Direttore: Pier Luigi Amata

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1 CONCEDETEVI DI SCEGLIERE Direttore: Pier Luigi Amata IL CENTRO BIOS DELLA CHIRURGIA E MEDICINA ESTETICA A ROMA VALUTAZIONE PRE-OPERATORIA CLINICO-STRUMENTALE ASSISTENZA POST-OPERATORIA FOLLOW-UP 1, 3, 6, 12 MESI MEDICINA ESTETICA SOLUZIONI FINANZIARIE PERSONALIZZATE VISITE E CONSULTAZIONI: BIOS SPA - VIA D. CHELINI 39, ROMA PRIMO COLLOQUIO GRATUITO PRENOTATE SUBITO UN COLLOQUIO CON LO SPECIALISTA AL CUP BIOS

2 n Nuove speranze dalla ricerca per la malattia di Alzheimer Disfunzione sessuale e ipertensione arteriosa I nuovi farmaci biologici: una vera prospettiva di progresso clinico Una osteomielite molto nervosa del ginocchio Edizioni bios S.p.A.

3 SISTEMA QUALITÀ CERTIFICATO UNI EN ISO 9001:2000 CUP - CENTRO UNIFICATO DI PRENOTAZIONE BIOS S.P.A. - STRUTTURA SANITARIA POLISPECIALISTICA FAX ROMA - VIA D. CHELINI, 39 APERTO TUTTO L ANNO. ANCHE IL MESE DI AGOSTO * IN REGIME DI ACCREDITAMENTO PER TUTTI GLI ESAMI PREVISTI DAL SSR PER INFORMAZIONI SU TUTTI I SERVIZI E PRENOTAZIONI: INFO CUP DIRETTORE SANITARIO: Dott. Francesco Leone DIAGNOSTICA DI LABORATORIO Direttore Tecnico Prof. Giovanni Peruzzi * ANALISI CLINICHE ESEGUITE CON METODICHE AD ALTA TECNOLOGIA PRELIEVI DOMICILIARI LABORATORIO DI ANALISI IN EMERGENZA (DEAL) - ATTIVO 24h su 24h GIORNI L ANNO CON REFERTI DISPONIBILI DI NORMA ENTRO 2 ORE DAL RICEVIMENTO DEL CAMPIONE PRESSO LA STRUTTURA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI Direttore Tecnico Prof. Vincenzo Di Lella Direttore Sanitario Dott. Francesco Leone DIAGNOSTICA RADIOLOGICA * RADIOLOGIA GENERALE TRADIZIONALE E DIGITALE * ORTOPANORAMICA DENTALE DIGITALE * SENOLOGIA TAC SPIRALE (T.C) (TOTAL BODY) DENTASCAN MINERALOMETRIA OSSEA COMPUTERIZZATA (M.O.C.) DIAGNOSTICA ECOGRAFICA ECOGRAFIA INTERNISTICA: singoli organi e addome completo DIAGNOSTICA ECOGRAFICA CARDIOLOGICA E VASCOLARE: ecocardiogramma, ecocolordoppler ECOGRAFIA GINECOLOGICA: sovrapubica, endovaginale ECOGRAFIA OSTETRICO-GINECOLOGICA IN 3D E 4D DI ULTIMA GENERAZIONE: - TRANSLUCENZA NUCALE O PLICA NUCALE - ECOGRAFIA MORFOLOGICA - FLUSSIMETRIA ECOGRAFIE PEDIATRICHE DIAGNOSTICA SPECIALISTICA Direttore Sanitario Dott. Francesco Leone ALLERGOLOGIA ANDROLOGIA ANGIOLOGIA AUDIOLOGIA CARDIOLOGIA DERMATOLOGIA DIABETOLOGIA E MALATTIE DEL RICAMBIO DIETOLOGIA ENDOCRINOLOGIA GASTROENTEROLOGIA GENETICA MEDICA - DIAGNOSI PRENATALE GINECOLOGIA - OSTETRICIA IMMUNOLOGIA CLINICA MEDICINA DELLO SPORT MEDICINA INTERNA NEFROLOGIA NEUROLOGIA OCULISTICA ORTOPEDIA OSTETRICIA - GINECOLOGIA OTORINOLARINGOIATRIA PNEUMOLOGIA PSICOLOGIA CLINICA REUMATOLOGIA UROLOGIA CENTRI E SERVIZI MULTIDISCIPLINARI Direttore Sanitario Dott. Francesco Leone CHECK-UP PERSONALIZZATI - MIRATI: Sui principali fattori di rischio - VELOCI: Nell arco di una sola mattinata - Convenzioni con le aziende SERVIZIO DIAGNOSTICA RAPIDA: con referti e diagnosi in ore CENTRO ANTITROMBOSI: monitoraggio e counseling del paziente in terapia antitrombotica CENTRO PER LA DIAGNOSI E CURA DELL IPERTENSIONE CENTRO PER LO STUDIO, DIAGNOSI E CURA DEL DIABETE CENTRO PER LO STUDIO DELLE CEFALEE SERVIZIO DI MEDICINA E BIOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE: studio dell infertilità di coppia, fecondazione assistita di I livello SERVIZIO DI DIAGNOSTICA PRE E POST NATALE, MONITORAGGIO DELLA GRAVIDANZA SERVIZIO DI ANDROLOGIA E PREVENZIONE DELLE MALATTIE SESSUALMENTE TRASMESSE SERVIZIO VACCINAZIONI

4 N. 4/2010 Bimestrale di informazione e aggiornamento scientifico Periodico della bios s.p.a. fondata da Maria Grazia Tambroni Patrizi L editoriale 2 Francesco Leone Nuove speranze dalla ricerca per la malattia di Alzheimer 3 Alberto Martire Disfunzione sessuale e ipertensione arteriosa 7 Massimiliano Rocchietti March I nuovi farmaci biologici: una vera prospettiva di progresso clinico 10 Giuseppe Luzi Una osteomielite molto nervosa del ginocchio 16 Augusto Vellucci Direttore Responsabile Fernando Patrizi Direzione scientifica Giuseppe Luzi segreteria di Redazione Gloria Maimone Coordinamento Editoriale Licia Marti Comitato scientifico Armando Calzolari Carla Candia Vincenzo Di Lella Francesco Leone Giuseppe Luzi Gilnardo Novellli Giovanni Peruzzi Augusto Vellucci Anneo Violante Hanno collaborato a questo numero: Alberto Martire, Massimiliano Rocchietti March, Giuditta Valorani, Giuseppe Luzi, Augusto Vellucci, Alessandro Ciammaichella. La responsabilità delle affermazioni contenute negli articoli è dei singoli autori. Direzione, Redazione, Amministrazione bios s.p.a. Via D. Chelini, Roma Tel Grafica e Impaginazione Vinci&Partners srl Impianti e stampa ArtColorPrinting srl via Portuense, Roma Edizioni bios S.p.A. Autorizzazione del Tribunale di Roma: n. 186 del 22/04/1996 In merito ai diritti di riproduzione la BIOS S.p.A. si dichiara disponibile per regolare eventuali spettanze relative alle immagini delle quali non sia stato possibile reperire la fonte Pubblicazione in distribuzione gratuita. Finito di stampare nel mese di ottobre 2010 bios SpA Struttura Sanitaria Polispecialistica Via D. Chelini, Roma Dir. Sanitario: Dott. Francesco Leone CUP Un punto di forza per la vostra salute 1

5 EDItoRIALE francesco Leone Direttore sanitario - BIOS S.p.A. INfoRmAzIoNE E formazione: target operativo DELLA Sezione ScienTifica DELLA bios 2 L EDItoRIALE Una delle finalità del nostro gruppo, oltre all impegno storico nell ambito delle sempre più numerose attività sanitarie svolte, è stata quella di costruire un sistema di comunicazione con i medici e con la cittadinanza, sistema che a partire dalla fine degli anni ottanta, ha consentito alla BIOS di essere presente nel mondo medico romano e nel Lazio attraverso l organizzazione di seminari, meeting di aggiornamento scientifico, corsi di formazione, attività editoriali. Le nostre iniziative hanno preceduto anche l avvento istituzionale degli ECM, offrendo un valido contributo di competenze in questo importante settore istituzionale dell aggiornamento medico. Attualmente, anche grazie alla collaborazione con l Ordine dei Medici di Roma, sono stati organizzati eventi con crediti ECM per aggiornamento medico nelle patologie immunitarie e infettive e altri eventi sono in programma quest anno nel settore delle malattie urologiche. La BIOS partecipa anche a iniziative scientifiche in ambito universitario in settori altamente qualificati. Questo approccio, per la formazione continua e per la corretta informazione, ha dato origine ad una nostra Sezione Scientifica che costituisce uno dei punti di stimolo qualificanti per il progresso del gruppo. Scopo della BIOS consiste anche nell estendere proprio gli aspetti di collaborazione con il mondo della ricerca clinica e sperimentale, utilizzando le competenze del personale afferente all Azienda, per dare maggior peso soprattutto a iniziative formative e di aggiornamento. Un particolare settore di sviluppo riguarda inoltre la collaborazione con il medico di base per svolgere al meglio il servizio diagnostico e di supporto specialistico quando richiesto. In particolare, grazie all implementazione del nostro sito internet, rinnovato e ampliato, continua l interazione con l utenza fornendo un costante apporto di trasparenza informativa e di dialogo.

6 NUovE speranze DALLA RICERCA PER LA malattia DI ALzHEImER alberto Martire Biologo. Dottore di ricerca in Farmacologia 3 La malattia di Alzheimer (MA) è la causa di circa il 60-70% dei casi di demenza e rappresenta un crescente problema di salute pubblica in tutto il mondo, con effetti devastanti specialmente sulla popolazione più anziana. Con l aumento della vita media e quindi del numero di persone oltre i 65 anni di età, si stima che l incidenza totale della MA sarà quadruplicata nel Dal punto di vista clinico, uno dei sintomi precoci e caratteristici della MA è la perdita di memoria. Con il progredire della malattia il paziente diventa sempre più bisognoso di cure e attenzioni costanti. Negli stadi finali tutte le funzioni primarie del sistema nervoso sono compromesse a causa dell estesa degenerazione neuronale che conduce anche alla morte, spesso dopo una fase di totale incapacità cognitiva. La MA, come purtroppo la maggior parte delle malattie del sistema nervoso centrale, è attualmente incurabile. Nel corso degli anni 90 del XX secolo lo studio della genetica della malattia di Alzheimer ha portato alla scoperta di alcune delle mutazioni del genoma umano che determinano la comparsa della forma familiare della patologia. La tecnologia del DNA ricombinante ha consentito di sfruttare queste mutazioni per ottenere modelli animali utili allo studio dei meccanismi patogenetici della malattia e dei possibili approcci terapeutici per curarla. La conferma della diagnosi della MA è possibile solo con l esame neuropatologico post mortem del tessuto cerebrale del paziente, e stabilita in base a due principali caratteristiche istologiche: 1) la presenza delle cosiddette placche amiloidi, composte da aggregati del peptide betaamiloide (Aβ), a sua volta derivante dalla degra-

7 dazione della proteina precursore dell amiloide (APP) da parte di enzimi come β e γ-secretasi; 2) la presenza di degenerazione neurofibrillare (NFD), caratterizzata dall accumulo, nei neuroni, di filamenti composti da una proteina chiamata Tau. la proteina di membrana APP, gene che era stato clonato e localizzato sul cromosoma 21 negli anni ottanta del Novecento. A ogni mutazione scoperta veniva dato il nome del luogo di provenienza della famiglia portatrice dell anomalia genetica. La mutazione London fu la prima ad essere individuata in una famiglia con MA; seguirono, tra le altre, la Swedish, la Flemish, la Iowa, la Indiana. 4 Questa proteina è normalmente coinvolta nella formazione dei microtubuli, strutture che svolgono funzione di sostegno e trasporto negli assoni neuronali. Durante l invecchiamento, e più precocemente nel caso della MA, la proteina Tau subisce alterazioni chimiche dapprima nell ippocampo, un area cerebrale sede di molti processi di apprendimento e memoria, per difforndersi poi nella sua conformazione malata in altre aree corticali. Di grande interesse è l ipotesi che la diffusione patologica di queste proteine nel cervello possa seguire un meccanismo di reazione a catena del tutto analogo a quello tipico delle malattie prioniche, nelle quali la proteina malata è in grado di provocare per interazione diretta il ripiegamento anomalo anche della proteina sana. Nei primi anni Novanta del ventesimo secolo lo studio del profilo genetico dei pazienti affetti da forme familiari di Alzheimer, nonostante rappresentino meno del 2% dei casi, consentì di individuare diverse mutazioni a carico del gene del- Altre mutazioni che possono provocare MA familiare sono a carico dei geni della presenilina (PS), mentre il fattore genetico che determina il rischio maggiore di sviluppare la MA sporadica è l allele ε4 del gene dell apolipoproteina E (ApoE). La presenza di un solo allele di questo tipo aumenta il rischio di MA di 2-3 volte, la presenza di due alleli di 12 volte. Nel cervello la proteina ApoE è sintetizzata soprattutto dagli astrociti, le cellule di sostegno dei neuroni, e regola il trasporto di particelle lipoproteiche contenenti colesterolo. ApoE è in grado di legare Aβ e diventa una componente delle placche amiloidi nella MA senile. I meccanismi in gran parte ignoti che legano le anomalie delle proteine descritte alla fisiopatologia della MA sono stati e continuano a essere estesamente studiati grazie all utilizzo di una vasta gamma di modelli animali ottenuti, soprattutto nei topi, con la tecnologia del DNA ricombinante; questi modelli riproducono molte delle caratteristiche salienti della MA, soprattutto la presenza di aggregati di peptide Aβ e Tau nel tessuto cerebrale. I modelli animali di MA più usati e diffusi sono quelli ottenuti sfruttando le mutazioni scoperte nel gene della proteina APP. Il primo topo transgenico risale al In questo topo è presente la proteina APP con la mutazione Indiana. Questi animali elaborano precocemente alti livelli di Aβ nel cervello, in particolare nell ippocampo, e più tardivamente sviluppano placche

8 amiloidi vere e proprie senza mostrare una chiara perdita neuronale. Utilizzando questo modello si è visto che un anticorpo monoclonale anti- Aβ somministrato per via periferica è in grado di sequestrare rapidamente tutto l Aβ plasmatico, di richiamare nel plasma quello presente a livello centrale e di ridurre di conseguenza i depositi di amiloide nel cervello, favorendone, in pratica, la clearance. Tra i modelli animali caratterizzati invece dalla mutazione Swedish i più diffusi sono i topi definiti Tg2576 e gli APP23. La mutazione Swedish induce un aumento dei livelli di Aβ di 6-8 volte. Le caratteristiche cliniche e neuropatologiche associate a questa mutazione sono quelle della MA classica. Il topo Tg2576 è il modello usato più di frequente e presenta, oltre alla neuropatologia da Aβ, anche deficit cognitivi. Proprio nel topo Tg2576 sono state provate, circa dieci anni fa, le prime sonde chimiche per l individuazione in vivo delle placche amiloidi. Questo approccio potrebbe in futuro essere utile per una diagnosi precoce della malattia anche nell uomo. Un altro importante studio condotto nel modello Tg2576 ha dimostrato che la perdita di memoria che si osserva in questi topi non è permanente, ma parzialmente reversibile con la somministrazione di un anticorpo monoclonale in grado di neutralizzare la formazione di aggregati di Aβ. Il topo APP23 sviluppa a 7 mesi di vita un progressivo aumento della quantità di placche amiloidi, con gliosi e presenza di proteina Tau anomala. Molto recentemente uno studio italiano ha evidenziato un dato interessante: topi APP23, che presentano livelli di attività sinaptica basale del tutto paragonabili ai topi normali, mostrano invece anomalie nei test di apprendimento spaziale. Queste prove comportamentali richiedono un esteso reclutamento di sinapsi attive, sinapsi che un cervello sano incrementa grazie alla sua plasticità. Se questa è compromessa si instaura il quadro di MA. L ultima frontiera della sperimentazione animale nell Alzheimer è la creazione di modelli con tre o più mutazioni diverse contemporaneamente espresse. Questo modello è stato sviluppato con una tecnica innovativa che prevede non l accoppiamento e la selezione di animali con le singole mutazioni, procedura estremamente lunga e complessa, ma la modificazione dei vari geni direttamente nell oocita fecondato dal quale si sviluppa direttamente il topo transgenico. L interesse patogenetico di questi modelli consiste nell iter del danno biologico che converge nella degenerazione fino alla morte cellulare. Oltre ai topi transgenici con più mutazioni, che servono ad imitare nel miglior modo possibile le caratteristiche della MA, esistono al contrario modelli animali con un alterazione selettiva solo di una delle proteine coinvolte nella patologia. Questi possono essere molto utili per lo studio mirato di un solo meccanismo patogenetico. Ad esempio, è di recente sviluppo un modello animale che consente lo studio delle alterazioni della proteina Tau e delle formazioni fibrillari cui essa da luogo non solo nell Alzheimer ma anche in altre malattie neurodegenerative. Il topo utilizzato in questo modello sperimentale si chiama THY-Tau22 ed esibisce una patologia progressiva e neurone-specifica simile all Alzheimer, ma senza alcuna alterazione motoria, il che consente ad esempio di poter effettuare test comportamentali anche nelle fasi più avanzate della malattia stessa. In questo modello si osserva, con il passare del tempo, una diffusione molto chiara di formazioni fibrillari in ippocampo, in parallelo con alterazioni della memoria spaziale e delle proprietà sinaptiche dei neuroni in quest area cerebrale. La disponibilità di buoni modelli animali è una condizione indispensabile per lo sviluppo di strategie terapeutiche per qualsiasi malattia. 5

9 6 Purtroppo, nel caso dell Alzheimer, i modelli transgenici presentano una patologia incompleta e la possibilità di predire il risultato degli studi clinici è molto limitata. Numerose pubblicazioni riportano dati su trattamenti farmacologici efficaci negli animali ma che non si confermano negli studi sull uomo. Fa eccezione quella che è attualmente la strategia terapeutica più promettente per la MA: l immunoterapia diretta contro l Aβ, per il cui sviluppo in fase preclinica sono stati fondamentali proprio gli studi sui modelli animali disponibili. Nell uomo i trial clinici riguardanti questa terapia, che prevede un immunizzazione indotta mediante iniezione dell Aβ fibrillare, sono iniziati dopo che gli studi biochimici e di efficacia nei topi transgenici erano stati completati con successo. Purtroppo questi studi sono stati fermati in fase II, per la presenza di casi di meningoencefalite in un sottogruppo di pazienti. I risultati iniziali erano comunque incoraggianti, con un aumentata clearance delle placche amiloidi osservata post-mortem in campioni di cervello di pazienti vaccinati, risultato simile a quello osservato nei topi transgenici. L immunizzazione passiva, che prevede invece la somministrazione di anticorpi anti-aβ, si è rivelata efficace e più sicura, consente il controllo del dosaggio e aggira il problema della scarsa risposta immunitaria, frequente negli anziani. La ricerca punta molto anche sulla prevenzione della MA e una novità recente in questo campo viene dagli Stati Uniti; il prof. Lee E. Goldstein della Boston University School of Medicine sta lavorando alla messa a punto di un sistema tecnologico per la diagnosi precoce della MA, che consentirebbe di individuare la malattia molti anni prima della comparsa dei sintomi cognitivi semplicemente guardando negli occhi i soggetti con uno scanner laser. Anticipare la diagnosi della MA sarebbe fondamentale per sottoporre precocemente i malati alle terapie farmacologiche che sono inefficaci nelle fasi tardive. La base teorica di questa metodica innovativa è la scoperta, pubblicata su The Lancet, che il peptide β-amiloide (Aβ) si accumula, nei malati di Alzheimer, anche nel cristallino, provocando la comparsa di cataratte diverse da quelle più comuni tipiche dell invecchiamento. Queste anomalie erano state già osservate da Goldstein in un modello animale di MA, una premessa importante per la conseguente identificazione nell uomo della prima patologia non-cerebrale legata all Alzheimer. L ultimo lavoro dello stesso gruppo di ricerca, pubblicato quest anno, dimostra con grande chiarezza che anche le patologie del cristallino tipiche delle persone affette da sindrome di Down sono dovute all accumulo del peptide β-amiloide; non a caso questo peptide deriva dalla proteina APP, il cui gene è situato proprio sul cromosoma 21, la cui presenza in tre copie causa la sindrome di Down. Le moderne tecniche di transgenesi animale hanno rivoluzionato la nostra capacità di sviluppare modelli di MA, consentendo di utilizzarli per studi funzionali, terapeutici e per comprendere i meccanismi della patologia, rendendo possibile il passaggio dagli esperimenti in vitro ai trial clinici. è importante però comprendere i punti di forza e i limiti di tali modelli. Le prospettive future in questo campo riguardano la creazione di modelli transgenici di Alzheimer in primati non umani nei quali poter valutare gli effetti di farmaci sperimentali su funzioni cognitive superiori. Concludendo si può affermare che, nonostante la distanza tra la MA nel modello animale e nell uomo, argomento caro ai detrattori della sperimentazione animale, lo sviluppo sempre più avanzato di animali transgenici è l unica strada al momento percorribile per ottenere una sempre maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici della MA, per arrivare a individuare nell uomo biomarker predittivi della comparsa della malattia e per la valutazione del potenziale terapeutico di tutti quei farmaci sperimentali già precedentemente analizzati in vitro.

10 DIsfUNzIoNE sessuale E IPERtENsIoNE ARtERIosA Massimiliano Rocchietti March Endocrinologo 7 L ipertensione arteriosa rappresenta uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di complicanze cardiovascolari e renali. La presenza di ipertensione determina infatti un incremento del rischio di incorrere in una complicanza cardiovascolare secondo un andamento pressoché esponenziale, con una frequenza di complicanze progressivamente crescente in relazione all aumento dei valori di pressione arteriosa. La prevalenza dell ipertensione arteriosa nei paesi industrializzati supera il 30 %. La disfunzione sessuale (DS) nei soggetti ipertesi tuttavia rappresenta a tutt oggi una condizione clinica sottovalutata e sottodiagnosticata. Tale disfunzione sessuale coinvolge non solo gli individui di sesso maschile determinando un problema erettivo (disfunzione erettile, DE) bensì anche le donne, nelle quali può causare anorgasmia e riduzione della libido. La disfunzione sessuale nell iperteso riconosce molteplici cause: vascolari, farmacologiche, endocrine e psichiche. La durata e la severità dell ipertensione sono determinanti nella genesi della DS, che riconosce i medesimi meccanismi fisiopatologici in ambedue i sessi. La prima e più importante alterazione indotta dall ipertensione a livello dell apparato cardiovascolare è rappresentata dalla disfunzione endoteliale, che costituisce un fattore predittivo indipendente di eventi cardiovascolari. è noto infatti che l endotelio gioca un ruolo fondamentale nella regolazione dell omeostasi vascolare, attraverso una fine regolazione dell equilibrio tra vasocostrizione e vasodilatazione, della proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce, della coagulazione e della fibrinolisi, e attraverso la sintesi e il rilascio di numerosi fattori endocrini e paracrini. Tra questi un ruolo di primaria importanza è svolto senza dubbio dall ossido nitrico (NO). Esso viene sintetizzato a par-

11 8 colture primarie di cellule endoteliali tire dalla L-arginina endogena dalla NO-sintesi (NOS). L evento finale è rappresentato dalla fosforilazione e quindi dall attivazione di proteinchinasi, con conseguente rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce dei corpi cavernosi. La disfunzione endoteliale determina un riduzione dell NO, aumento dei radicali liberi dell ossigeno e quindi dello stress ossidativo, con consequenziale danno della struttura della parete arteriosa e sviluppo come evento finale di un danno cardio-cerebro-vascolare. Similmente a quanto avviene nelle altre patologie cardiovascolari, la disfunzione endoteliale è anche il primum movens della DS, che è quindi causata da un alterazione funzionale e strutturale del circolo penieno nell ambito di una patologia vascolare sistemica. Di recente è stata inoltre evidenziata una relazione statisticamente significativa tra DE e spessore intimale carotideo (intima media thickness), velocità dell onda di polso (pulse wave velocity) carotideo-femorale, elevati livelli di dimetilarginina (che è un marcatore di disfunzione endoteliale sistemica) e marcatori dell infiammazione come la proteina C-reattiva. Tutte queste evidenze sono quindi a favore di una stretta associazione tra DS e malattia vascolare sistemica. Un interessante studio condotto da Montorsi et al. (pubblicato sulla rivista European Urology nel 2003) ha non solo confermato l elevata prevalenza di DE nei pazienti affetti da malattia cardiovascolare (CAD), ma ha evidenziato come la DE abbia preceduto l insorgenza della CAD nel 67% dei pazienti e come, in questi ultimi, la sindrome coronarica acuta sia stata la prima manifestazione nel 40% dei casi. Da questo importantissimo studio si evince quindi la necessità di sottoporre i pazienti con DE, peraltro asintomatici, a test di indagine cardiologica. In aggiunta la gravità della coronaropatia correla anche con la funzione erettile, la quale risulta significativamente più compromessa nei soggetti con malattia coronarica multivasale rispetto ai pazienti con malattia monovasale. L aumentata prevalenza di DS nell ipertensione può essere anche in parte causata dall associazione tra ipertensione e altri fattori di rischio cardiovascolare quali obesità, fumo, diabete mellito e dislipidemia. Quest ultima, in particolare, ha un impatto negativo sulla funzionalità sessuale sia indirettamente, accelerando l evoluzione del processo aterosclerotico, sia direttamente riducendo la biodisponibilità di NO, attraverso l inibizione della NOS. Il diabete mellito, attraverso delicati e complessi meccanismi vascolari e neurologici, costituisce senz altro un fattore di rischio aggiuntivo, che interessa fino all 80% dei soggetti nei quali coesistono diabete e ipertensione. Un ulteriore fattore coinvolto è rappresentato dalla riduzione del testosterone plasmatico nell iperteso, i cui livelli sono stati dimostrati essere inversamente proporzionali ai valori di pressione sistolica e diastolica. Un altro aspetto fondamentale è l impatto negativo della terapia antipertensiva sulla DS. Rimane tuttavia ancora da chiarire la reale influenza dei farmaci antipertensivi sulla DS, essendo stato anche evidenziato uno spiccato effetto nocebo. La conoscenza da parte del paziente dei possibili effetti collaterali della terapia in atto può infatti determinare nel paziente stesso una reazione ansiosa, in grado di comprometterne la funzione

12 sessuale. I farmaci antipertensivi possono essere suddivisi in tre categorie in base al loro effetto sulla funzione sessuale: farmaci con possibile impatto negativo, neutro e positivo. I farmaci con possibile impatto negativo comprendono i diuretici tiazidici, lo spironolattone e i β-bloccanti (con alcune eccezioni). è interessante notare come, nonostante i diuretici tiazidici siano farmaci ormai impiegati nella pratica clinica da tantissimi anni e il loro potenziale effetto negativo sulla funzione sessuale sia noto dalla fine degli anni settanta del Novecento, non sia ancora stato chiarito il meccanismo patogenetico di questo importante effetto collaterale. Un ipotesi molto interessante, tuttavia anch essa non confermata, è che i diuretici possano peggiorare l insulino-resistenza e incrementare così i livelli di glicemia, determinando una disfunzione endoteliale, attraverso una minore disponibilità di ossido nitrico a livello dei corpi cavernosi. Inoltre lo stato di iperinsulinismo potrebbe contribuire alla DE attraverso un aumentata vasocostrizione, per effetto dell iperattività del sistema nervoso simpatico e del sistema dell endotelina. I β-bloccanti possono invece avere un impatto negativo sia attraverso un ipertono α-adrenergico sia attraverso un inibizione della pompa del sodio a livello delle fibrocellule muscolari lisce dei corpi cavernosi, con conseguente vasocostrizione. Lo spironolattone interferisce invece con il processo steroidogenetico. I farmaci con possibile effetto neutro sulla funzione sessuale comprendono invece i calcio-antagonisti e gli ACE-inibitori. Gli α-bloccanti e gli antagonisti recettoriali dell angiotensina sono invece da annoverare tra i farmaci con possibile effetto positivo sulla funzione sessuale. L elevata concentrazione dei recettori α-adrenergici ad azione vasocostrittrice nei corpi cavernosi potrebbe giustificare tale effetto positivo riscontrato con gli α-bloccanti. Il meccanismo degli effetti potenzialmente positivi degli antagonisti recettoriali dell angiotensina potrebbe essere dovuto al miglioramento della funzione endoteliale. Il trattamento della DE prevede un approccio sequenziale che consiste innanzitutto nella modificazione delle cause reversibili: sostituzione o interruzione del farmaco e combiamento dello stile di vita. I trattamenti di prima linea sono invece i farmaci orali (ipde-5, inibitori delle fosfodiesterasi di tipo 5 quali sildenafil, tadalafil, vardenafil). Essi agiscono aumentando i livelli di cgmp nei corpi cavernosi con conseguente rilasciamento della muscolatura liscia e incremento dell afflusso di sangue ai corpi cavernosi stessi. Nei pazienti che non rispondono alla terapia orale si mettono in atto i cosiddetti trattamenti di seconda linea che consistono principalmente nella somministrazione intrauretrale o intracavernosa di sostanze vasoattive vasodilatatrici come la PGE1 (prostaglandina) E1. Solo infine come provvedimenti di terza linea saranno considerate le protesi chirurgiche. In conclusione la DS nei soggetti ipertesi rappresenta una patologia frequente che riconosce un eziologia multifattoriale, ma senz altro un ruolo determinante è esercitato dalla compromissione vascolare. Quindi, sotto il profilo clinico, la DS nell ipertensione può essere a tutti gli effetti considerata un equivalente della cardiopatia ischemica, con elevato rischio cardiovascolare. 9 PREVENzIONE E TERAPIA DI UNA PATOLOGIA SILENzIOSA: L IPERtENsIoNE CENtRo PER L IPERtENsIoNE bios di via D. Chelini, 39. INfo CUP

13 I NUovI farmaci biologici: UNA vera PRosPEttIvA DI PRoGREsso CLINICo Giuseppe Luzi Immunologo clinico 10 Introduzione Negli ultimi venti anni i progressi della medicina clinica hanno avuto un contributo fondamentale dall introduzione in terapia dei farmaci così detti biologici. Il termine di farmaco biologico lascia però perplessi, almeno se vogliamo un po di precisione nell uso della nostra lingua. Infatti nasce confusione proprio per l intrinseco valore emotivo della definizione di farmaco biologico. La prima osservazione è: i farmaci biologici sono così chiamati perché sono sostanze naturali? Infatti si parla di agricoltura biologica, di frutta biologica, esasperando il desiderio con l improprietà del linguaggio usato. Forse i farmaci biologici sono molecole new age? Ovviamente no! I farmaci biologici sono quanto di meno naturale ci possa essere in farmacologia. Si tratta di molecole la cui sintesi e preparazione industriale derivano da complesse tecniche di laboratorio, molecole che si ottengono agendo su una proteina che viene ricombinata in laboratorio agendo sul DNA. è un sistema sofisticato che utilizza tutto il potenziale delle conoscenze acquisite nel corso degli anni per trattare diverse malattie, soprattutto nell ambito dell autoimmunità, ma non solo. Tra i vari sistemi di assemblaggio si può ricorrere ai meccanismi di sintesi anticorpale (è ben noto come l anticorpo sia una protezione nel nostro organismo contro diverse infezioni, ma esso svolge un complesso ruolo di regolazione in diverse fasi

14 della risposta immunitaria) o ad una vera e propria riprogrammazione di proteine in modo da renderle funzionanti per uno scopo preciso o verso un bersaglio definito. è lecito parlare di farmaci intelligenti per questo tipo di molecole? In linea generale sì, ma non completamente. Intelligenti perché? Perché vengono costruiti per avere una funzione selettiva, ben orientata sul target da eliminare. Sappiamo infatti che farmaci usati nei tumori maligni e nelle malattie autoimmuni molto aggressive (per esempio i chemioterapici) hanno gravi limitazioni per gli effetti indesiderati indotti, effetti che ne possono limitare l efficacia nel tempo e che danneggiano lo stesso malato che li assume per curarsi. Il traguardo consiste nell utilizzare farmaci che raggiungano lo scopo senza uccidere o danneggiare le cellule sane dell organismo e comunque non direttamente coinvolte dal processo morboso. Sebbene le biotecnologie abbiano compiuto un consistente progresso e i farmaci biologici abbiano riscosso un approvazione entusiastica tuttavia per il loro uso è necessaria prudenza associata a continua sorveglianza. L introduzione dei biologici in clinica non ha ancora reso obsoleti altri farmaci (soprattutto in malattie come l artrite reumatoide) ma ha rappresentato una nuova potente arma che può associarsi a chemioterapia, terapia radiante o terapia immunosoppressiva secondo procedure opportunamente monitorizzate. Identificazione I farmaci biologici derivano da proteine ricombinanti (citochine, interferoni), fattori di crescita ematopoietica, ormoni, antagonisti di interleuchina (come per l IL-1); possono essere proteine di fusione come alcuni anticorpi monoclonali, oppure essere piccole molecole di natura proteica. La terminologia usata nell identificazione e commercializzazione si basa su alcune caratteristiche che legano il nome del prodotto alla sua proprietà. In pratica i farmaci biologici finiscono con << X imab>> se si tratta di anticorpi chimerici (un po uomo e un po topo), in << z umab>> se vengono descritti anticorpi umanizzati, << M umab>> se si tratta di anticorpi umani. Nel caso di molecole proteiche di fusione, di solito proteine recettoriali, si usa il finale << cept>>, mentre il finale << mib>> identifica molecole proteiche piuttosto piccole che funzionano come inibitori. Il medico ha dunque a disposizione inibitori di citochine, anticorpi, recettori e antagonisti, ma soprattutto ha la possibilità di scegliere un bersaglio specifico per eliminarlo o regolarne la funzione. L industria agisce con grande rapidità e il menù si amplia ogni giorno, variando in qualità e in quantità. Cosa significa allora, in pratica, impostare una terapia biologica? In generale si può dire che è un trattamento designato per stimolare o ripristinare le difese dell organismo o la risposta immunitaria per controllare e/o riequilibrare le funzioni alterate. Un po meno usato, giustamente, il termine bioterapia (frequente in lingua inglese); troppo generico, anche se accettabile, quello di immunoterapia (infatti l immunoterapia si giova sia di farmaci biologici sia di altre molecole). sviluppi e applicazioni nelle patologie autoimmuni Le finalità base nel trattare malattie autoimmuni riguardano essenzialmente alcuni punti: prevenire/curare il danno infiammatorio; controllare le cellule effettrici causa del danno anatomico; bloccare o ritardare l evoluzione del processo morboso; modulare le interazioni alterate che sono alla base della risposta immunitaria patologica. Nella storia naturale del danno che si manifesta in corso di una malattia autoimmune esistono alcune tappe obbligate: 1) innesco del processo infiammatorio; 2) azione di molecole pro-infiammatorie di segnale e trasduzione; 3) ruolo della risposta specifica (mediata da anticorpi e linfociti T); 4) incapacità dell organismo nel controllare le amplificazioni del processo infiammatorio con danno progressivo e talora irreversibile dei tessuti che vengono aggrediti. 11

15 nomide, il tacrolimus, il mofetil micofenolato. Sul finire del ventesimo secolo ecco arrivare i biologici, dapprima con gli anti-tnf (anti Tumor Necrosis Factor) e successivamente con una serie di molecole generalmente definite inibitori di segnale. L introduzione dei biologici, con la loro specificità operativa, ha permesso di rivalutare anche farmaci considerati vecchi, consentendo una strategia che include sia il bersaglio molecolare sia le funzioni cellulari e le loro interazioni. Nelle malattie autoimmuni l equilibrio tra le 12 Gli approcci terapeutici, visti sotto il profilo della medicina pratica, hanno avuto diversa evoluzione. In sintesi il trattamento delle malattie autoimmuni prevede: contenimento della produzione di molecole dannose (impiego degli steroidi e/o farmaci antinfiammatori - FANS - farmaci antinfiammatori non steroidei), possibilità di ridurre o bloccare le molecole che svolgono un ruolo patogeno una volta prodotte (inibitori delle varie citochine), controllo della risposta immunitaria specifica con azione diretta su linfociti T e/o B, possibilità di ricorrere a procedure tecnologicamente avanzate (terapie con cellule staminali, trapianto, controllo mediante biological response modifers). I farmaci che nel corso del tempo si sono imposti all attenzione del clinico hanno un precursore strategico, il cortisolo (1949). Dopo una decina di anni è stata la volta della ciclofosfamide con la 6-mercaptopurina. Nei primi anni sessanta del ventesimo secolo compare il metotrexate, farmaco che ha avuto un grande successo se adeguatamente gestito sotto il profilo clinico. Nel 1976 un altra molecola fondamentale: la ciclosporina A e poi, a seguire fino ai primi anni novanta del Novecento la rapamicina, la leflu- varie citochine proinfiammatorie viene perduto e ne deriva un infiammazione persistente. Per contrastare il danno di queste citochine sono stati identificati alcuni bersagli strategici. I farmaci biologici maggiormente utilizzati fino ad oggi sono gli inibitori del TNF-α, una citochina che svolge un ruolo critico in numerose patologie su base infiammatoria come l artrite reumatoide, l artrite psoriasica e la spondilite anchilosante. Gli inibitori del TNF-α sono costituiti da anticorpi monoclonali (Infliximab e Adalimumab, nomi commerciali Remicade e Humira) e i recettori solubili (Etanercept, nome commerciale Enbrel).

16 Sono anche impiegati farmaci che antagonizzano gli effetti della interleuchina 1 (Anakinra, nome commerciale Kineret), una citochina proinfiammatoria. Di più recente impiego il Rituximab, mirato verso i linfociti B (nome commerciale Mabthera). Il primo decennio del ventunesimo secolo ha visto una vera esplosione nell uso dei farmaci biologici e sono stati trattati migliaia di pazienti. In generale è dimostrata una buona sicurezza di impiego nel breve-medio termine. Le infezioni, correlate alla depressione indotta della risposta immunitaria, costituiscono l effetto indesiderato più frequente. Nella maggior parte dei casi si tratta di infezioni non gravi, risolvibili con adeguata terapia antibiotica o antivirale, ma è possibile anche un rischio aumentato di infezioni severe. La più grave fra queste consiste nella riattivazione della tubercolosi in malati con infezione latente non adeguatamente identificata prima della terapia con biologici. La ricerca di una tubercolosi latente mediante radiografia del torace e intradermoreazione di Mantoux, prima dell inizio della cura, e l eventuale profilassi con farmaci anti-tubercolari ha permesso di ridurre in modo significativo il rischio di riaccensioni della malattia tubercolare. biologici in oncologia La crescita neoplastica utilizza vari momenti del ciclo cellulare e molti studi hanno cercato di approfondire gli aspetti che legano il microambiente che circonda la cellula con l input iniziale che scatena le modificazioni cancerose. Uno dei bersagli sul quale si è concentrata l attenzione degli oncologi riguarda proprio la comprensione dei meccanismi che regolano le cellule neoplastiche: la possibilità di disporre di molecole in grado di agire in modo selettivo sui meccanismi critici della risposta, bloccando i vari fattori di crescita e/o inibendo l ossigenazione, è oggi fornita proprio da nuovi farmaci biologici. Nel gruppo dei nuovi farmaci trovano un ruolo importante gli anticorpi monoclonali che possono legarsi in modo molto selettivo su re- 13

17 14 Struttura dell imatinib cettori dei fattori di crescita. In pratica una cellula neoplastica espone sulla sua superficie alcuni recettori sui quali vanno ad agire fattori di crescita. I fattori inviano un segnale favorevole all espansione neoplastica proprio perché combinati con i propri recettori. Se una molecola viene costruita per legarsi ai recettori, ovviamente i fattori di crescita non trovano il proprio punto di aggancio sulla cellula e non esercitano la loro azione. Tra gli anticorpi usati si ricorda, per esempio, il Trastuzumab (nome commerciale Herceptin) che ha fornito incoraggianti risultati in donne con metastasi da neoplasia mammaria. Il trastuzumab agisce interferendo con una delle modalità di crescita e divisione delle cellule del carcinoma mammario: è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L iperespressione di HER2 si osserva nel 20% - 30% dei tumori mammari primari. Allo stato attuale delle conoscenze sembra che solo una parte dei pazienti (attorno al 20%) sia sensibile al farmaco. Una proteina (fattore di crescita), prodotta dall organismo in modo naturale, si aggancia a un'altra proteina identificata con la sigla HER2, proteina dislocata sulla superficie delle cellule neoplastiche. Il legame fattore di crescita/her2 stimola la moltiplicazione delle cellule neoplastiche. Il trastuzumab blocca questa azione attaccandosi alla proteina HER2, e nega in questo modo al fattore di crescita umano la possibilità di raggiungere le cellule neoplastiche e, di conseguenza, ne impedisce la divisione e la crescita. Altri anticorpi monoclonali hanno dato risultati molto promettenti in patologie quali tumori del colon e del pancreas. Un altro farmaco noto come Glivec o STI 571 (dove STI sta per Signal Transduction Inhibition, ossia inibizione della trasduzione del segnale), è una piccola molecola in grado di inibire l attività sia della tirosinchinasi associata al recettore c-kit (espresso dai tumori stromali dell apparato gastroenterico inoperabili o GIST) sia della tirosinchinasi che viene attivata quando si verifica la traslocazione cromosomica del gene Bcr-Abl che è all origine della leucemia mieloide cronica. Il Glivec (noto anche come imatinib) è usato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima scelta, trattamento dei pazienti con LMC in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica. Il farmaco è anche usato in pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni, non operabili e/o metastatici, positivi per Kit (CD 117). Farmaco di grande interesse biologico appartiene al gruppo delle molecole costruite con strategia mirata per colpire selettivamente le cellule tumorali. Herceptin e Glivec hanno superato piuttosto bene le fasi della sperimentazione controllata e sono diventati di comune impiego nella pratica clinica. In particolare Herceptin e Glivec hanno indotto rispettivamente un aumento della sopravvivenza mediana di pazienti con neoplasia mammaria HER-2-positiva o hanno consentito una prolungata remissione di malattia in tumori stromali dell'apparato gastroenterico inoperabili. Risultati promettenti sono acquisiti nel trattamento di neoplasie a carico del polmone e del rene. Si tratta dei così detti tumori di difficile controllo per il quali l azione efficace si basa sul blocco di uno o più meccanismi necessari alla crescita cancerosa. Il contributo dei farmaci biologici in oncologia ha consentito sviluppi nuovi anche nell approccio al trattamento di vari tumori solidi. Comprendere meglio i meccanismi biologici delle cellule tumorali, che sono alla base della progressione neoplastica, significa orientare la ricerca verso la sintesi di farmaci per attuare cure meno tossiche e più selettive, con un insieme più favorevole di effetti collaterali negativi rispetto a quanto si osserva con l uso dei chemioterapici.

18 Questi nuovi farmaci, in associazione ad altri trattamenti medici già noti (chemioterapia convenzionale, radioterapia) possono influenzare in maniera positiva e incrementare in modo significativo le probabilità di guarigione dell individuo colpito da tumore maligno. Il bersaglio principe non è più il DNA ma si cerca di agire sui diversi compartimenti e sulle diverse funzioni della cellula neoplastica, come sul microambiente nel quale il tumore cresce e si espande. Sebbene i successi in questo campo siano stati abbastanza veloci e incoraggianti non c è dubbio che molto resta da fare. Il quadro complessivo fornisce però un immagine abbastanza ottimistica proprio alla luce di questa fase iniziale che si giova di biotecnologie molto sofisticate e clinicamente ben gestibili. D altro canto alcuni elementi sembrano emergere sull impiego clinico di questi nuovi farmaci: 1) possibile una vera selettività di azione su molecole ben definite appartenenti alla cellula neoplastica; 2) talora somministrabilità per via orale, evitando l obbligo del ricovero anche in day hospital; 3) effetti collaterali accettabili. BioLoGici a TUTTo campo Il temine biologico non è di immediata definizione e nell ambito dei farmaci o prodotti biologici esistono talora descrizioni non sempre coincidenti tra loro. Per esempio biologics (in lingua inglese) include un ampio numero di prodotti (vaccini, derivati ematici, cellule somatiche, tessuti, terapia genica, varie proteine ricombinanti). Sebbene il termine farmaci biologici possa essere usato estensivamente il suo impiego ha un applicazione concettualmente più circoscritta, limitata alla definizione di una classe di molecole che vengono elaborate e prodotte utilizzando metodi che coinvolgono il DNA ricombinante. In pratica si tratta di molecole simili a quelle prodotte dall organismo, dalla vasta famiglia degli anticorpi monoclonali (progettati appositamente per bloccare molecole patogene o molecole bersaglio), proteine di fusione (di solito ottenute associando un recettore specifico con parte della struttura di un anticorpo). Alcuni dei farmaci biologici più noti, costruiti a base di DNA ricombinante, sono l etanercept (ENBREL, antagonista del TNF), l infliximab (REMICADE, antagonista del TNF), trastuzumab (HERCEPTIN) usato nel cancro della mammella come HER2 antagonista. Esistono comunque molti altri prodotti e l industria ne propone continuamente la commercializzazione. Il problema emerso con l avvento delle terapie biologiche ha dato luogo a una serie di implicazioni mediche e gestionali. Il costo del trattamento con un anticorpo monoclonale, che in prima approssimazione si aggira sui euro (con ampia oscillazione), deve essere considerato dal clinico ponderando con cognizione di causa il rapporto costo/beneficio. D altro canto il successo terapeutico dei biologici, al netto dei rischi impliciti nel loro impiego (per esempio immunosoppressione e aumentata probabilità di infezioni anche gravi) ha risolto molte situazioni patologiche. Questo soprattutto perché i biologici vengono impiegati in gran parte per trattare malattie a evoluzione cronica (artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, malattia di Crohn) o per controllare forme di cancro non altrimenti gestibili con terapie standard (chemioterapia, trattamento con radioterapia). 15

19 UNA osteomielite molto NERvosA DEL GINoCCHIo augusto Vellucci Infettivologo 16 ImPARARE DALLA CLINICA Avevo appena iniziato la mia attività di primario della Divisione di Malattie Infettive di un grande Ospedale Provinciale; era pervenuta poco prima una richiesta, da parte dei medici del Reparto di Ortopedia, di una consulenza specialistica infettivologica per un loro ricoverato affetto da osteomielite subacuta della tibia destra, al fine di confermare la diagnosi e consigliare la migliore terapia antibiotica da effettuare. Il mio aiuto si era già recato a visitare il paziente e mi riferiva che il malato era un uomo di 59 anni, in buone condizioni generali psico-fisiche e in discreto sovrappeso corporeo, ma di struttura molto robusta. Aveva svolto fin da ragazzo attività di camionista, alla guida di grandi automezzi con i quali aveva girato per molti paesi europei, e sui quali egli stesso caricava e scaricava la merce, anche se molto pesante, senza mai stancarsi. Riferiva di aver subito diversi traumi agli arti inferiori, ma di non aver mai riportato alcun danno, né mai avvertito alcun disturbo. Non sposato e senza figli, era un buon bevitore di vino e fumava di continuo. Riferiva di non aver mai sofferto di alcuna malattia, salvo una fugace blenorragia durante il servizio militare e una polmonite acuta febbrile sei mesi prima, dopo un viaggio in Siberia. Diceva che mai, nella sua vita, aveva assunto un antibiotico, neppure durante la polmonite, e che le malattie le curava sempre con il vino; e si lamentava perché da circa un mese, da quando gli avevano tolto il vino dalla dieta, erano comparse improvvise crisi di dolore agli occhi, con lacrimazione e fotofobia. La patologia in atto era iniziata da circa due mesi con progressivo fastidio, senza un vero dolore, a livello della parte inferiore del ginocchio destro, che si era anche moderatamente gonfiato. Una radiografia aveva evidenziato, a livello della epifisi prossimale della tibia destra, una cavità osteolitica con irregolare aspetto rotondeggiante,

20 a margini non ben definiti, senza segni riferibili a sequestri, mentre il ginocchio appariva edematoso e distrofico. Con la diagnosi di osteomielite subacuta era stato ricoverato in Ortopedia, dove erano stati confermati i reperti radiografici del ginocchio, ed escluse alterazioni patologiche a carico del torace, del cuore, e dell addome. Senza modificazioni di rilievo l esame emocromocitometrico, la VES, la PCR e la glicemia. Non vi era febbre e non era stata ancora iniziata la terapia antibiotica, per la quale appunto si attendeva la nostra consulenza. I colleghi ortopedici avevano tentato di effettuare una biopsia ossea a livello della lesione tibiale; la modesta quantità di materiale estratto, risultato negativo ai tentativi di coltura microbica, era stato osservato dall anatomo-patologo, il quale però, oltre a escludere elementi neoformativi, non rilevava reperti riferibili a processo infettivo. Chiedevo allora al mio aiuto se avesse effettuato al paziente un esame obiettivo completo. Egli mi rispondeva che aveva soltanto esaminato la sede della lesione e i reperti radiografici, ritenendo che le indagini strumentali già effettuate su cuore, torace e addome fossero sufficienti per escludere altre patologie. Del resto egli era convinto che i dati esistenti fossero sufficienti a confermare la diagnosi posta; l unica incertezza era quella di definire il processo come una forma sub-acuta o invece come una forma cronica primitiva tipo ascesso di Brodie. L osteomielite poteva anche essere insorta in seguito alla polmonite sofferta dal paziente alcuni mesi prima, facilitata dai traumi ai quali il soggetto diceva di essere stato frequentemente esposto; la mancata significatività dell esame osseo, bioptico e colturale, doveva evidentemente essere ascritta alla esiguità del materiale prelevato. Mi sembrava un ragionamento più che corretto, ma al malato va sempre effettuato un esame completo; il prof. Vernoni, che insegnava in anni lontani Patologia Generale all Università di Roma La Sapienza, diceva sempre : state attenti, la Natura è sempre pronta a smentirvi! Tornammo quindi a rivedere il paziente. Il ginocchio destro appariva proprio come mi era stato descritto. L unico elemento un poco strano era il rilievo che, nonostante il gonfiore evidente e la lesione ossea sottostante accertata radiograficamente, la zona non mostrava arrossamento, non era calda e non si riusciva a suscitare, alla pressione, un vero dolore. è a tutti noto che, nella sede nella quale si sia sviluppato un processo infettivo, esiste sempre, più o meno evidente, una reazione infiammatoria che determina appunto dolore, calore e arrossamento. La tumefazione della zona colpita non aveva queste caratteristiche. Cominciavano i primi dubbi sulla natura infettiva della malattia. Provai poi a suscitare il riflesso rotuleo, con quella manovra, a tutti nota, di percuotere con un martelletto la parte anteriore del ginocchio, subito sotto la rotula, cui segue la contrazione, appunto riflessa, del muscolo quadricipite della coscia e quindi l elevazione della gamba. Ripetevo più volte la manovra, ma non c era verso di suscitare il riflesso. Tutti i colleghi presenti mi facevano notare che un ginocchio così leso non poteva permettere lo studio del riflesso, e quindi l osservazione non possedeva alcuna rilevanza. Ma era veramente così? Provai allora dalla parte sana; ma i tentativi di suscitare il riflesso rotuleo anche qui non riuscivano. Insomma il paziente era privo dei riflessi osteo-tendinei delle ginocchia. Ricordai allora ai colleghi che il dottor Karl Friedrich Otto Westphall, medico dell Ospedale di Berlino, già nel 1875 aveva descritto l importanza di questo rilievo (da allora noto come segno di Westphall ) che, se bilaterale, deve far pensare alla esistenza di un danno a carico del midollo spinale. Tutti i dati però non mostravano ancora evidenti correlazioni con la sospetta osteomielite diagnosticata nel paziente. Ma l esame obiettivo completo del sistema nervoso evidenziava un altro dato caratteristico, nella ricerca dei riflessi pupillari. è noto in medicina che la pupilla ottica reagisce modificando il suo diametro sia se stimolata con luce intensa (il diametro si riduce, cosiddetta miosi) sia se l occhio mette a fuoco un ogget- Dott. Karl Westphall,

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