GLICEMIA VENOSA, GLICEMIA CAPILLARE, GLICEMIA INTERSTIZIALE: DOV'È LA VERITÀ? Giorgio Grassi AOU S. Giovanni Battista di Torino

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1 GLICEMIA VENOSA, GLICEMIA CAPILLARE, GLICEMIA INTERSTIZIALE: DOV'È LA VERITÀ? Giorgio Grassi AOU S. Giovanni Battista di Torino

2 Accuratezza Accuratezza Analitica: Quanto il risultato del metodo di dosaggio in studio sia prossimo al risultato generato sul medesimo campione dal metodo di riferimento Accuratezza Clinica: Approccio qualitativo che valuti gli outcome clinici derivanti dal prendere una decisione sul risultato del metodo utilizzato Klonoff DC, 2012 JDST

3 Accuratezza Clinica Metodo comunemente utilizzato per la glicemia: Comparazione punti di determinazione (metodo in esame e metodo di riferimento) con i punti appaiti tracciati su di una griglia, comunemente chiamata Error Grid

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5 Considerazioni sulle Error Grid The more recent of the two types of error grids will soon be 18 years old, and it was developed less than 1 year after publication of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) study. Second, both types of error grids were developed prior to the introduction of analog insulins, which have allowed more intensive insulin therapy in response to information from BG monitors. J Diabetes Sci Technol Vol 6, Issue 1, January 2012

6 the target ranges for clinical accuracy and the magnitude of tolerable analytical inaccuracy hospitalization in an intensive care unit, hospitalization in a ward, outpatient insulin pump therapy type 1 diabetes on multiple dose insulin therapy hypoglycemia unawareness pregnancy corticosteroid therapy. Klonoff DC, 2012 JDST

7 Glicemia Venosa

8 GLUCOSIO La glicemia è il parametro laboratoristico principale per: Diagnosi di diabete Screening dei soggetti ad alto rischio di diabete Monitoraggio del controllo diabetico

9 GLUCOSIO aspetti preanalitici Prelievo eseguito dopo che il paziente ha digiunato per una notte ( almeno 8 ore) Il plasma deve essere separato dalle cellule entro un ora o si usa provetta contenente inibitore della glicolisi o si conserva il campione a + 4 C Nel siero separato,non emolizzato, sterile,senza fluoruro la concentrazione di glucosio è stabile per 8 ore a 25 C C e 72 ore a 4 C 4

10 GLUCOSIO aspetti preanalitici I valori medi di glicemia a digiuno sono più alti nel mattino che nel pomeriggio Se l ematocrito l è nella norma la glicemia plasmatica è maggiore di quella su sangue intero di circa 11% La glicemia su siero è maggiore rispetto a quella su plasma di circa il 5%

11 GLUCOSIO aspetti analitici Misurati con metodi quasi esclusivamente enzimatici ben standardizzati Variabilità biologica intraindividuale relativamente ampia CV 5-6% 5 Imprecisione analitica < 3.3%

12 Nuove raccomandazioni per la diagnosi di GDM OGTT 75 g 1 solo valore uguale o maggiore mg/dl mmol/l digiuno h h

13 Glicemia Capillare

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15 J Diabetes Sci Technol 2010;4(5):1265 Il 5% ovvero gli outliers Sebbene in genere vicini Alla zona A possono però Trovarsi in zona C od oltre 15

16 L accuratezza è importante? Breton & Kovatchev (2010) Figure 5. Relationship between the degree of permitted SMBG error and percent days with hypoglycemia during experiment 4 (A). Deterioration in HbA1c as mediated by risk for hypoglycemia (B). 16 Breton, MD, Kovatchev, BP, Impact of Blood Glucose Self-Monitoring Errors on Glucose Variability, Risk for Hypoglycemia, and Average Glucose Control in Type 1 Diabetes: An In Silico Study, JDST 2010, 4:

17 Distribuzione errori Postanalitica 18% Preanalitica 68% Analitica 14% (40% in POC) (Plebani M, et al. Clin Chem 43:1348, 1997) (Bonini P, et al. Clin Chem 48:691, 2002) Copyright: Monza - 14 Novembre 2007 Marco Casati - Gisella Vegetti

18 Prima o seconda goccia? Diabetes Care 2011;34(3):

19 Accuratezza. Chi controlla? The purpose of SKUP is to improve the quality of near patient testing in Scandinavia by providing objective and supplierindependent information on analytical quality and userfriendliness of laboratory equipment. This information is generated by organising SKUP evaluations.

20 Valutazione degli utenti

21 Accuratezza Utenti Tecnici

22 POCT

23 ICU il monitoraggio glicemico Una realtà dove il controllo glicemico assume una elevata importanza: Pazienti critici Ambito glicemico richiesto

24 Condotto a Leuven (Belgio) su pazienti in ICU chirurgiche: Lo studio Van den Berghe (LEUVEN Study) POPOLAZIONE OMOGENEA: - Insulina infusa in continuo (mediante algoritmi) in pompa-siringa in via centrale - Da infermiere addestrate - Misurazioni glicemie su campioni di sangue arterioso - Pazienti nutriti tramite NE e, se non sufficiente, con NP di supporto, per un apporto TOTALE di 1100 kcal NP/die GRUPPO INTENSIVO ( = con glicemia mantenuta entro i range di quasi normalità: strictly normal level for fasting blood glucose ) mg/dl GRUPPO DI CONTROLLO usual care (= considerare l iperglicemia come un meccanismo di adattamento dell organismo allo stress, da trattare solo se la glicemia supera i livelli di soglia renale) > 215 mg/dl Van den Berghe G et al Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 345:

25 RISULTATI INTENSIVE CARE in ICU di chirurgia: - Riduce la mortalità intra-icu dall 8% al 4.6% ( Rischio Assoluto del 3.4%) - Riduce la mortalità intra-ospedaliera dal 10.9% al 7.2% ( Rischio Assoluto del 3.7%) - Riduce la morbidità: riduce l incidenza di MOF per: durata ventilazione meccanica incidenza di IRA incidenza di polineuropatia infezioni gravi These findings may be attributable to prevention of glucose toxicity to vital cells, as was shown in mechanistic studies on patient samples and in an animal model (7, 10 15). It appeared that during critical illness, circulating glucose levels elevated above the level that cells were exposed to before the hypoxic/stressful insult could be toxic. This level may vary, depending on the age and the premorbid metabolic status of the patient

26 Un altro studio condotto in ICU mediche con lo scopo di valutare gli effetti di un controllo glicemico stretto sulla mortalità intra-ospedaliera Differenza NON significativa tra i due gruppi in termini di mortalità intra-ospedaliera 37.3% (nel gruppo di pazienti trattati in modo intensivo) vs 40% (nei pazienti trattati in modo convenzionale) Van den Berghe G et al, 2006 Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 354: However, similar organ-protective effects were documented, but not as strikingly as in the surgical study. This may in part be explained by a larger fraction of patients in medical ICU who were admitted with established organ damage, possibly reducing the opportunity of prevention by glucose lowering

27 NICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation) RCT multicentrico che ha coinvolto i pazienti ricoverati nelle ICU di 42 ospedali dal dicembre 2004 al novembre 2008 Tot 6104 pazienti randomizzati a ricevere: INTENSIVE CARE target glicemico: mg/dl (3054 pazienti) TRT CONVENZIONALE obiettivo glicemico < 180 mg/dl start insulina se glicemia > 180 mg/dl stop insulina se glicemia < 144 mg/dl (3050 pazienti)

28 RISULTATI Mortalità a 90 gg dalla randomizzazione: 27.5% (829 pazienti su 3010) nel gruppo trattato in modo intensivo 24.9% (751 pazienti su 3012) nel gruppo di controllo ( + 2.6% nel gruppo intensivo) (NNH=38)

29 ? LEUVEN Riduzione della mortalità del 3.4% nel gruppo sottoposto a trt intensivo (solo nelle ICU chirurgiche) NICE-SUGAR Aumento della mortalità del 2.6% nel gruppo sottoposto a trtr intensivo

30 LEUVEN NICE-SUGAR 1) range di glicemia nei gruppi di controllo dei due studi: mg/dl nel gruppo NICE (vs mg/dl) mg/dl nel gruppo Leuven (vs mg/dl) The better outcome in this intermediate target group of NICE-SUGAR may suggest that this is indeed the preferable target range for ICU patients Van den Berghe et al.insulin Therapy in Critically Ill Patients J Clin Endocrinol Metab, September 2009, 94(9):

31 Unfortunately, the methods used to measure glucose are frequently not described in studies of TGC. In examining the original articles included in the meta- analysis, we found that the glucose method was described in only 10 of the 27 studies. Interestingly, the original Van den Berghe et al. study that showed a 34% decrease in hospital mortality used arterial blood samples and a precise arterial blood gas instrument for glucose measurement. Many of the studies that failed to show improved mortality for medical ICU patients used POC glucose meters and, in some cases, capillary blood samples.

32 LEUVEN NICE-SUGAR 5) Errore tecnico legato alla strumentazione NICE-SUGAR: - uso di glucometri differenti - uso di diversi siti di prelievo (arterioso, venoso, capillare) LEUVEN: - uso dello stesso modello di glucometro - uso di prelievo arterioso - monitoraggio ed eventuale correzione della potassiemia Provocano un possibile errore di misurazione con conseguente: - errata stima della glicemia reale e quindi errore nella correzione: possibile eccesso di ipoglicemie? causa di ipokaliemia? - fluttuazioni glicemiche misconosciute non registrate correttamente e quindi causa di aumentata mortalità? Seminars in Dialysis Vol 23, No 2 (March April) 2010 pp

33 Tight Glucose Control in Critically Ill Patients: Should Glucose Meters Be Used? David B. Sacks the size of the error should preferably be: <10% for values between 100 and 200 mg/dl ( mmol/l) <10 mg/dl (0.6 mmol/l) for values below 100 mg/dl (5.6 mmol/l) <15% for values higher than 200 mg/dl (11.1 mmol/l) the number of violations against the criteria described above should preferably be less than 5%.(Greet Van den Berghe) Clinical Chemistry August 2009 vol. 55 no

34 Accuratezza desiderabile Barry H Ginsberg, MD, PhD Diabetes Technology Consultants

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36 COSA CAMBIA ISO attuali: 96% ISO IN ARRIVO: 92%

37 Glucosio intersitiziale

38 DEXCOM STS CGMS GLUCODAY FREE STYLE

39 Zona A e Zona B

40 La sensibilità alle variazioni glicemiche non è ottimale con i sensori del glucosio interstiziale Glicemia stimata dal sensore L accuratezza è compromessa dal ritardo e dalla scarsa sensibilità a variazioni dei livelli del glucosio Kulcu E, et al. Diabetes Care 2003;26:

41 Bolo 20 g glucosio E.V. Tessuti e glucosio SNC

42 Continuous Glucose Monitoring: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 1.0 RT-CGM in Adult Hospital Settings Recommendation 1.1 We recommend against the use of RT-CGM alone for glucose management in the ICU or operating room until further studies provide sufficient evidence for its ac- curacy and safety in those settings (1/QEEE). J Clin Endocrinol Metab 96: , 2011)

43 CGM ACCURATEZZA IN OSPEDALE

44 Avviso Ipoglicemia La percentuale degli avvisi relativi alla glicemia bassa effettivi è stata del 97,5% con l'avviso di glicemia bassa impostato su 70 mg/dl (3,9 mmol/l) e l'avviso di previsione della glicemia bassa su 30 minuti. Questi dati indicano che è stato fornito un avviso nel 97,5% dei casi in cui si sono verificati eventi di ipoglicemia con valori YSI pari o inferiori a 70 mg/dl (3,9 mmol/l) almeno 30 minuti prima o dopo che tali eventi si verificassero. Utilizzando le stesse impostazioni, la percentuale di falsi avvisi è stata del 31,2%.

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46 Il Trend Glicemico: indicatori e visualizzazione Indicatori di trend glicemico Aumento della glicemia tra 1 e 2 mg/dl minuto Aumento della glicemia maggiore di 2 mg/dl minuto Diminuzione della glicemia tra 1 e 2 mg/dl minuto Diminuzione della glicemia maggiore di 2 mg/dl minuto

47 Insulina al Pasto Il pattern glicemico attorno al pasto può aiutare a Impostare: Timing del bolo Sensibilità all insulina Tipo di bolo Carboidrati: contenuto, indice glicemico carico glucidico Pre +2 ore +4 ore

48 Calculated premeal insulin bolus: ± 10 20%, in base alle frecce di trend glicemico (aumento/decremento glicemico > 1 o 2 mg/dl/min) Hypoglycemia alarm (dopo conferma SMBG): 15 g CHO Alarm for impending hypoglycemia: 10 g CHO

49 Distribuzione errori Postanalitica 18% Preanalitica 68% Analitica 14% (40% in POC) (Plebani M, et al. Clin Chem 43:1348, 1997) (Bonini P, et al. Clin Chem 48:691, 2002) Copyright: Monza - 14 Novembre 2007 Marco Casati - Gisella Vegetti

50 L errore

51 L errore

52 Considerazioni Finali Dal accuratezza analitica all accuratezza clinica. la verità? Il dato migliore in quel determinato momento per agire in modo corretto unito alla capacità del Paziente/medico di intervenire correttamente

53 GRAZIE PER L ATTENZIONE