Mediatori dell infiammazione

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1 Mediatori dell infiammazione Sono rappresentati da numerose molecole che scatenano, mantengono ed amplificano la risposta infiammatoria. Per essere definiti tali, i mediatori dell infiammazione, devono rispondere a determinati requisiti. Devono essere presenti in sede solo durante l evento infiammatorio; trattando un mediatore con un suo antagonista, l azione infiammatoria deve essere contrastata; l inibizione del mediatore produce manifestazioni infiammatorie meno acute. Si distinguono in: MEDIATORI PREFORMATI (Istamina, serotonina, enzimi lisosomiali): sono contenuti in organuli cellulari, da dove vengono rilasciati solo quando le cellule sono raggiunte da stimoli infiammatori MEDIATORI DI NUOVA SINTESI: (metaboliti della acido archidonico, ossido nitrico, citochine): sintetizzati e secreti in seguito a derepressione genica innescata da stimoli flogistici MEDIATORI DI FASE LIQUIDA: (sistema del complemento, sistema delle chinine, plasmina, trombina): si formano nel sangue da precursori inattivi

2 Il complemento Sistema costituito da numerose proteine plasmatiche indicate con la lettera C seguita da un numero da 1 a 9 (che indica l'ordine della loro scoperta) o con altre lettere alfabetiche. Quando viene attivato da origine ad una cascata enzimatica, ogni componente assume attività enzimatica e taglia il componente successivo frammentandolo in due segmenti di cui uno diventa un nuovo enzima mentre l'altro ha altre funzioni. Ha un ruolo nella difesa dai microbi in quanto: - forma prodotti che inducono la lisi di agenti patogeni e delle cellule da essi alterate - alcuni componenti del complemento funzionano da opsonine - alcuni frammenti innescano e amplificano la reazione infiammatoria (es. degranulazione dei mastociti, cioè hanno funzione anafilattica) - alcuni componenti sono fattori chemiotattici

3 Il complemento può essere attivato secondo tre vie: 'via classica' attivata da complessi antigene- anticorpo, ma anche dalla plasmina 'via alternativa' innescata dalla presenza di super9ici attive (microorganismi, cellule infettate da virus o neoplastiche) 'via del legame della lectina ai carboidrati (mannose- binding lectin)'

4 Principali componen/ ed effe2 del complemento

5 Componenti terminali del complemento e formazione del complesso di attacco alla membrana

6 Sistema del complemento La proteolisi dei componen0 C3, C4 e C5 genera i rela0vi frammen0 b che si assemblano tra loro nelle varie fasi di a;vazione del complemento e i frammen0 C3a e C5a, de; anafilotossine. Queste inducono l'infiammazione fissandosi ai rela0vi recebori di membrana presen0 sui mastoci0, sui neutrofili, sulle cellule endoteliali nonché sui basofili, eosinofili, monoci0 e altre. Le principali azioni che ne derivano sono le seguen0: * degranulazione dei mastoci0 con liberazione di mediatori vasoa;vi (C3a, C5a) * opsonizzazione dei baberi, virus e cellule infebate (C3b) * chemiotassi dei neutrofili e adesione degli stessi alle cellule endoteliali (C5b). * aumento della permeabilità vascolare per azione direba sulle cellule endoteliali

7 Mediatori dell infiammazione Sono rappresentati da numerose molecole che scatenano, mantengono ed amplificano la risposta infiammatoria. Per essere definiti tali, i mediatori dell infiammazione, devono rispondere a determinati requisiti. Devono essere presenti in sede solo durante l evento infiammatorio; trattando un mediatore con un suo antagonista, l azione infiammatoria deve essere contrastata; l inibizione del mediatore produce manifestazioni infiammatorie meno acute. Si distinguono in: MEDIATORI PREFORMATI (Istamina, serotonina, enzimi lisosomiali): sono contenuti in organuli cellulari, da dove vengono rilasciati solo quando le cellule sono raggiunte da stimoli infiammatori MEDIATORI DI NUOVA SINTESI: (metaboliti della acido archidonico, ossido nitrico, citochine): sintetizzati e secreti in seguito a derepressione genica innescata da stimoli flogistici MEDIATORI DI FASE LIQUIDA: (sistema del complemento, sistema delle chinine, plasmina, trombina): si formano nel sangue da precursori inattivi

8 Le chinine Il Sistema delle Chinine genera peptidi vasoattivi (tra cui il più potente è la Bradichinina) a partire da proteine plasmatiche chiamate chininogeni per azione di proteasi speci9iche chiamate callicreine. Catena di reazioni che porta alla formazione della Bradichinina: 1) Il fattore XII della coagulazione (di Hageman) viene attivato a XIIa dal contatto con super9ici cariche negativamente (membrana basale, collagene, piastrine attivate) 2) Il fattore XIIa trasforma la precallicreina a callicreina (enzima proteolitico attivo) 3) La callicreina scinde il chininogeno ad alto peso molecolare, producendo bradichinina. La callicreina è un potente attivatore del fattore XII (di Hageman), per cui c'è un'ampli9icazione autocatalitica dello stimolo iniziale. La bradichinina ha effetti simili a quelli dell'istamina: 1) Provoca vasodilatazione; 2) Aumenta la permeabilità vascolare; 3) Determina una contrazione della muscolatura liscia; 4) Provoca dolore, se iniettato nella cute.

9 (attività chemiotattica) XIa

10 Mediatori chimici dell'infiammazione ( cicloossigenasi ) ( lipoossigenasi ) EC = endothelial cells. ( PM Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March : Elsevier

11 Fenomeni cellulari dell in?iammazione acuta Aumenta l adesività dell endotelio vascolare grazie all espressione di speci9iche molecole I leucociti si avvicinano alla parete e aderiscono all endotelio (marginazione) In9ine escono dai vasi attraversandone la parete e si dirigono nei tessuti interessati dal danno

12 Marginazione Pavimentazione Diapedesi Fagocitosi

13 Come fanno a sapere dove andare? Grazie ai fattori chemiotattici. Ce ne sono molti nel sito di danno- in9iammazione perché hanno origini varie Microbica: pezzi di batteri (peptidi formilati) Plasmatica: proteine del complemento Tissutale: prostaglandine, leucotrieni, chemochine

14 Ricapitoliamo: che cosa succede?

15 Risoluzione dell infiammazione acuta La risoluzione dell infiammazione acuta richiede una catena di eventi: 1 1. Ritorno alla normale permeabilità vascolare 2. Drenaggio di fluidi edematosi e cellule nel sistema linfatico Drenaggio per fagocitosi di detriti e cellule fagocitarie apoptotiche 4. Eliminazione dei macrofagi 5 5. Produzione (inizialmente da parte dei macrofagi) dei fattori di crescita che iniziano il riparo del tessuto

16 Esiti dell infiammazione acuta Infiammazione acuta Alterazioni vascolari Reclutamento dei neutrofili Presenza di mediatori chimici Risoluzione completa Eliminazione dello stimolo di danno Eliminazione dei mediatori chimici e delle cellule dell infiammazione acuta Sostituzione delle cellule danneggiate Recupero di funzionalità Danno Infarto Infezioni batteriche Tossine; Traumi Progressione Riparo Formazione di pus (ascesso) Riparo Danno Infezioni virali Infezioni croniche Danno persistente Malattie autoimmuni Infiammazione cronica Angiogenesi Infiltrati di cellule mononucleate Fibrosi (cicatrice) Riparo Fibrosi (sostituzione con tessuto connettivo). Quando la lesione è ampia o c è molta fibrina. Causa perdita di funzione

17 MAGGIORI PROTAGONISTI CELLULARI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Granuloci/ basofili Mastoci/ Granuloci/ neutrofili Monociti, Macrofagi Linfociti

18 L infiammazione cronica E una risposta infiammatoria di durata prolungata, dovuta a mancata cessazione dello stimolo lesivo. Stimolo persistente (infiammazione cronica) Attivazione di macrofagi e linfociti Fattori di crescita (PDGF, TGFβ, FGF) Citochine (TNF, IL-1, IL-4, IL-13) Diminuita attività di proteasi della matrice Proliferazione di fibroblasti, cellule endoteliali, cellule fibrogeniche specializzate Aumentata sintesi di collagene Diminuita degradazione di collagene Può svilupparsi : - come progressione di infiammazione acuta FIBROSI - dopo episodi ripetuti di infiammazione acuta - de novo, in risposta ad infezioni persistenti di agenti microbici o sostanze esogene che causano una risposta infiammatoria acuta lieve - come conseguenza di una malattia autoimmune

19 Le interazioni macrofago/linfocitarie nell infiammazione cronica Le interazioni macrofago-linfocitarie sono alla base del meccanismo che provoca l infiammazione cronica: Monocita Macrofagi e linfociti si attivano a vicenda tramite la produzione di citochine : il macrofago produce IL-1 e TNF e attiva il linfocita; il linfocita attivato produce IFNγ e attiva il macrofago Entrambi, quando attivati, producono mediatori chimici come: - NO, metaboliti reattivi dell O 2, proteasi che provocano danno tissutale - Citochine e fattori chemiotattici che provocano l afflusso di cellule - Fattori di crescita che determinano la proliferazione dei fibroblasti, la produzione di collagene e l angiogenesi Circolante Aderente Migrante Attivazione non immune endotossina, mediatori chimici Danno tissutale: ROS; proteasi; fattori chemiotattici e di coagulazione; NO Tissutale Attivato IFNγ Macrofago Linfocita T attivato Fibrosi: fattori di crescita e angiogenetici; citochine fibrogeniche

20 Immunità innata e adattativa: i meccanismi principali IMMUNITA INNATA IMMUNITA ACQUISITA L immunità innata rappresenta il primo meccanismo di difesa contro le infezioni. La risposta adaja/va si sviluppa più tardi e consiste nell a2vazione dei linfoci/. La cine/ca delle risposte innata e adaja/va può variare in infezioni diverse 2007 Elsevier

21 La risposta immunitaria Se le barriere non specifiche falliscono l organismo mebe in abo una serie di meccanismi di difesa che si adabano ai singoli microorganismi invasori e, se necessario, si adabano ai loro cambiamen0.

22 CaraBeris0che della risposta immunitaria La risposta immunitaria presenta 2 caraberis0che uniche fra le risposte dell organismo 1. La specificità, cioè la capacità della risposta di azionarsi solo e soltanto nei confron0 di un patogeno. 2. La memoria, che implica che ripetute esposizioni allo stesso patogeno provoca risposte via via sempre più intense.

23 L'immunita' acquisita o adattativa L'immunita' acquisita si sviluppa in seguito all'esposizione a sostanze estranee (=non self) chiamate antigeni. I protagonisti dell immunità acquisita sono i LINFOCITI T e B

24 Immunità umorale e cellulare Per convenzione, l espressione risposta immunitaria si riferisce alla immunità adaba0va. L immunità adaba0va si può suddividere in umorale e cellulare. La prima protegge contro microbi extracellulari e contro le loro tossine, ed è dovuta ai linfoci0 B e ai loro prodo; di secrezione, gli an0corpi; la seconda è responsabile della difesa contro patogeni intracellulari ed è mediata dai linfoci0 T.

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26 La risposta immunitaria Lo scopo 9inale della risposta immunitaria è di distinguere i componenti dell organismo (detto self) dalle altre sostanze estranee (dette non self) Nel riconoscimento fra self e non self cooperano i sistemi dei linfociti B e T Vedremo ora le principali caratteristiche della risposta B, di quella T e come queste cooperino nella risposta a batteri e virus

27 Immunità umorale Le cellule protagoniste sono i linfociti B La loro arma di difesa sono gli ANTICORPI

28 I linfociti B I linfociti B si sviluppano da precursori immaturi nel midollo osseo e costituiscono il % dei linfociti circolanti: Si trovano inoltre negli organi linfatici periferici come linfonodi, milza, tonsille, ed in organi extralinfatici come il tratto gastrointestinale. L Ag è riconosciuto dal BCR di membrana, composto da: immunoglobuline (IgM o IgD), che costituiscono la parte selettiva e variabile del recettore e sono diverse per ogni antigene. Una volta attivati dall interazione con Ag, proteici o non proteici, i linfociti B si differenziano in cellule secernenti anticorpi (IgG, IgA, IgE) dette plasmacellule. Le plasmacellule si trovano negli organi linfoidi o nei tessuti mucosali.

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30 Le cellule della memoria per un medesimo antigene: 1) sono numericamente di più rispetto alle cellule naive originarie 2) sopravvivono a lungo 3) al II contatto con il medesimo antigene possono differenziare rapidamente in plasmacellule e produrre anticorpi. Per questo motivo

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33 LE CLASSI IMMUNOGLOBULINICHE Le Ig possono essere divise in 5 classi differenti sulla base di differenze nella sequenza aminoacidica a livello della regione costante delle catene pesanti. Tutte le Ig all interno di una data classe avranno, fra loro, regioni costanti della catena pesante molto simili. Classi: -catena pesante di tipo γ: IgG -catena pesante di tipo µ: IgM -catena pesante di tipo α: IgA -catena pesante di tipo δ: IgD -catena pesante di tipo ε: IgE

34 Le immunoglobuline - IgG 75% siero monomeri 4 sottoclassi IgG1-IgG2-IgG3-IgG4 - IgA 10-15% mucose, liquidi secreti, monomeri/dimeri/trimeri - IgM 5-10% siero pentameri, sono dette di primo intervento - IgD 0,2% membrana dei linfociti B - IgE 000 si legano a recettori su mastociti e basofili, presiedono a fenomeni di ipersensibilità di tipo I e alla risposta verso gli elminti

35 PROPRIETA DELLE IgG -Ig principali nel siero (75% del pool totale Ig) -Ig principali negli spazi extravascolari -Attraversano la placenta -Fissano (attivano) il complemento -Si legano a cellule: macrofagi, monociti, polimorfonucleati hanno recettori per la porzione Fc delle IgG. La conseguenza è che PMN, monociti e macrofagi, possono internalizzare l antigene meglio. Il termine opsonina indica molecola che aumenta la fagocitosi. Le IgG sono ottime opsonine.

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37 PROPRIETA DELLE IgM - E la terza Ig più comune nel siero. - E il primo tipo di Ig prodotto dal feto e la prima Ig prodotta dalle cellule B quando vengono stimolate da un antigene (risposta immunitaria primaria). - Hanno un extra domain (CH4) - In conseguenza alla struttura pentamerica, fissano molto bene il complemento. -Nella forma monomerica, sono presenti sulla superficie dei linfociti B in qualità di recettori.

38 (serve per la polimerizzazione a pentamero) PM: Forma monomerica

39 L altro braccio dell immunità: immunità cellulare LINFOCITI T Il loro nome deriva dalla loro maturazione a livello del timo Regolano la risposta immunitaria Hanno funzioni effettrici come la citotossicità e la produzione di citochine, che sono alla base dell immunità cellulo-mediata Sulla superficie esprimono il recettore per l antigene dei linfociti T (T cell receptor, TCR), anch esso come le immunoglobuline specifico per un determinato antigene. Si distinguono in Linfociti T helper, coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria Linfociti T citotossici, coinvolti nella distruzione delle cellule infettate Hanno vita più lunga dei linfociti B e pertanto sono maggiormente coinvolti nella memoria immunologica

40 I linfociti T I linfociti T maturi sono i 2/3 dei linfociti circolanti e si trovano anche in particolari regioni degli organi linfoidi periferici: nelle aree paracorticali dei linfonodi e periarteriolari della milza. Ciascun linfocita T è geneticamente programmato per riconoscere uno specifico antigene su una cellula. Ciò avviene grazie al recettore TCR che è altamente specifico per l Ag. Il TCR è composto da un eterodimero di due proteine α e β, ciascuna formata da una regione costante ed una variabile. La regione variabile riconosce l Ag, il quale deve essere presentato dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sulla superficie di cellule specifiche, le cellule presentanti l Ag. I linfociti T, al contrario dei B, non possono essere attivati da Ag solubili.

41 T Cell Receptor (TCR)

42 Le molecole coinvolte nella presentazione di un antigene esogeno ai linfociti T sono: -le molecole MHC sulla cellula che presenta -le molecole TCR sul linfocita T.

43 La risposta T Specificità della risposta T, che è garantita dalla presenza di specifici recettori TCR su ogni linfocita T La risposta T è più complessa di quella B 1. L antigene non si lega direttamente al TCR ma deve essere prima digerito in frammenti elementari e presentato associato ad una molecola specifica di queste cellule che presentano l antigene, chiamata molecola del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) 2. L espansione dei linfociti T non porta solo alla generazione di cellule effettrici (T citotossici), ma anche di cellule che regolano la risposta immunitaria, dette T helper

44 Altri recettori speci?ici dei linfociti T I recettori CD4 e CD8 sono espressi su due sottoinsiemi mutualmente esclusivi di linfociti T; sono glicoproteine con la funzione di co- recettori durante l attivazione linfocitaria. CD4 si lega alla regione costante delle molecole MHC II sulle APC. CD8 si lega invece alle molecole MHC di classe I. I linfociti T CD4+ sono cellule dette helper, che reagiscono solo agli Ag presentati dalle APC. I T CD4+ helper hanno quindi una funzione coordinatrice sulla risposta immunitaria: secernono citochine che modulano l attività di tutte le altre cellule del sistema immunitario. I linfociti T CD8+ hanno azione citotossica (CTL) su cellule che presentano Ag complessati all MHC I.

45 Due /pi di cellule T MHCI MHCII riconoscono i complessi maggiori di istocompatibilità del I e del II tipo

46 T CELLS CD 4+

47 I linfociti T citotossici CD8+ Le cellule T KILLER esprimono sulla loro super?icie il marcatore CD8 Cellule T CD8 riconoscono i peptidi che derivano dai patogeni. Il loro maggiore ruolo è quello di distruggere le cellule infettate dai virus Rilasciano: 1) PERFORINA, che crea dei buchi nella membrana della cellula target; 2) GRANZIMI, proteasi che agendo a livello intracellulare, promuove l apoptosi del bersaglio; 3) IFN- g. I linfociti CD8 attivati esprimono in super9icie il FasL che, una volta legatosi al Fas sulla super9icie della cellula bersaglio ne attiva l apoptosi.

48 Downloaded from: StudentConsult (on 14 April :02 PM) 2005 Elsevier