NEO. New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives. a cura di. Supplemento Dicembre 2014

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1 New Era Opened Medical Oncology Progress & Perspectives NEO M PP Supplemento Dicembre 2014 Pubblicazione di informazione scientifica oncologica a cura di

2 Questo supplemento/n speciale della rivista NEO-MOPP, raccoglie cinque newsletter pubblicate mensilmente dal marzo Speriamo di fare cosa gradita raccogliendole in un'unica pubblicazione e ringraziamo gli Autori della disponibilità. Direttore Responsabile: Giancarlo Martignoni Comitato di Redazione: Enrico Aitini Antonio Ghidini Fausto Petrelli Con il contributo educazionale di

3 Il gruppo multidisciplinare L accumularsi delle conoscenze dovrebbe comportare una inevitabile conseguenza: la creazione di un gruppo multidisciplinare. Il gruppo oncologico multidisciplinare è costituito da un insieme di specialisti diversi che, come loro attività prevalente, partecipano alla definizione e all attuazione pratica del percorso diagnostico e terapeutico del paziente oncologico. Questo tipo di approccio porta ad un notevole vantaggio per il paziente, in quanto gli offre la possibilità di essere curato in maniera integrata da tutti gli specialisti necessari per la specifica patologia, con percorsi diagnostico-terapeutici predefiniti, ma molto personalizzati. Il paziente è al centro del percorso e non è mai posto nella difficile situazione di dover scegliere tra alternative terapeutiche diverse per opinioni contrastanti dei singoli specialisti. Rappresenta inoltre un vantaggio anche per i medici, in quanto ogni specialista offre il meglio delle proprie competenze ed è coadiuvato da altri specialisti che ne condividono le scelte. Lo scambio di pareri tra specialisti rappresenta uno stimolo ad aggiornarsi e un passaggio continuo di informazioni che aumentano la capacità di valutare ogni problema da più punti di vista. La presa in carico multidisciplinare consente una maggiore tempestività e un corretto coordinamento degli interventi: i diversi professionisti coinvolti nelle fasi di diagnosi e cura non incontrano il paziente in successione, allungando i tempi di attesa, ma si presentano come una vera e propria équipe medica che basa la propria operatività sulla comunicazione e la condivisione interdisciplinare. Come in altri settori quindi l approccio medico per i pazienti portatori di un tumore gastrico, e nello specifico di un tumore gastrico HER2 positivo, dovrebbe essere corale e specialisti diversi, quali anatomo-patologo, gastroenterologo, oncologo medico, ma anche altri (chirurgo, radiologo), dovrebbero operare insieme nel tentativo di fornire il trattamento giusto al paziente giusto. RENATO CANNIZZARO SOC di Gastroenterologia Oncologica-Centro di Riferimento Oncologico-IRCCS, Aviano (Pordenone) ROBERTO FIOCCA U.O. di Anatomia Patologica Universitaria dell Azienda Ospedaliera-Universitaria San Martino, Genova MARIO SCARTOZZI Clinica di Oncologia Medica Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I Ancona

4 Ruolo del gastroenterologo-endoscopista I mezzi diagnostici a disposizione del gastroenterologo, l endoscopia digestiva e l ecoendoscopia, si sono arricchiti, negli ultimi anni, di nuove metodiche, quali le colorazioni elettroniche e di nuovi accessori. Il gastroenterologo è inoltre impegnato nella selezione dei pazienti ad alto rischio per cancro gastrico. Sappiamo infatti che se bassi consumi di verdura e frutta, cibi salati, affumicati o mal conservati sono associati a un aumento del rischio, sono ad alto rischio anche i pazienti affetti da infezione da Helicobacter pylori, familiari di soggetti con cancro gastrico, soggetti con gastrite cronica atrofico-metaplastica diffusa, con adenomi gastrici e ulcera gastrica che devono quindi essere sottoposti ad adeguato programma di screening per l individuazione della lesione preneoplastica: la displasia. Il ruolo dell Helicobacter pylori nella carcinogenesi gastrica è ben riconosciuto. L H. pylori può spiegare oltre il 50% di tutti i nuovi casi di tumore gastrico. L eradicazione dell H. pylori porta, nell arco di alcuni anni, ad una sostanziale riduzione del rischio di carcinoma gastrico. In uno studio finlandese, il rischio relativo scende a 0,14 (intervallo di confidenza, IC al 95%: 0,00-0,75), 5 anni o più dopo l eradicazione. Sappiamo peraltro che diversi ceppi di H. pylori mostrano differenze nella patogenesi, la presenza del batterio H. pylori nelle biopsie gastriche, la gravità delle lesioni precancerose e, quindi, il rischio di tumore gastrico sembrano essere specifici dei ceppi batterici che possiedono il gene CagA. È ruolo del gastroenterologo-endoscopista effettuare un numero adeguato di macrobiopsie alla diagnosi, al fine di permettere lo studio di marcatori tissutali, quali HER2, utili per la terapia oncologica. Infatti, non basta più fornire prelievi bioptici sufficienti alla tipizzazione istologica del tumore, ma occorre collezionare un quantitativo di tessuto biologico per una corretta valutazione dell espressione o meno di HER2; un minimo di 6-8 macrobiopsie di qualità sono quindi raccomandabili. Infine l ecoendoscopia (EUS) è il gold standard per la stadiazione locale sia nelle forme early che nelle forme localmente avanzate da avviare a chemioterapia neoadiuvante. Metodiche innovative utili al miglioramento dell accuratezza diagnostica in corso di Esofagogastroduodenoscopia L innovazione tecnologica dell imaging endoscopico offre al gastroenterologo-endoscopista la possibilità di identificare le lesioni pre-neoplastiche e neoplastiche in stadio precoce ed è attualmente possibile poter ottenere immagini subcellulari e molecolari degli strati superficiali della parete gastrointestinale. Nuovi accessori quali le macropinze, inoltre, possono fornire al patologo il tessuto sufficiente per lo studio diher-2. IMAGING DI SUPERFICIE. L imaging di superficie utilizza delle tecniche - cromoendoscopia e imaging a banda stretta (Narrow Band Imaging - NBI) - per esaminare le irregolarità della superficie. Cromoendoscopia e magnificazione I coloranti vitali in endoscopia digestiva sono stati introdotti da più di 20 anni per una migliore identificazione delle anomalie della superficie mucosa. Negli ultimi tempi, alle colorazioni vitali, si possono associare strumenti endoscopici ad alta risoluzione e strumenti magnificatori dell immagine (endoscopi zoom). I coloranti vitali più utilizzati sono il blu di metilene, che viene captato attivamente dalle cellule cilindriche mucipare e i coloranti di contrasto come l indaco carminio, che non viene assorbito dalle cellule, ma ha l obiettivo di delineare con precisione i bordi ed il contorno di una lesione, per facilitarne l individuazione.

5 La magnificazione endoscopica, con strumenti in grado di ingrandire l immagine fino a 150 volte con l utilizzo di zoom elettronici, ha permesso di migliorare l identificazione delle lesioni preneoplastiche e neoplastiche precoci, riducendo il tasso di lesioni non viste all endoscopia tradizionale, e di studiare, con l analisi della disposizione spaziale degli orifizi delle cripte ghiandolari (pit pattern), il tipo istologico della lesione (iperplastica o adenomatosa) e la profondità di invasione parietale e, dopo cromoendoscopia con blu di metilene o acido acetico, ha consentito lo sviluppo di alcune classificazioni dell aspetto superficiale, per esempio dell epitelio di Barrett, che correlano con la presenza di metaplasia intestinale e di displasia. Anche nello stomaco pattern irregolari o destrutturati sono correlati con la presenza di displasia di alto grado o carcinoma. NBI - Imaging a banda stretta Il Narrow Band Imaging è basato sul restringimento della banda di trasmissione spettrale dei filtri ottici RGB utilizzati nel metodo di imaging sequenziale, che crea le immagini video-endoscopiche. Il sistema NBI è incorporato nell endoscopio e filtra alcune lunghezze d onda, consentendo solo alla luce blu di illuminare il tessuto, aumentando la visibilità della rete vascolare capillare e processando l immagine endoscopica in tempo reale. In questo modo l operatore può valutare, in corso di magnificazione endoscopica, il pattern capillare correlato con il grado di infiltrazione parietale della neoplasia. Questa tecnologia, con la magnificazione endoscopica, può identificare alterazioni capillari o ghiandolari della mucosa. Altre tecnologie innovative sono: Autofluorescenza (AF) Si basa sulla stimolazione di fluorofori tessutali endogeni, in particolare i coenzimi della catena respiratoria (NADH, collagene, flavina, etc). Dopo stimolazione con luce ultravioletta o a breve lunghezza d onda (generata da laser a bassa potenza), i fluorofori endogeni riemettono luce di lunghezza d onda maggiore (più rossa) rispetto alla luce utilizzata per eccitare il tessuto. L ispessimento della mucosa produce un indebolimento della fluorescenza verde ( nm) della sottomucosa dovuta all elastina ed al collagene, mascherata dalla mucosa displastica o maligna, la cui fluorescenza rossa ( nm) predomina. Questa tecnica di fluorescence endoscopy, che eccita il tessuto con luce monocromatica laser, viene detta LIFE (laser-induced fluorescence endoscopy). Il vantaggio principale della LIFE è che non è necessario somministrare sostanze chimiche al paziente prima di determinare la fluorescenza. Le differenze di fluorescenza sono state utilizzate per distinguere il tessuto normale da quello displastico: l intensità della fluorescenza laser-indotta si correla direttamente con il grado di displasia. L applicazione solo parziale (puntiforme) delle tecniche spettroscopiche ha fortemente limitato le esperienze iniziali eseguite su piccole aree di tessuto (circa 1 mm 2 ). È d altronde necessario sorvegliare ampie superfici, e quindi attualmente questa tecnologia è incorporata direttamente nel sistema di cattura dell immagine degli endoscopi ( endoscopi spettrali ). Fluorescenza esogena o photodynamic diagnosis (PDD) La PDD utilizza, come foto-sensibilizzanti esogeni, i derivati delle porfirine, che hanno il loro accumulo prioritario, quasi selettivo, nelle cellule neoplastiche. Ai fini diagnostici, l acido 5-aminolevulinico (5-ALA) è la sostanza più interessante. E un precursore della biosintesi dell eme. La somministrazione esogena di 5-ALA comporta un accumulo selettivo di proto porfirina IX (PpIX) nel tessuto neoplastico che produce una forte e chiara fluorescenza. Lo svantaggio è una breve, ma importante foto-sensibilizzazione cutanea, tale per cui i pazienti devono essere protetti dalla luce solare in stanze ombreggiate per circa 36 ore. Studi preliminari hanno dimostrato che la fluorescence endoscopy con 5-ALA è in grado di differenziare la displasia lieve dalla mucosa di Barrett non displastica ed identificare la metaplasia intestinale nello short Barrett. Reflettanza o Light Scattering Spectroscopy (LSS) In questa tecnica si impiega una sorgente luminosa allo xenon capace di generare una luce bianca di eguale intensità a differenti lunghezze d onda. La cattura e l analisi spettrale della luce riflessa direttamente dalla superficie tessutale fornisce informazioni sulle dimensioni e sulla densità (affollamento) dei nuclei dell epitelio di superficie. Spettroscopia tri-modale Recenti studi dimostrano che la combinazione delle tre forme di spettroscopia tessutale (trimodal spectroscopy) può migliorare l identificazione della displasia nel Barrett. Durante procedure endoscopiche standard, venivano acquisiti gli spettri di fluorescenza laser indotta ad 11 lunghezze d onda differenti (tra 337 nm e 620 nm) ed uno spettro di reflettanza a luce bianca ( nm), in meno di un secondo attraverso una fibra ottica inserita nel canale operativo dello strumento. Gli spettri acquisiti erano generati dagli strati più superficiali del tessuto, sede di origine di quasi tutte le neoplasie. Queste tecniche di analisi del tessuto in situ sono scevre da artefatti legati alla biopsia o alla preparazione istopatologia ma è assai difficile ipotizzarne un favorevole rapporto di costo-efficacia. Spettroscopia Raman La spettroscopia Raman è basata sul principio che la luce incidente, assorbita dai legami chimici molecolari, induce vibrazione e rotazione delle molecole del tessuto che, così caricate, entrano in risonanza emettendo energia che può essere misurata spettralmente. In questa forma di spettroscopia viene usata luce con lunghezza d onda nello spettro

6 dell ultravioletto o dell infrarosso per eccitare il tessuto bersaglio. Lo spettro di risonanza che ne scaturisce rappresenta il contenuto di componenti specifici, quali gli acidi nucleici e le proteine e fornisce quindi una impronta digitale, o profilo molecolare, altamente specifico del tessuto. Gli studi sulla applicazione in vivo di questa tecnica per l identificazione della displasia sono ancora agli inizi. OCT Tomografia a coerenza ottica La OCT (Optical Coherence Tomography) è una metodica, non-invasiva, che impiega la riflessione di luce infrarossa per ottenere immagini del tessuto in vivo con risoluzioni vicine a quelle ottenibili con la microscopia ottica. Analogamente a quanto accade con la ultrasonografia endoscopica (EUS), la OCT fornisce un immagine bidimensionale della sezione trasversa del tessuto, fedele riproduzione anatomica corrispondente agli strati della parete gastroenterica (mucosa, sottomucosa, muscolare propria e sierosa). La OCT impiega luce quasi infrarossa, perché il tessuto è relativamente trasparente a queste frequenze e cateteri a visione laterale con sonde a fibre ottiche rotanti che consentono una scansione lineare o radiale. Il catetere per OCT viene introdotto nel canale operativo dell endoscopio standard. Tra le tecniche di biopsia ottica la OCT è una delle più promettenti per l elevato potenziale di applicazione clinica ma non ha ancora trovato una larga applicazione in clinica. I limiti attuali della metodica sono il tempo di acquisizione dell immagine e la risoluzione limitata di Macropinze Infine un punto molto importante è l introduzione delle macropinze come accessori. L utilizzo delle macropinze, oltre alle tecnologie elettroniche, permette di prelevare campioni di tessuto di circa cm 0,5-0,7 contro le pinze normali con campioni di tessuto di cm 0,2-0,3, diminuendo il numero di campioni inadeguato alla diagnosi istologica. IMAGING MOLECOLARE : Microscopia Confocale Laser o endomicroscopia. L endomicroscopia confocale laser, Confocal Laser Endomicroscopy, pcle (Cellvizio, Mauna Kea Technologies, Parigi, Francia) è una tecnica endoscopica di recente introduzione che viene eseguita durante un esame endoscopico tradizionale e permette di esaminare le mucose e i tessuti durante la fase diagnostica. L endomicroscopio confocale laser consente l analisi in vivo della microarchitettura dei tessuti, con risoluzione a livello cellulare, permettendo quindi anche una precisa identificazione delle aree da sottoporre a biopsia. Queste caratteristiche rendono la microscopia confocale endoscopica potenzialmente utile nella diagnosi precoce di lesioni tumorali o displastiche, così come nella ottimizzazione delle biopsie e del trattamento endoscopico resettivo mirato. La regione analizzata viene ingrandita di 1000 volte. Questo permette di osservare la struttura microscopica delle lesioni che sono viste contemporaneamente all esame endoscopico tradizionale. Si può così esaminare nello stesso momento la mucosa e le sue ghiandole, i vasi, e i microvasi e interpretare se le alterazioni siano di tipo infiammatorio pre-neoplastico o neoplastico. La procedura endoscopica confocale si svolge in modo analogo a quella tradizionale e quindi per il paziente le modalità di esecuzione sostanzialmente non cambiano. La sonda pcle viene immessa nello stesso endoscopio di tipo tradizionale durante l esecuzione dell esame endoscopico. Le immagini endomicroscopiche sono generate mediante l uso di un agente di contrasto. Per questo motivo si somministra per endovena della fluoresceina sodica, già largamente utilizzata in oftalmologia ed angiografia. È il mezzo di contrasto più adoperato per il basso costo e l assenza di effetti collaterali documentati. Dopo la somministrazione endovenosa di 5-10 ml di fluoresceina sodica al 10%, le cellule, il sistema vascolare e il tessuto connettivo possono essere ben differenziati. Durante l acquisizione delle immagini endomicroscopiche il terminale della fibra deve essere appoggiato delicatamente sulla mucosa/lesione da indagare. Su un monitor vengono mostrate 0,8 o 1,6 immagini endomicroscopiche per secondo che possono essere registrate nel data-base dell apparecchiatura. Recentemente, per il crescente interesse verso l imaging molecolare, sono stati sviluppati nuovi agenti di contrasto biomarker specifici (detti anche sonde molecolari). In genere si tratta di peptidi a basso peso molecolare, con affinità variabile per specifiche strutture, coniugati con la fluoresceina (per es. anticorpi fluorescenti contro il recettore per il fattore di crescita epidermico - EGFR).

7 Le principali indicazioni allo studio endomicroscopico sono tutte quelle condizioni in cui è possibile riconoscere un alterazione della morfologia cellulare o vascolare degli strati superficiali della mucosa, in particolare le lesioni displastiche dei vari distretti gastroenterici. L endomicroscopia consente uno studio dinamico delle strutture della mucosa e della rete vascolare permettendo, quindi, la valutazione di alcuni meccanismi fisiopatologici in tempo reale. STOMACO Diversi studi clinici basati sul confronto con l esame istologico tradizionale hanno stabilito i criteri diagnostici confocali per la diagnosi di mucosa gastrica normale, di gastrite cronica con metaplasia intestinale e di neoplasia. In assenza di patologia, la somministrazione di fluoresceina permette di identificare nel corpo gastrico una rete di capillari sottoepiteliali a nido d ape che circonda le foveole gastriche, mentre nell antro assumono un aspetto a spirale. Le lesioni neoplastiche precoci ben differenziate appaiono in genere ipervascolarizzate, con vasi tortuosi e dilatati, di forma e dimensioni irregolari. Al contrario, il tumore indifferenziato appare ipovascolarizzato, i vasi presentano dei rami corti e privi di connessione. Nella gastrite associata alla presenza di Helicobacter pylori CLE ha dimostrato la presenza di fuoriuscita di fluoresceina attraverso gli spazi intercellulari. Il trattamento eradicante riduceva la fuoriuscita di fluoresceina ripristinando una condizione normale. Al contrario, la fuoriuscita di mezzo di contrasto persisteva in presenza di alterazioni morfologiche, come la metaplasia intestinale, nonostante il successo della terapia eradicante. In questo contesto CLE ha evidenziato l alterata funzione della barriera mucosa in-vivo, fattore che può contribuire in questi pazienti alla carcinogenesi. Recentemente sono stati sviluppati anticorpi fluorescenti contro il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) che hanno permesso di studiare in-vivo il cancro gastrico e la possibile risposta a terapie mirate in modelli animali e exvivo su tessuti umani aprendo la strada allo studio di nuovi marcatori che possano permettere l utilizzo mirato di farmaci quali il trastuzumab. L osservazione endomicroscopica peraltro è time-consuming. Movimenti viscerali peristaltici o trasmessi (respiro, battito cardiaco) e il notevole ingrandimento della visione possono generare artefatti. La profondità di esplorazione, limitata al massimo ai 250 micron, non consente di valutare l infiltrazione neoplastica della sottomucosa. Un particolare settore dell endomicroscopia riguarda lo studio della neoangiogenesi tumorale. Lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni da vasi preesistenti (angiogenesi) è un fenomeno indispensabile sia in condizioni normali che in situazioni patologiche come la crescita e la progressione tumorale. I tumori non riescono a crescere oltre i 2 mm a meno che non insorga un processo angiogenetico. Riuscire ad identificare in tempi relativamente brevi l insorgenza di nuovi vasi nell area intratumorale può essere cruciale per una decisiva e personalizzata terapia anti-angiogenetica. La fluoresceina usata come mezzo di contrasto è molto utile nell evidenziare questi vasi neoformati che si presentano spesso come strutture piuttosto grandi e tortuose difettose nel flusso e con zone di fuoriuscita ( leakage ). Anche se preliminari questi risultati suggeriscono che l applicazione di questi criteri potrebbe essere utile nel predire una risposta a terapia anti-angiogenetica o una possibile chemioresistenza durante il trattamento. Ovviamente è necessario lo studio di ulteriori casi di tumori a diverso grado per il miglioramento e l accuratezza diagnostica e la predizione di appropriate e individuali strategie di trattamento. Sono riportate quattro immagini relative al quadro di angiogenesi registrabile con lo strumento pcle. Sono visibili in alto a sinistra alcuni vasi tortuosi, a destra un esempio di fuoriuscita ( leakage ) della fluoresceina utilizzata quale metodo di contrasto; in basso a sinistra è riportato un vaso di grande dimensione mentre a destra un esempio di flusso sanguigno difettoso Ruolo dell ecoendoscopia nella stadiazione del cancro gastrico L Ecoendoscopia (EUS) è una branca dell Endoscopia Digestiva che consiste nella fusione di due tecniche, l endoscopia e l ecografia, attraverso la realizzazione di una sonda ecografica posta alla sommità di uno strumento endoscopico per visualizzare la parete gastrointestinale e le strutture adiacenti.

8 Attualmente in commercio ci sono due tipi di ecoendoscopi: radiale e lineare. L ecoendoscopia radiale viene utilizzata a scopo diagnostico, poiché dà una valutazione a 360, perpendicolare all asse dell endoscopio. L ecoendoscopia lineare è principalmente utilizzata a scopi operativi in particolare per effettuare l agoaspirato (EUS-FNA). Le Minisonde ecoendoscopiche sono piccole sonde ecografiche ad alta frequenza (da 12 a 20 MHz) che possono essere introdotte nel canale operativo di un endoscopio convenzionale. L EUS è stata introdotta nei primi anni 80 ed è attualmente considerata l esame di prima scelta nel valutare l'invasione locale del cancro gastrico. L'esame dello stomaco con l ecoendoscopio radiale è utilizzato soprattutto per la stadiazione del cancro gastrico. Le piccole lesioni neoplastiche superficiali (early gastric cancer) o le stenosi neoplastiche stenosanti possono essere studiate con le minisonde ecoendoscopiche attraverso il canale operativo di un normale gastroscopio. Con l ecoendoscopia la parete gastrica normale appare come una struttura a cinque strati. Il carcinoma è identificato da rottura, ispessimento e irregolarità degli strati coinvolti. L EUS ha il vantaggio di posizionare il trasduttore vicino alla lesione senza interferenze di grasso, gas o osso. Ha anche la capacità di individuare i linfonodi e il liquido ascitico. Tuttavia, L EUS ha lo svantaggio di essere operatore-dipendente. L EUS offre anche la possibilità di valutare le strutture adiacenti come i pilastri diaframmatici. Le linee guida sul cancro gastrico sottolineano l importanza dell EUS nella stadiazione e in particolare, in assenza di malattia metastatica, la valutazione di operabilità deve essere fatta preferibilmente con l Ecoendoscopia (grado B). Molti studi hanno valutato l'accuratezza dell'eus nella stadiazione del cancro gastrico. L'accuratezza dell'eus nel determinare il grado di infiltrazione della parete va dal 67% al 92%. Recenti studi riferiscono che essa raggiunge il 73% nei tumori con invasione della mucosa, 81% in quelli con invasione della sottomucosa e l 89% in quelli con infiltrazione oltre la tonaca muscolare. L'accuratezza complessiva era del 77% per il T-stage e del 69% per l N-stage. D altronde una recente revisione sistematica con metanalisi ha dimostrato che la capacità di studiare accuratamente la parete gastrica con l EUS nel cancro ha una elevata accuratezza rispetto alla TAC o alla RMN in particolare nello stadio T1 e T4, discriminando i pazienti da sottoporre a trattamento resettivo endoscopico e quelli in cui l intervento chirurgico abbia scarsa possibilità di cura. In particolare la sensibilità dell EUS con l utilizzo di minisonde ad elevata frequenza (>15MHz) con risoluzione maggiore per gli strati superficiali nello stadio T1 rispetto a stadi più avanzati è pari all 87%. Le probabilità che la stadiazione in questi due casi sia corretta è di circa 600 volte superiore rispetto ai soggetti non sottoposti ad EUS. Se l accuratezza nella valutazione del T è elevata, la valutazione dell N con EUS non è superiore alle immagini ottenute con le TC multistrato e le nuove RMN. Tuttavia l EUS permette di effettuare un prelievo con agoaspirato o agobiopsia mirato sui linfonodi sospetti Infine l EUS si è dimostrata utile nel selezionare i pazienti che andrebbero sottoposti a laparoscopia diagnostica. Infatti, i pazienti con stadiazione EUS T1-T2, N0 hanno un rischio di metastasi peritoneali del 4% rispetto al rischio del 25% nei pazienti stadiati come T3-T4, N+, indicando come la laparoscopia potrebbe essere risparmiata ai soggetti con stadiazione EUS sino a T2, N0 (valore predittivo negativo di M1: 96%). L EUS, al pari delle altre metodiche d immagine (TC, RMN), non è sufficientemente accurata nel restaging dopo radio o chemioterapia neoadiuvante poichè non è in grado di distinguere tra neoplasia e reazione fibrosa-infiammatoria. Uno studio randomizzato, sebbene con campione non elevato, ha osservato una maggiore sopravvivenza nei pazienti in cui il downstaging era rilevato mediante EUS rispetto a quelli in cui era rilevato della TAC, suggerendo una certa superiorità della valutazione mediante EUS. Infine l EUS permette la diagnosi differenziale con la malattia di Menetrier, la linite plastica e il linfoma e in particolare con l EUS-FNA con strumenti lineari. Una recente meta-analisi che includeva 5601 pazienti ha rilevato che l EUS è il gold standard per la stadiazione locoregionale del cancro gastrico, con particolare riguardo alla gestione terapeutica dei pazienti che devono essere selezionati per trattamenti neoadiuvanti. Nei pazienti con cancro gastrico T1, un problema clinicamente rilevante è la differenziazione di T1m da lesioni T1sm, che consentirebbe di selezionare i pazienti che potrebbero beneficiare di terapia endoscoipica (EMR). Purtroppo l EUS in questo sottogruppo di pazienti non sembra in grado di differenziare i due gruppi. In conclusione l EUS rappresenta tutt ora il gold standard della stadiazione loco regionale del cancro gastrico anche per la possibilità di effettuare agoaspirati linfonodali. Resezione endoscopica dell early gastric cancer e ricerca transazionale nel cancro gastrico Il trattamento endoscopico dell EGC. L early gastric cancer (EGC) è un adenocarcinoma confinato alla mucosa o alla sottomucosa indipendentemente dalla presenza o meno di metastasi linfonodali. Questa neoplasia è caratterizzata dal 90% di sopravvivenza a 5 anni a differenza del cancro gastrico avanzato che ha una sopravvivenza del 35%. L incidenza di metastasi linfonodali

9 nell EGC è di circa 3% nell intramucoso, il rischio aumenta a circa il 20% quando c è invasione della sottomucosa. L EGC in media ha un tempo di progressione di 37 mesi prima di sviluppare un cancro avanzato. I pazienti con EGC sono più giovani e hanno sintomi da più tempo dei pazienti con cancro gastrico avanzato. Casi selezionati di EGC, che rispondano a specifici criteri endoscopici e anatomopatologici, sono da considerarsi suscettibili di resezione endoscopica, piuttosto che chirurgica, con intenti di radicalità. La Tabella 1 riporta i criteri per la resezione endoscopica radicale: I fattori di rischio di metastasi linfonodali nell EGC sono: l età < 60 anni; la morfologia depressa; l ulcera di diametro > 2 cm; l istotipo indifferenziato; l invasione linfatica; l invasione sottomucosa > 500 m e il fenotipo gastrico mucinoso. Recenti studi hanno evidenziato che i risultati della Resezione Mucosa Endoscopica (EMR) per quanto riguarda la resezione en-bloc, la completezza della resezione e la sopravvivenza a 5 anni siano sostanzialmente sovrapponibili a quelli della Dissezione Sottomucosa Endoscopica (ESD) in caso di EGC < 10 mm e pertanto nelle lesioni < 10 mm è consigliabile l EMR mentre in presenza di lesioni comprese tra 10 e 20 mm è opportuno l impiego della ESD ma è ancora possibile utilizzare anche la EMR, per lesioni > 20 mm è direttamente proponibile l impiego della ESD. Una recente metanalisi su un totale di lesioni, di cui sottoposte a ESD e ad EMR, ha confermato l efficacia e la superiorità della ESD per resezione en-bloc, completezza della resezione, radicalità terapeutica e tasso di recidive locali; per l EMR il minor tasso di emorragia intraprocedurale, la perforazione e il tempo operativo; non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda l overall bleeding risk e la mortalità globale. L introduzione dell ESD ha condotto ad una significativa riduzione del tasso di lesioni potenzialmente suscettibili di resezione chirurgica e del rate di resezioni endoscopiche non curative. Un EGC con potenziali metastasi linfonodali potrebbe essere trattato con la dissezione laparoscopica dei linfonodi dopo trattamento endoscopico della lesione senza eseguire una gastrectomia; questa combinazione di trattamenti consente la completa resezione endoscopica della neoplasia gastrica e la determinazione istologica dello status linfonodale Le principali complicanze della Resezione Endoscopica l emorragia sono date dalla perforazione. Per quanto riguarda la EMR il sanguinamento costituisce la complicanza più frequente (1.5-24%). La perforazione non è particolarmente comune ( % ). Nell ESD l emorragia tardiva si verifica nel 4-7% dei pazienti. La stenosi è una complicanza rara che può manifestarsi in caso di dissezione in sede iuxtacardiale o antro-pilorica. Infine è indicato un follow-up endoscopico per almeno 5 anni, più assiduo durante il primo anno ( mesi). Concludendo questa parte è possibile affermare che la diagnosi precoce del cancro gastrico ed il trattamento delle lesioni in fase early comporta un netto miglioramento della prognosi rispetto alle forme avanzate, La ricerca transazionale nel cancro gastrico. La ricerca transazionale può permettere una caratterizzazione clinico-patologica, immunologica, genetica e proteomica dei pazienti con carcinoma gastrico per una valutazione prognostica più accurata. A tal fine la conservazione in Biobanche di materiale bioptico gastrico e di sangue periferico diventa un punto essenziale nello studio della patologia gastrica neoplastica. A tutt oggi nessun marcatore molecolare si è dimostrato, da solo, in grado di dare chiare e definitive indicazioni per una diagnosi predittiva e realmente precoce del cancro gastrico. È necessario pertanto associare fra loro diversi marcatori che identifichino un processo biologico fondamentale nella progressione verso il cancro gastrico. Studi in corso stanno valutando la possibilità di associare marcatori diversi al fine di premettere una diagnosi precoce e influenzare la sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrico Conclusioni Lo studio di recettori quale l HER-2 ha permesso l utilizzo di farmaci che hanno prolungato la sopravvivenza e il Gastroenterologo-Oncologo deve conoscere le nuove possibilità terapeutiche al fine di poter far parte attivamente del team che si occupa del paziente con carcinoma gastrico.

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12 Ruolo dell anatomopatologo La determinazione dello stato di HER2 non rappresenta un fatto nuovo per i patologi in quanto essa è richiesta e praticata da più di un decennio nella diagnostica del carcinoma mammario. L introduzione di trastuzumab ha infatti rivoluzionato il trattamento del carcinoma della mammella HER2 positivo migliorandone significativamente la prognosi. HER2 è un proto-oncogene codificato da ERBB2 sul cromosoma 17. HER2 è un membro della famiglia HER che consiste di quattro recettori tirosino-chinasici localizzati sulla membrana cellulare la cui attivazione dà origine ad un pathway intracellulare di attivazione il cui effetto più importante consiste nella promozione della proliferazione cellulare e nell inibizione dell apoptosi. L espressione di HER2 non è esclusiva del tessuto mammario ma è stata osservata anche nel tratto gastrointestinale, nel rene e nel cuore. L importanza che la determinazione di HER2 riveste nella diagnostica del carcinoma mammario, sia in termini prognostici che predittivi, ha fatto sì che gli aspetti tecnici, metodologici e di riproducibilità dei test su tessuto siano già stati ampiamente considerati dalla comunità scientifica. Tuttavia l applicazione della determinazione dello stato di HER2 al carcinoma dello stomaco e della giunzione esofago-gastrica presenta alcune significative differenze rispetto al carcinoma mammario. Il ruolo del patologo in tale ambito si gioca sia in sede preoperatoria (su biopsie endoscopiche) che sul materiale chirurgico, in relazione alle possibili indicazioni della terapia con trastuzumab. Dato che tale terapia trova indicazione nel carcinoma metastatico ed in quello localmente avanzato, il patologo è chiamato a fornire la valutazione di HER2 in due situazioni differenti: Nella maggior parte dei casi la valutazione è richiesta su biopsie endoscopiche di pazienti per i quali non è prevedibile un successivo step chirurgico, in relazione allo stato avanzato della malattia. Per tali pazienti la valutazione su piccole biopsie rimane di regola l unico dato disponibile. La valutazione su materiale chirurgico trova applicazione nei casi in cui la malattia avesse una successiva evoluzione in forma di recidiva e/o di metastasi a distanza e che prevedesse un trattamento con trastuzumab. L espressione di HER2 nel carcinoma gastrico e della giunzione presenta alcune significative differenze rispetto a quella del carcinoma mammario: Mentre esiste una consistente evidenza nella letteratura che dimostra come nel carcinoma mammario l espressione di HER2 rappresenti un fattore prognosticamente negativo, nel carcinoma gastrico e della giunzione i dati sinora pubblicati non hanno fornito risultati univoci: la relazione tra espressione di HER2 e la prognosi del carcinoma gastrico resta ad oggi controversa. Mentre nella valutazione di HER2 nel carcinoma mammario vengono considerate le cellule con positività sull intera superficie della membrana, le cellule del carcinoma gastrico presentano spesso una positività incompleta che esclude la superficie luminale (Figura 1). Mentre nel carcinoma della mammella l espressione di HER2 è di regola omogeneamente rappresentata, nel carcinoma gastrico si osserva con maggiore frequenza un espressione disomogenea (Figura 2).

13 Metodi per la valutazione dello stato di HER-2 L introduzione di trastuzumab nella terapia del carcinoma dello stomaco e della giunzione esofago-gastrica ha generato una nuova entità di malattia, il carcinoma gastrico HER2-positivo, analogamente a quanto avvenuto in precedenza per il carcinoma mammario HER2-positivo. La prevalenza della positività per HER-2 (iperespressione e/o amplificazione) nei carcinomi dello stomaco risulta assai variabile (dal 13% al 41%) in base ai dati della letteratura ed alle tecniche utilizzate: nella maggior parte degli studi più recenti essa si aggira intorno al 20%. Numerosi studi hanno confermato in modo univoco che l iperespressione/amplificazione di HER-2 risulti ampiamente influenzata dall istotipo della neoplasia. Tra le classificazioni più utilizzate del carcinoma gastrico, quella di Lauren prevede la distinzione di due principali varianti istologiche: il carcinoma di tipo intestinale e quello diffuso. La Tabella 1 e le Figure 1 a-b, delineano alcune delle principali caratteristiche differenziali dei due istotipi: L iperespressione di HER-2 risulta assai più frequente nei carcinomi di tipo intestinale (34% nello studio ToGA) che in quelli di tipo diffuso (4-6%). Anche la diversa prevalenza di tumori HER-2 positivi nello stomaco (21%) rispetto a quelli della giunzione (33%), osservata sia nello studio ToGA sia in altri studi, è spiegabile con la minore prevalenza dell istotipo diffuso nei tumori della giunzione esofago-gastrica rispetto a quelli dello stomaco distale. Le alterazioni di HER-2 non sono confinate alle sole neoplasie invasive ma possono essere riscontrate, anche se con minore frequenza, in displasie (neoplasie intraepiteliali) di basso (4-8%) e di alto grado (15-20%). L immunoistochimica (IHC) è considerata il test di scelta per la valutazione iniziale dello status di HER-2 nel carcinoma gastrico, mentre le tecniche di ibridazione in situ fluorescente (FISH) o cromogenica (CISH) sono da riservarsi ai casi equivoci in IHC.

14 I criteri di valutazione dell espressione di HER-2 nel carcinoma gastrico sono in parte diversi per i campioni operatori rispetto a quelli adottati per le biopsie endoscopiche (Tabella 2). La principale differenza nella valutazione delle biopsie endoscopiche, rispetto a quella dei campioni operatori, è rappresentata dall esclusione del criterio del 10% di cellule positive ed è stata introdotta per limitare l effetto negativo legato al ridotto campionamento di una neoplasia la cui espressione di HER-2 è spesso eterogenea.

15 La valutazione dello stato di HER-2: immunoistochimica ed ibridazione in situ Due metodiche differenti sono comunemente utilizzate per la valutazione dello stato di HER-2: l immunoistochimica (IHC) e l ibridazione in situ (ISH), nelle varianti fluorescente (FISH) o cromogenica (CISH/SISH). L impiego combinato di IHC e ISH è previsto e richiesto dalle linee guida/raccomandazioni edite dalle società scientifiche e dalle autorità regolatorie (1-3). Mentre IHC valuta il grado di espressione della proteina HER2, la ISH riconosce il livello di amplificazione del gene che codifica per HER2. Come precedentemente sottolineato, l IHC è considerata il test di prima scelta per la valutazione iniziale dello status di HER-2 nel carcinoma gastrico mentre le tecniche FISH/CISH sono da riservarsi ai casi equivoci in IHC (1, 2). Valutazione immunoistochimica dell espressione di HER-2 La valutazione dell espressione di HER-2 viene condotta prendendo in considerazione esclusivamente la positività a carico della membrana cellulare, essendo la sola positività citoplasmatica di regola espressione di artefatti tecnici. La graduazione dell intensità di espressione IHC si basa sulla valutazione dell intensità dell immunocolorazione: essa è quindi inevitabilmente gravata da un fattore riproducibilità, legato alla soggettività dell osservatore. Tale problema può essere in parte limitato laddove venga praticata una standardizzazione delle metodiche di laboratorio (compresa la fase pre-analitica) e si seguano criteri definiti per la graduazione microscopica dell intensità dell immunocolorazione. In linea generale, i casi con score IHC 0 e 3+ non pongono significativi problemi di interpretazione mentre una maggiore variabilità inter-osservatore è attesa nei casi con score IHC 1+ e 2+: tale variabilità è insita nella definizione stessa dello score 1+ (reattività di membrana lieve/appena percettibile) e dello score 2+ (reattività di membrana da debole a moderata) la differenza stessa tra faint e weak in Inglese è ambigua. Tale variabilità costituisce un potenziale problema nella definizione a scopo predittivo dello status di HER2, in quanto secondo le raccomandazioni correnti (2, 3) i casi con score 1+ sono considerati negativi mentre quelli con score 2+ sono considerati equivoci e quindi meritevoli di una valutazione combinata IHC+ISH (Figura 1). Una proposta pratica per standardizzare il reporting di HER2 è stata avanzata dal German French ring study (4): essa prevede che un intensa HER2-positività (IHC 3+) sia visualizzabile inequivocabilmente come colorazione di membrana già a basso ingrandimento (x 2.5 / x 5 ) mentre il riconoscimento inequivoco di una positività IHC 2+ richieda un osservazione ad ingrandimento intermedio (x 10 / x 20) e che uno score IHC 1+ sia individuabile solo con un osservazione ad alto ingrandimento (x 40) (Figura 2). Tale approccio (denominato magnification rule ) consente di incrementare il livello di riproducibilità (4). Figura 1 - Algoritmo per valutazione HER2 nel carcinoma gastrico Valutazione dell amplificazione del gene HER-2 con l ibridazione in situ (ISH) La ISH viene considerata principalmente come metodica di valutazione di II livello, in accordo con le linee guida internazionali e nazionali (1-2), da utilizzare dopo l immunoistochimica, per dirimere quei casi in cui la determinazione IHC abbia fornito risultati equivoci (score 2+). L indagine ISH nei casi con score IHC 1+ può essere presa in considerazione, data la difficoltà di definire i tumori IHC 1+ e differenziarli da quelli 2+ (2, 5): in questi casi la definizione dello stato di HER-2, in funzione della terapia con Trastuzumab, deve essere discussa individualmente con l oncologo (Figura 1). Le tecniche dual color, che utilizzano due fluorocromi o due cromogeni diversi per visualizzare sullo stesso preparato istologico la regione centromerica del cromosoma 17 (sonda CEP 17) ed il numero di copie del gene HER2, sono quelle più utilizzate e consigliabili (Figure 2 e 3). La FISH, pur restando la tecnica di riferimento, presenta alcune criticità: essa necessità di attrezzature costose e dedicate, un training specifico del lettore, il fluorocromo è soggetto a

16 decadimento con impossibilità di conservazione a lungo termine dei preparati e l assenza del dettaglio morfologico non consente un confronto con IHC. Per ovviare ad alcune di queste problematiche, sono state introdotte metodiche di ibridazione in situ in campo chiaro (CISH e SISH) che prevedono, quindi, l utilizzo di un normale microscopio ottico, consentono una migliore correlazione tra aspetti morfologici e risultato della ISH e permettono una conservazione dei preparati a lungo termine. La definizione dell amplificazione deve comprendere il rapporto tra segnali del gene HER2/segnali centromerici del cromosoma 17: è definito come amplificato un rapporto > 2/nucleo. I criteri per la definizione dello stato di amplificazione del gene HER-2 (ISH) sono analoghi a quelli utilizzati per il carcinoma mammario. Dato che nei casi IHC 3+ è attesa una quasi assoluta correlazione dei test IHC vs FISH, è opportuno che ciascun laboratorio provveda a validare una quota parte della casistica valutata in IHC con ibridazione in situ, ottenendo una concordanza non inferiore al 90% nei casi 3+ (2). a) b) c) Figura 2 Espressione IHC di HER-2, criteri di score IHC secondo il magnification rule : a) un caso 3+ è facilmente riconoscibile a basso ingrandimento; b) una posività moderata (score 2+) è apprezzabile ad ingrandimento intermedio mentre c) una lieve positivitità di membrana (score 1+) è riconoscibile solo ad alto ingrandimento. Immunoistochimica con anticorpo anti-her-2/neu (4B5) Ventana/Roche. a b Figura 3 Ibridazione in situ fluorescente (FISH) con sonde dual color : un caso di carcinoma gastrico non amplificato (a) ed uno con amplificazione (b), in cui il numero di spot relativi al gene HER-2/neu (spot rossi) è largamente superiore a quelli del centromero del cromosoma 17 (spot verdi).

17 La valutazione dello stato di HER-2: standardizzazione delle procedure e riproducibilità La standardizzazione delle procedure La standardizzazione deve tenere conto di ogni fase del processo di preparazione del tessuto (compresi la raccolta del campione, fissazione, inclusione in paraffina, sezionamento, deparaffinizzazione) e le procedure di immunoistochimica e di ibridazione in situ. Una fissazione insufficiente o ritardata (cosidetto tempo di ischemia fredda) è una fonte comune e importante di errore nel test HER2 (1-4); le biopsie endoscopiche devono essere immerse nel liquido fissativo al momento del prelievo mentre i pezzi operatori, se inviati a fresco nel reparto di Anatomia patologica, dovrebbero essere fissati entro minuti. Sono attualmente disponibili sistemi di trasporto sotto-vuoto, eventualmente refrigerati, che riducono l effetto negativo di una fissazione ritardata. Per garantire un'adeguata fissazione, il fissativo consigliato è la formalina 10% neutra tamponata (equivalente ad una soluzione di formaldeide 4%). L utilizzo di fissativi alternativi alla formalina deve prevedere una validazione preventiva delle procedure: ricordare che il liquido di Bouin non è adatto per metodiche FISH. Il tempo di fissazione per i campioni operatori dovrebbe essere compreso tra le 8 e le 48 ore e per le biopsie endoscopiche non >24 ore. Le procedure di disidratazione ed inclusione in paraffina non devono esporre i campioni per troppo tempo a temperature elevate (>60 C ). Dato che l antigenicità del tessuto può ridursi nel tempo è consigliabile utilizzare sezioni tagliate di recente per l IHC. Sia il test IHC che quello ISH devono essere effettuati su un campione rappresentativo, identificato con l osservazione microscopica di preparati colorati con ematossilina-eosina ed occorre porre attenzione ad una completa sparaffinatura in mancanza della quale sia IHC che ISH risultano influenzate negativamente. L uso dei Tissue Microarrays (TMA) è sconsigliato per la valutazione dello stato di HER-2 per uso clinico in ragione della eterogeneità tumorale ma i TMA possono essere utilmente usati per i controlli di qualità (3). Grande importanza riveste l utilizzo di metodiche ICH validate che assicurino costanza di risultati. Attualmente, tre test immunoistochimici in kit validati sono disponibili in commercio per l analisi di HER2 nel carcinoma gastrico: questi sono l HercepTest (Dako), l anticorpo HER-2/neu 4B5 (Kit con anticorpo primario monoclonale, Ventana/Roche) ed il sistema Leica Bond Oracle HER2 IHC che utilizza l anticorpo CB11. Sono peraltro disponibili numerosi altri anticorpi sia mono che policlonali che forniscono risultati riproducibili se utilizzati nell ambito di procedure validate: per questa ragione sono raccomandate per ciascun laboratorio la validazione della procedura immunoistochimica utilizzata e la partecipazione a programmi di controllo di qualità. Ogni test IHC diagnostico deve essere accompagnato da un controllo positivo ed uno negativo. La maggior parte degli studi che hanno preso in considerazione i risultati ottenuti con gli anticorpi sopracitati non hanno rilevato sensibilità/specificità significativamente differenti (5-7). L indagine IHC richiede tecniche di recupero antigenico: le più comuni utilizzano 0.01M Tampone citrato, ph 6.0 o 0.01M EDTA, ph 8.0 per 40 min. a 95 in bagno termostatico o 14 min. a 750W in forno a microonde (2). Anche per quanto riguarda i test ISH, l uso di kits validati è raccomandato. I kits reperibili in commercio sono i seguenti: Ventana HER2 DNA probe, Ventana HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail, HER2 FISH pharmdx kit (Dako) e PathVysion (Abbott). Per quanto sia i test FISH che quelli cromogenici siano stati approvati dalla European Medicines Agency per la conferma dei casi IHC 2+, l eterogeneità tumorale (caratteristica del carcinoma gastrico) e la possibilità di una conservazione a lungo termine dei preparati dovrebbero far preferire le tecniche cromogeniche (3). La variabilità interosservatore Come per tutte le tecniche semiquantitative anche la valutazione dello stato di HER-2 è soggetta alla variabilità dell interpretazione del dato. Nello studio ring franco-tedesco (8) i valore K di concordanza ha mostrato un accordo moderato (k=0.61) quando tutti gli scores (IHC 0 3+) venivano presi in considerazione. Tuttavia, quando tutti i casi negativi (IHC 0/1+) venivano confrontati con i positivi (IHC2+/3+) il valore K aumentava considerevolmente (k=0.805) indicando un accordo sostanzialmente perfetto. Tali elevati valori di concordanza vengono favoriti dall utilizzo di raccomandazioni condivise e dall uso del cosiddetto magnification rule (vedi newsletter N. 3). Anche uno studio condotto in Giappone (JGC ring study) ha dimostrato buoni livelli di concordanza e l efficacia di un programma educazionale nel migliorarli: i livelli di concordanza aumentavano da 78.6 % (k=0.68) in fase preeducazionale a 87.1 % (k=0.79) dopo un processo educazionale (9).

18 La valutazione dello stato di HER-2: eterogeneità di espressione ed attendibilità delle biopsie endoscopiche L eterogeneità tumorale L eterogenea distribuzione dell espressione di HER-2 costituisce una caratteristica distintiva del carcinoma gastrico e della giunzione esofago-gastrica, rispetto al tumore mammario, e pone una difficoltà nella valutazione dello stato di HER-2: la definizione dei casi HER-2 positivi deve quindi tenere conto di questa eterogeneità. Tale eterogeneità di espressione/amplificazione di HER-2 riflette anche il maggior grado di eterogeneità istologica del carcinoma gastrico (tumori con aspetti misti di differenziazione) ma non risulta spiegabile solo in base a tale fatto. Per quanto i dati relativi al grado di eterogeneità intratumorale siano variabili, la maggior parte degli studi ha evidenziato eterogeneità in >50% dei casi, essendo inoltre i casi IHC 3+ generalmente più omogenei rispetto a quelli con espressione meno intensa (1,2). L analisi di più di un blocchetto di inclusione nei campioni chirurgici ha mostrato un elevato grado di correlazione nell espressione di HER-2 (85%) (2) anche se la valutazione di >1 campione consente un incremento sia di sensibilità (da 63% a 83%) che di accuratezza (da 91% a 94%), se confrontato con i dati FISH (3). Peraltro esiste una forte correlazione tra espressione di HER-2 (IHC) ed amplificazione genica (FISH) laddove si considerino le stesse aree tumorali (1): questo dovrebbe consigliare che l analisi FISH venga condotta e guidata sulla base della distribuzione topografica delle aree maggiormente positive con IHC. Anche se l eterogeneità intratumorale rappresenta, in altri ambiti, una delle possibili cause di resistenza alla terapia e possa portare al fallimento del trattamento a causa della selezione di sottocloni privi di amplificazione di HER2 (4), non esistono chiare evidenze in tal senso per quanto riguarda il carcinoma gastrico. Resta quindi tuttora valida l indicazione delle linee guida nazionali ed internazionali (5-7) che prevedono, per considerare un caso HER-2 positivo, un cutoff del 10% di cellule positive per i campioni chirurgici e di un cluster di almeno 5 cellule per le biopsie endoscopiche nonché una valutazione FISH riferita alle aree con maggior amplificazione. Il campionamento bioptico E difficile stabilire regole precise (e basate sull evidenza) per l esecuzione di un campione bioptico informativo alla determinazione dello stato di HER-2. Numerosi fattori condizionano la qualità del campionamento bioptico di una neoplasia dello stomaco e della giunzione: l esperienza dell endoscopista e la sua capacità di indirizzare il prelievo su aree di neoplasia vitale; la percentuale di campioni che risultano effettivamente costituiti da neoplasia, escludendo quindi quelli di mucosa non-neoplastica e quelli di tessuto necrotico o di granulazione; la presenza di artefatti che possono interessare sia i bordi delle biopsie sia le aree che hanno subito uno schiacciamento. A tali fattori si deve aggiungere quello di maggiore impatto, ovvero l eterogeneità dell espressione di HER-2 nel campione tumorale (Figura 4). In considerazione della possibile eterogeneità di espressione di HER2 è consigliabile l esecuzione di almeno 6-8 biopsie endoscopiche in aree diverse della neoplasia (6,7). Se la neoplasia gastrica è risultata negativa per HER2 (score IHC 0 o 1+) su prelievi bioptici, si raccomanda di ripetere la determinazione sul campione operatorio o sulla lesione metastatica, quando disponibili. Per i casi metastatici, anche effettuare una seconda biopsia al sito di metastasi può essere informativo; tuttavia, a differenza del tumore mammario, esistono attualmente pochi dati validi e disponibili circa la concordanza tra lo stato di HER-2 nei tumori primitivi e nelle relative metastasi, riferibili al carcinoma gastrico (3). L affidabilità delle biopsie endoscopiche nella valutazione di HER-2 rispetto al campione chirurgico Nella maggior parte dei casi la valutazione dello status di HER-2 viene eseguita su biopsie endoscopiche provenienti da pazienti per i quali non è prevedibile un successivo step chirurgico, in relazione allo stato avanzato della malattia. Dato che per tali pazienti la valutazione su piccole biopsie rimane di regola l unico dato disponibile per definire l eligibilità al trattamento con trastuzumab, il grado di affidabilità delle biopsie endoscopiche costituisce un elemento di primaria importanza. La maggior parte degli studi pubblicati ha mostrato un elevato rate di concordanza tra biopsie endoscopiche e campioni chirurgici (da 88 al 96%) per quanto riguarda la definizione dello status di HER-2 (2,8,9). Per quanto non tutti gli studi abbiano utilizzato metodologie del tutto analoghe (alcuni hanno considerato i soli carcinomi di tipo intestinale, altri hanno eseguito l indagine FISH solo nei casi con sovraespressione IHC ecc.), il messaggio complessivo è del tutto a favore del valore predittivo delle biopsie endoscopiche per la valutazione di HER-2. In considerazione del fatto che la distinzione tra gli score IHC 2+ ed 1+ può risultare problematica e non del tutto riproducibile, è consigliabile eseguire l indagine FISH su tutti i casi considerati equivoci su biopsie endoscopiche: utilizzando un tale approccio solo nell 8% dei casi lo status di HER-2 non viene accuratamente predetto dalle biopsie endoscopiche (2)

19 Infine uno studio recente (10) ha dimostrato un significativo incremento della sensibilità della definizione di HER-2 in relazione ad un crescente numero di biopsie (dal 62% per una singola biopsia al 92% per 5 biopsie), in assenza di un ulteriore miglioramento per campionamenti più estensivi: tuttavia tale studio si basava su biopsie virtuali eseguite su preparati di campioni operatori digitalizzati, un modello che non è del tutto paragonabile alla pratica bioptica endoscopica. Figura 4 - Eterogeneità intratumorale dell espressione di HER-2: alla positività (score 2+) della porzione superiore della neoplasia si contrappone un area negativa in basso. Immunoistochimica con anticorpo anti-her-2/neu (4B5) Ventana/Roche.

20 Bibliografia essenziale Abrahão-Machado LF, Jácome AA, Wohnrath DR, dos Santos JS, Carneseca EC, Fregnani JH, Scapulatempo- Neto C.HER2 in gastric cancer: comparative analysis of three different antibodies using whole-tissue sections and tissue microarrays. World J Gastroenterol. 2013;19: AIOM-SIAPEC-IAP Guidelines. Recommendations for determination of HER2 status in gastric cancer. The AIOM - SIAPEC-IAP Working Group. Pathologica 2011;103:53-62 Albarello L, Pecciarini L, Doglioni C. HER2 testing in gastric cancer. Adv Anat Pathol. 2011;18:53 9 Asioli S, Maletta F, Verdun di Cantogno L, Satolli MA, Schena M, Pecchioni C, Botta C, Chiusa L, Molinaro L, Conti L, Viale G, Ingravallo G, Maiorano E, Sapino A. Approaching heterogeneity of human epidermal growth factor receptor 2 in surgical specimens of gastric cancer. Hum Pathol. 2012;43: Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A., Chung H.C., Shen L., Sawaki A., Lordick F., Ohtsu A., Omuro Y., Satoh T., Aprile G., Kulikov E., Hill J., Lehle M., Rüschoff J., Kang Y.K., for the ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2010; 376(9742): Barone C, Biffi R, De Vita F, Dei Tos A, Di Costanzo F, Claudio Doglioni C,, Nicola Fazio N, Roberto Fiocca R, Labianca R, Maiorano E, Mottolese M, Pinto C, Rugge M, Sapino A, Scartozzi M, Sobrero A, Viale G. AIOM - SIAPEC-IAP Guidelines - Recommendations for determination of HER2 status in gastric cancer. From the AIOM - SIAPEC-IAP Working Group. Pathologica 2011;103:53-62 Cho EY, Srivastava A, Park K, Kim J, Lee MH, Do I, Lee J, Kim KM, Sohn TS, Kang WK, et al. Comparison of four immunohistochemical tests and FISH for measuring HER2 expression in gastric carcinomas. Pathology 2012;44; Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Giordano SH. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol. 2010;28:92 8 European Medicines Agency. Assessment report for Herceptin 2010: Annex 1. _Product_Information/human/000278/WC pdf Fassan M, Mastracci L, Grillo F, Zagonel V, Bruno S, Battaglia G, Pitto F, Nitti D, Celiento T, Zaninotto G, Fiocca R, Rugge M. Early HER2 dysregulation in gastric and oesophageal carcinogenesis. Histopathology. 2012;61: Grillo F, Fassan M, Ceccaroli C, Giacometti C, Curto M, Zagonel V, Ceppa P, Nitti D, Castoro C, Fiocca R, Rugge M, Mastracci L. The Reliability of Endoscopic Biopsies in Assessing HER2 Status in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: A Study Comparing Biopsies with Surgical Samples. Transl Oncol. 2013;6:10-6 Hofmann M, Stoss O, Shi D, Buttner R, van de Vijver M, Kim W, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology. 2008;52: Kushima R, Kuwata T, Yao T, Kuriki H, Hashizume K, Masuda S, Tsuda H, Ochiai A. Interpretation of HER2 tests in gastric cancer: confirmation of interobserver differences and validation of a QA/QC educational program. Virchows Arch. 2014;464: Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and the so-called intestinal type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand, 1965; 64: Lee HE, Park KU, Yoo SB, Nam SK, Park do J, Kim HH, Lee HS. Clinical significance of intratumoral HER2 heterogeneity in gastric cancer. Eur J Cancer. 2013;49: Lee S, de Boer WB, Fermoyle S, Platten M, and Kumarasinghe MP. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in gastric carcinoma: issues related to heterogeneity in biopsies and resections. Histopathology 2011;59: Mastracci L, Gullo I, Piol N, Molinaro L, Fassan M, De Silvestri A, Vellone VG, Rugge M, Fiocca R, Grillo F. Assessment of minimum biopsy set for Her2 status evaluation in gastric and gastro-esophageal adenocarcinoma. Pathologica 2013;105;294 (abs) Menard S, Pupa SM, Campiglio M, Tagliabue E. Biologic and therapeutic role of HER2 in cancer. Oncogene. 2003;22: Middleton LP, Price KM, Puig P, et al. Implementation of American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists HER2 Guideline Recommendations in a tertiary care facility increases HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization concordance and decreases the number of inconclusive cases. Arch Pathol Lab Med 2009; 133:

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