STUDIO PROSPETTICO SUL TRATTAMENTO INTENSIVO DELL ARTRITE REUMATOIDE PRECOCE: INDUZIONE E MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE - CURE

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Geronima Pala
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1 STUDIO PROSPETTICO SUL TRATTAMENTO INTENSIVO DELL ARTRITE REUMATOIDE PRECOCE: INDUZIONE E MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE - CURE L artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica, a carattere sistemico, ad eziologia sconosciuta, che coinvolge soprattutto le articolazioni, ma che può causare anche numerose manifestazioni extra articolari. E la più comune malattia autoimmune, colpisce circa lo 0.5-1% della popolazione mondiale e rappresenta la maggior causa di disabilità, morbilità e mortalità. Numerosi studi hanno evidenziato che i tassi di malattia cardiovascolare sono aumentati in pazienti con AR, dando così una possibile spiegazione della minor durata di vita. L artrite reumatoide è caratterizzata da sinoviti e formazione di autoanticorpi (RF). La caratteristica della malattia è la poliartrite simmetrica persistente (sinoviti) a carico delle mani, dei polsi e dei piedi, anche se quasi tutte le articolazioni artrodiali possono essere coinvolte. In aggiunta a manifestazioni articolari c è un interessamento sistemico che comprende sintomi generali (perdita di peso, febbricola, malessere), manifestazioni cliniche extra-articolari intrinseche (noduli reumatoidi, sierositi, vasculiti.) e di complicazioni legate alla condizione infiammatoria cronica. La severità della malattia può fluttuare nel tempo, ma più comunemente risulta in un progressivo sviluppo di vari gradi di distruzione articolare, di deformità e di un significativo declino dello stato funzionale. L artrite reumatoide è una malattia ad eziologia multifattoriale, in cui uno stato di suscettibilità genetica è associato a numerosi fattori esterni che determinano l istaurarsi della patologia. I meccanismi eziopatogenetici dell AR sono ancora in gran parte sconosciuti, ma l ipotesi attualmente prevalente è che la sinovite reumatoide rappresenti la conseguenza di una risposta immunologica abnorme, che si estrinseca prevalentemente a livello articolare, nei confronti di antigeni di natura virale o batterica, soprattutto mycobacteria, mycoplasma,

2 Epstein Barr virus, parvovirus B-19. Le citochine coinvolte nel determinismo delle lesioni a livello sinoviale sono l IL-1 β, l IL- 6, l IL-8, il GM-CSF, l IL-15, l IL-17 e l IL-18 e soprattutto il TNF-α, importante citochina proinfiammatoria con ruolo centrale nella sinovite infiammatoria e nella degradazione della matrice articolare. Numerosi studi clinici e postmarketing sull uso di inibitori del TNF hanno confermato che questa citochina pro-infiammatoria gioca un ruolo prominente nella genesi dell AR e di altre malattie immuno-infiammatorie. Fra i farmaci sviluppati possiamo citare l Etanercept, recettore solubile per il TNF, l Infliximab, anticorpo monoclinale chimerico anti TNF e l Adalimumab, anticorpo monoclinale umanizzato anti TNF. Quest ultimo presenta un alta affinità con il TNF umano, per la presenza di catene leggere e pesanti analoghe a quelle umane. La sua efficacia è stata provata nell Artrite Reumatoide in corso di numerosi studi con un buon profilo di tollerabilità. E in grado, quando associata al Merthotrexate, di ridurre l attività clinica di malattia così come la progressione radiologica in pazienti refrattari alle terapie convenzionali. Nell artrite Reumatoide, l intervento precoce può prevenire il danno articolare e potrebbe apparire un ottima opportunità per raggiungere un migliore outcome in pazienti con AR precoce e aggressiva. Non solo il trattamento precoce combinato di DMARDs e terapie biologiche è in grado di avere migliori risultati sia a breve che a lungo termine. In pazienti con AR precoce e aggressiva la combinazione di MTX e Adalimumab è più efficace rispetto al trattamento con i due farmaci da soli, indicendo un alta percentuale di remissione e un maggior numero di risposte cliniche.

3 Scopo dello studio Lo scopo di questo studio è quello di valutare se il trattamento precoce con una terapia di combinazione di MTX e Adalimumab con elevati dosaggi di cortisone, rapidamente a scalare fino alla sospensione in 6 mesi, sono in grado di indurre la remissione (DAS28 <2.6) e successivamente se questa si mantiene dopo la sospensione dell anti TNF. Lo studio vuole valutare la possibilità che una terapia intensiva (Methotrexate, Humira e Cortisone) nelle fasi iniziali di trattamento possa aumentare la percentuale di remissione e che questa possa mantenersi in seguito con un trattamento di solo Methotrexate. Lo scopo primario è quello di valutare la percentuale di soggetti che raggiungono la remissione (DAS </= 2.6), dopo 52 settimane di terapia. In seguito saranno valutati: la percentuale di soggetti che mantengono la remissione a 24 mesi dopo la sospensione della terapia aggressiva Remissione clinica con DAS 28 a 4,8,12 e 24 mesi. HAQ a 4,8,12 e 24 mesi progressione radiologica la sicurezza. Disegno dello studio Lo studio prevede l arruolamento di pazienti affetti da Artrite Reumatoide da meno di 1anno. Dopo aver eseguito le procedure di screening, che prevede la visita infettivologica (RX torace, PPD e Quantiferon), l ecocolordoppler cardiaco, il profilo autoanticorpale oltre naturalmente alla valutazione delle pregresse comorbilità, il paziente viene arruolato nello studio secondo il seguente schema:

4 - Gruppo 1: > Adalimumab (Humira) 40 mg 1 fl sc 1 volta ogni 15 giorni > Merthotrexate 2.5mg rapiadamente progressive fino a 20 mg a settimana > Lederfolin 7.5 mg 1 cp la settimana, il giorno successivo al Methotrexate > Deltacortene 50mg al giorno per 15 giorni poi a scalare fino ad una dose dio mantenimento di 6.25mg al giorno per 6 mesi. - Gruppo 2: > Adalimumab (Humira) 40 mg 1 fl sc 1 volta ogni 15 giorni > Merthotrexate 2.5mg rapiadamente progressive fino a 20 mg a settimana > Lederfolin 7.5 mg 1 cp la settimana, il giorno successivo al Methotrexate > Placebo, con somministrazioni simili al Deltacortene. Se non tollerato il MTX può essere ridotto a 15 mg a settimana, fino a 10 mg, se tollerato. Nel periodo di follow up i pazienti che raggiungono la remissione di malattia sarnno trattati con solo methotrexate ed osservati per altri 12 mesi. Coloro i quali non raggiungeranno la remissione saranno trattati secondo pratica clinica. Criteri d inclusione I pazienti devono avere una diagnosi di malattia da almeno 6 mesi ma da meno di 1 anno. Allo screening e al baseline devono essere presenti 8 articolazioni dolenti (68 articolazioni) e 8 tumefatte (66 articolazioni); inoltre devono presentare una PCR >1.5 mg/dl o una VES >20 mm/h. Inoltre deve presentare un erosione ossea o CCP positivo. I pazienti non possono aver eseguito terapia con MTX e naturalmente ai farmaci anti- TNF Possono aver eseguito terapia con FANS, ma devono essere a dose stabile da almeno 2 settimane. Criteri di esclusione Diagnosi di altra patologia reumatica (artrite psoriasica, spondiloartropatia, Malattia di Lyme, sindrome overlap); malattie epatiche, renali, cardiache, neurologiche e gastrointestinali non controllate. Malattie infettive attive o alte patologie infettive che hanno determinato il ricovero nelle 4

5 settimane precedenti allo screening. Presenza di TB latente non trattata con adeguata terapia profilattica. Pregressa storia di tumori solidi o ematologici e di carcinomi in sito (eccetto il basalioma e carcinoma a cellule squamose della cute che è stato rimosso chirurgicamente o trattato). Insufficienza cardiaca (classe III o IV); pregresso infarto nei 5 anni precedenti l inizio della terapia. Alterazioni ematologiche significative. Valutazione di efficacia 1. Esame clinico (esame articolare) 2. DAS28 3. Rx mani con polsi e mani con caviglia 4. Ecografia articolare (misurazione dello spessore sinoviale, PWD) Valutazione di sicurezza 1. Raccolta anamnestica (eventuali eventi avversi riferiti dai pazienti) 2. Esami ematici 3. Esami strumentali Prima dell inizio del trattamento tutti i pazienti saranno informati sulle procedure dello studio, sui benefici e gli eventuali rischi delle terapie che dovranno eseguire e sarà richiesta la del Consenso Informato. Prof. Marco Matucci Cerinic

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