KIR EVOLUZIONE RAPIDA E DIVERSIFICATA DEI RECETTORI DELL IMMUNITA INNATA E ADATTATIVA

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1 KIR EVOLUZIONE RAPIDA E DIVERSIFICATA DEI RECETTORI DELL IMMUNITA INNATA E ADATTATIVA C.Vilches, P. Parham

2 Natural Killer Cellule di origine linfoide la cui funzione è lisare le cellule infettate da virus o cellule tumorali agendo immediatamente nei primi giorni dell infezione Producono citochine Il riconoscimento del bersaglio non avviene attraverso TCR ma tramite un Recettore non clonotipico a cui è associato un dominio attivatorio ITAM I recettori inibitori esprimono KIR, che legano MHC I, a cui è associato un dominio inibitorio ITIM.

3 L agente patogeno modifica l espressione di MHC classe I sulle cellule infettate, riducendola o annullandola, e specifici recettori inibitori di NK riconoscono queste cellule e le lisano perché i peptidi del self sono stati sostituiti da quelli virali. Le cellule non infette non vengono attaccate perché si ha il riconoscimento del peptide self associato a MHC I, x cui le NK ricevono il segnale inibitorio che annulla la citolisi RECETTORI INIBITORI di NK nell uomo:! CD94:NKG2A! KIR! Di minore importanza: LIR, MIR, ILT

4 CD94:NKG2A Recettore eterodimerico di tipo lectinico Presente anche nei roditori Riconosce una sequenza conservata nel peptide segnale di molte molecole HLA I classe, ignorandone la diversità I peptidi contenenti questa sequenza sono poi legati a HLA E, classe di molecole poco polimorfiche. Questo complesso si lega al recettore.

5 Killer cell Immunoglobulin-like Receptor Glicoproteine espresse sulla membrana di NK e alcune cellule T Famiglia di 11 geni situati su cromosoma 19 Legano molecole HLA classe I (A, B, C) Il legame con MHC porta all inibizione dell attività citotossica di NK.

6 Per la classificazione di KIR in 13 gruppi si usano 3 criteri: 1) Numero di domini extracellulari Ig-like 2) Lunghezza coda citoplasmatica 3) Similitudine di sequenza In base a questi criteri si hanno 2 sottopopolazioni basate sulla struttura: KIR2D e KIR3D Che a loro volta sono divise in S e L a seconda della lunghezza della coda citoplasmatica KIR che presentano una organizzazione simile ma differiscono più del 2% nella sequenza sono numerati in serie

7 Famiglia KIR

8 I domini Ig vengono denominati D0, D1 e D2. Le code citoplasmatiche L (long) portano 2 motivi inibitori ITIM Le code citoplasmatiche S (short) sono troncate prima del primo ITIM e sono legate alla regione transmembrana con un residuo di lisina, non hanno funzione inibitoria. ITIM : Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory motif Motivo strutturale contenente residui di tirosina che si trova nel tratto citoplasmatico di numerosi recettori inibitori. Sequenza ITIM costituita da 6 AA e la sua fosforilazione determina lo spegnimento del segnale di trascrizione, dall interazione con MHC I regolano l azione citotossica di NK

9 SOTTOFAMIGLIE KIR 1) KIR2DL o p58 2 domini Ig (D1, D2) e coda L 2) KIR2DS o p50 2 domini e coda S 1) lega HLA C con Lys80 (Cw2,w4,w5,w6) 2) lega HLA C con Asn80 (Cw1, w3, w7, w8) 3) KIR3DL o p70 e P140 3 domini (D0, D1, D2) e coda L 4) KIR3DS 3 domini e coda S 3) e 4) legano HLA A E B (Bw6)

10 FUNZIONE CELLULARE DI KIR KIR con sequenze ITIM nel dominio citoplasmatico (KIR2DL e KIR3DL) inibiscono NK e cellule T a lisare cellule che esprimono un appropriato ligando MHC I. Inoltre l interazione tra KIR, NK o cellule T, MHC classe I può inibire la produzione di citochine Le cellule T e NK che esprimono KIR senza ITIM (KIR2DS) possono stimolare la citolisi contro altre cellule con altri MHC I.

11 APLOTIPI KIR : elevato polimorfismo sia nel numero che nella qualità di geni. La frequenza con cui 2 persone unrelated hanno uguale espressione KIR è molto bassa, circa come HLA. La differenza allelica è molto maggiore che per le famiglie di geni CD94:NKG2A. Questa diversità è generata da mutazioni puntiformi e ricombinazione omologa. Conseguenza funzionale del polimorfismo di KIR è la modulazione della forza e specificità di legame a MHC classe I.

12 Evoluzione dei KIR Il confronto tra KIR di diverse specie di primati ha dimostrato il drastico cambiamento che questa famiglia di geni ha avuto nell arco di pochi milioni di anni Evoluzione rapida con conservazione della funzione di riconoscimento di MHC classe I ed evoluzione speciespecifica di recettori esercitanti questa funzione

13 Studi sulla citotossicità di NK hanno stabilito la differente struttura di KIR e dei loro determinanti polimorfici HLA I Si è visto che l affinità di KIR per HLA C è simile a quella di TCR x lo specifico complesso peptide MHC. La cinetica di legame e distacco KIR-HLA C è più veloce. L interazione KIR-HLA più studiata è KIR2DL1-3-HLA C I peptidi antigenici favoriscono o prevengono il riconoscimento di HLA I mediato da KIR

14 Perché è importante la diversità KIR? Vantaggio evolutivo Contribuisce alla variabilità della risposta immune sia innata che adattativa Tempi brevi e facile studio: significato epidemiologico Fattore di suscettabilità o protezione che influenza la risposta immune a :infezioni, malattie, autoimmunità, disordini infiammatori e trapianti di tessuti

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