18 (25.3%) <50% 57 (80.3%) 31(43.7%) Freiman JA et al, NEJM 1978

192 Se il campione è troppo piccolo 492 abstract presentati ai meeting annuale ASCO dal 1995 al 2003 riguardanti tutte le RCT con risultati negativi (nel trattamento A vs B )

193 un trial troppo piccolo per poter osservare differenze clinicamente importanti può essere scientificamente inutile e persino non etico nell uso dei partecipanti e delle risorse Altman DG, BMJ 1980

194 Elementi di una discussione Affermazioni sui principali risultati Spiegazione dell importanza dei risultati Comparazione con altri studi Discussione di spiegazioni alternative dei risultati Rilevanza clinica dei risultati Identificazione di potenziali limiti dello studio Suggerimenti per future ricerche Conclusioni

195 Studio statisticamente significativo ma clinicamente irrilevante Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD Bronchodilators for bronchiolitis. Kellner JD et al. Review di RCT sull uso di broncodilatatori vs. placebo nella bronchiolite. Analizzati 8 RCT con 394 bambini Miglioramento clinico nel 46% dei casi (broncodilatatore) e nel 75% (placebo) OR nessun miglioramento = 0.29, IC 95% = I broncodilatatori non mostrano aumento nella ossigenazione Non diminuzione del tasso di ospedalizzazione 18% (broncodilatatore) versus 26% (placebo) OR = 0.70, IC 95% = ) Non diminuzione durata ricovero, differenza medie pesate 0.12 IC 95% = -0.3 to 0.5.

196 Studio statisticamente significativo ma clinicamente irrilevante Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD Bronchodilators for bronchiolitis. Kellner JD et al. REVIEWER'S CONCLUSIONS: Bronchodilators produce modest short-term improvement in clinical scores. This small benefit must be weighed against the costs of these agents

197 Enunciazione dei risultati principali

198 Il primo paragrafo della discussione Dovrebbe contenere i principali risultati dello studio Dovrebbe essere una dichiarazione succinta dei risultati dello studio Non deve, tuttavia, contenere i dati

199 Spiegazione dell importanza dei risultati

200 Perché spiegare Perché il significato dei risultati e la loro importanza potrebbe non essere chiaro a coloro che leggeranno l articolo per la prima volta Perché non vogliamo forzare il lettore a dover leggere più e più volte l articolo per cercare di capire cosa voglia dire

201 Confronti con altri studi

202 I risultati di studi simili A questo punto dobbiamo mettere in relazione i nostri risultati con quelli di altri studi Le domande sollevate da studi precedenti possono servire come motivazione del nostro studio I risultati di altri studi possono rafforzare e supportare l importanza dei nostri risultati

203 Differenze rispetto agli altri studi È importante spiegare in cosa il nostro studio differisce da altri studi simili (criteri di inclusione/esclusione, dosaggi dei farmaci, schema di trattamento, end-points) e sottolineare le differenze rispetto agli outcomes

204 Ricerca della letteratura last minute È utile fare una ulteriore ricerca della letteratura all ultimo momento, proprio prima di inviare l articolo, per assicurarsi di non aver dimenticato di inserire riferimenti alle più recenti pubblicazioni Escludere letteratura importante e recente può indisporre il reviewer

205 Discussione della spiegazione alternativa dei risultati

206 Scoprire e non provare Considerate attentamente tutte le possibili spiegazioni per i vostri risultati, non concentratevi solo sui possibili BIAS Se consideriamo solo le spiegazioni che giustificano i bias rischiamo di cadere nella trappola e di disegnare ilo studio in modo da provare i bias piuttosto che scoprire la verità!

207 La rilevanza clinica dei risultati

208 Per quali pazienti si possono applicare i risultati? È importante incasellare i risultati del nostro studio nel contesto della pratica clinica Anche i risultati degli studi condotti in laboratorio possono avere implicazioni cliniche, che dovrebbero essere anch esse stabilite

209 Identificazione delle potenziali limitazioni dello studio

210 Tutti gli studi hanno limitazioni Le limitazioni di alcuni studi possono essere fatali e precludere la pubblicazione È meglio per noi identificare e commentare le limitazioni del nostro studio piuttosto che sia il reviewer a farcelo notare

211 Nello studio BIG 1-98

212 Suggerimenti per la futura ricerca

213 Domande non risposte Alcune domande correlate allo studio potrebbero rimanere senza risposta Dovremmo dare suggerimenti e raccomandazioni circa future ricerche

214 Conclusioni

215 Portare a casa il messaggio Dovrebbe essere la prima fase della sezione conclusioni È ciò che vogliamo che il lettore ricordi del nostro studio Le conclusioni dovrebbero anche fornire suggerimenti per modificare la pratica se necessario

216 Le conclusioni dello studio BIG 1-98 Conclusions In postmenopausal women with endocrineresponsive breast cancer, adjuvant treatment with letrozole, as compared with tamoxifen, reduced the risk of recurrent disease, especially at distant sites. (ClinicalTrials.gov number, NCT [ClinicalTrials.gov].)

217 Nelle discussioni, evitare Una sovra-interpretazione dei risultati Speculazioni Sovrastima dei risultati Istanze trasversali L effetto Bully Pulpit Conclusioni non supportate dai dati Bully pulpit: autorità o pubblico ufficio che definisce l agenda degli argomenti in discussione e permette di essere auditi (riferito alla Casa Bianca)

218 Sovra interpretazione dei risultati È possibile che i risultati vengano gonfiati nella interpretazione dei dati L interpretazione dei risultati non dovrebbe andare oltre i dati che li supportano Inoltre, nuovi risultati non dovrebbero mai essere inseriti nella discussione

219 Speculazioni La discussione deve rimanere focalizzata sui dati È inappropriato speculare su come i nostri risultati potrebbero essere applicati ad altre popolazioni di pazienti Dovremmo chiarire se e quali tra i nostri commenti possono essere delle speculazioni

220 Sovrastima dei risultati È facile attribuire una eccessiva importanza ai risultati del nostro studio Una sovrastima potrebbe indisporre il reviewer

221 Istanze trasversali Confondono il lettore e corrono il rischio di confondere il vero messaggio dello studio È sempre importante rimanere focalizzati sulle ipotesi e sui risultati del nostro studio

222 L effetto Bully Pulpit Non utilizzare la discussione per criticare altri studi o attaccare altri ricercatori Non fare la predica al lettore

223 Conclusioni non supportate dai dati Le conclusioni dovrebbero essere sempre supportate dai dati Evitiamo la tentazione di far entrare i bias nelle conclusioni

224 Follow up della pubblicazione: prima di spedire l articolo

225 Revisione finale dell articolo NON CI SONO SCUSE per la cattiva grammatica e ortografia La scelta di ortografia inglese o americana dipende dalla rivista dove intendiamo pubblicare Ogni autore sviluppa il proprio stile di scrittura, tuttavia l articolo dovrebbe essere chiaro e di facile lettura

226 Tassi di accettazione e di errore 120 articoli medici con struttura IMRAD sottoposti a riviste nel periodo diverse nazionalità

227 Gli errori più frequenti Errori grammaticali: es: la s della terza persona, del plurale Errori strutturali: (sintassi) frasi troppo lunghe in cui si perde il soggetto, l ordine delle parole Errori lessicali (scelta delle parole): gergo, cattiva scelta delle parole

228 Un articolo mal scritto Il tasso di accettazione degli articoli UK/US è pù elevato di quello di altre nazioni Il paese con il tasso più basso di accettazione (9% - Italia) è anche quello con il più elevato tasso di errori A parità di merito scientifico, un articolo mal scritto ha meno possibilità di essere pubblicato

229 Alcune raccomandazioni Frasi e paragrafi brevi Preferire nomi e verbi ad aggettivi e avverbi Evitare metafore ed espressioni dialettali Preferire la concretezza all astazione Preferire l uso dell attivo rispetto al passivo Evitare abbreviazioni, gergo professionale (es: medichese), cliché o espressioni ridondanti Essere comprensibili

230 Ultime verifiche (I) Valutare la consistenza, soprattutto rispetto ai dati, che dovrebbero essere consistenti nel testo, nelle tabelle e nei grafici Controllate attentamente ogni aspetto che può sembrare ambiguo e correggetelo

231 Ultime verifiche (II) Verificate il doppio che il format usato rispetti quello chiesto dalla rivista Se utilizziamo materiale già pubblicato, assicuriamoci di avere il permesso di pubblicarlo Se i pazienti possono essere ifdentificati va ottenuto il loro consenso alla pubblicazione, altrimenti il contenuto va modificato per proteggerne l identità

232 Qualità della presentazione (I) L argomento è appropriato per la rivista? L introduzione è chiara e completa? Le affermazioni fatte orientano il lettore? La letteratura è stata adeguatamente revisionata? Le citazioni sono appropriate e complete?

233 Qualità della presentazione (II) Il razionale è chiaro? I metodi sono adeguatamente descritti? Le tecniche di analisi dei dati sono appropriate? l analisi dei dati è chiara? I risultati e le conclusioni sono significativi? La discussione è completa e accurata? L articolo è conciso?

234 Feedback utili Chiedete a un collega di leggere l articolo per assicurarci che sia comprensibile Il collega dovrebbe leggere criticamente e appuntare le debolezze dell articolo come farebbe un reviewer Tenete l articolo da parte per qualche giorno e rileggetelo: troverete un numero sorprendente di errori!

235 La cover letter: Deve contenere: Scopo e i risultati più importanti dello studio Possibile conflitto di interessi Approvazione di tutti gli autori del manoscritto Nome, indirizzo e telefono nel corresponding author

236 Follow up della pubblicazione: dopo aver spedito l articolo

237 Dopo la submission Procedure per la pubblicazione (6-12 mesi) L Editor valuta l articolo L Editor assegna i reviewer (associated editors) per la valutazione I reviewer decisono se revisionare l articolo Più reviewer valutano e danno parere L Editor decide sulla accuratezza dei reviewer e se accettare l articolo Se accettato, l editor rimanda all autore l articolo con le revisioni L autore rivede l articolo e lo rimanda Possibilità di un secondo prcesso di revisione PUBBLICAZIONE!

238 L editor deve stabilire: Il contenuto scientifico è accurato? Il materiale è innovativo e può avere impatti sulla pratica clinica? Il messaggio è appropriato per i lettori di quella rivista? Il manoscritto è stato preparato con attenzione?

239 L inizio del processo di refereeing La gran parte delle riviste invia un ringraziamento per l invio dell articolo Se non lo riceviamo in 3-4 settimane, è meglio controllare che sia stato ricevuto Il refereeing process può prendere del tempo, fuggiamo la tentazione di chiedere troppo presto qual è lo status del nostro articolo!

240 The refereeing process L editore può rifiutare direttamente l articolo, se il contenuto non è accurato o innovativo o inappropriato per i lettori di quella rivista L editore invia l articolo a 1 o 2 peer reviewers esterni

241 Cosa è? La Peer Review È un processo di revisione tra scienziati Scopo Filtrare la scienza in quello che viene pubblicato Assicurare una prospettiva ai ricercatori Dove è usata? pubblicazioni scientifiche Grant Review

242 Il risultato del processo di refereeing 1. Accettazione dell articolo senza revisioni 2. Richiesta di revisioni più o meno importanti 3. Rifiuto dell articolo

243 1. Accettazione dell articolo senza revisioni È l ideale a cui tutti i ricercatori aspirano ma sfortunatamente non accade spesso

244 2. Richiesta di revisioni Se l articolo viene rinviato con richiesta di revisioni (più o meno consistenti), dobbiamo fare le modifiche nel più breve tempo possibile Consideriamo attentamente tutti gli aspetti che sono stati appuntati, coinvolgendo tutti gli autori nelle decisioni su come procedere

245 Rispondere punto per punto Quando inviamo nuovamente l articolo, va inviata una cover letter che dettaglia la nostra risposta, punto per punto, alle richieste dei referees Questo permette all editor di valutare con più facilità se le richieste sono state evase in modo esauriente

246 Verifica della bozza Le revisioni vanno rinviate velocemente e rispettando la griglia della rivista Gli autori dovrebbero però verificare le revisioni in modo accurato in quanto è una loro responsabilità Le aree con errori sono in genere quelle dei dati, (tabelle e grafici) e la bibliografia

247 Copyright transfer Quando un articolo viene accettato, l editor manda al corresponding author un modulo su copyright e authorship Il corresponding author trasferisce il copyright dell articolo alla rivista per la pubblicazione Con la firma, ciascun autore accetta la responsabilità dei contenuti e accetta l ordine dei nomi della authorship

248 3. Articolo rifiutato Lo studio ha errori non correggibili (es. campione troppo piccolo, metodologia inappropriata) L articolo potrebbe non essere appropriato per quella rivista

249 E adesso?

250 Il destino degli articoli respinti Studio retrospettico di coorte 350 articoli rifiutati dalla rivista Annals of Inernal Medicine nel periodo : 69% pubblicato dopo circa 18 mesi La maggior parte su riviste di specialità Con un IF minore (dal 9.6 degli Annals of Internal Medicine ai 3.9 delle riviste in cui sono stati pubblicati successivamente) Ray J, et al, Am J Med,2000

251 Non mollate, se siete arrivati a questo punto!

252 Ritenta! (sarai più fortunato) La lettera dell editor di solito dà indicazioni e suggerimenti se vale la pena di tentare la submission altrove Possiamo procedere alla revisione dell articolo seguendo le indicazioni dell editor e tentare di inviarle ad altre riviste

253 Valutare il peso scientifico di una pubblicazione: Impact Factor e Citation Index

254 Impact factor Misura dell importanza scientifica di una rivista, pubblicata sul Journal Citation Reports Calcolata annualmente dall Institute for Scientific Information (ISI) per le riviste da esso indicizzate con riferimento all anno precedente sulla base di A= num. di volte in cui un articolo pubblicato nel 2007 e nel 2008 viene citato da riviste del 2009 B = num. totale di citable items" pubblicati nel 2007 e 2008 (es. articoli, reviews, non editorials né Letters-to-the-Editor.) 2009 impact factor = A/B

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