Patologia e aspetti biologici nel carcinoma mammario metastatico

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1 Patologia e aspetti biologici nel carcinoma mammario metastatico Cristina Riva Laura Cimetti Dipartimento di Morfologia Umana Università dell Insubria Varese

2 Il 20-30% delle pazienti affette da carcinoma mammario non metastatico alla diagnosi manifesterà una recidiva a distanza. Early Breast Cancer Collaborative Group, Lancet 2005 Localizzazioni metastatiche SCHELETRICHE le più frequenti (colonna toracica e lombare, pelvi, coste) A seguire per frequenza: POLMONARI, EPATICHE, CEREBRALI

3 Presentazione inusuale della malattia metastatica con metastasi in sedi atipiche è più spesso osservabile nel carcinoma lobulare invasivo. Lamovec J & Bracko M, Modern Pathology 1991 Superficie peritoneale Retroperitoneo Tratto gastroenterico Organi genitali Leptomeningi

4 Le metastasi ossee Il 70% delle pazienti con malattia metastatica presenta metastasi ossee. Le pazienti con metastasi ossee alla prima ripresa di malattia hanno più lunga sopravvivenza complessiva più lunga sopravvivenza dopo prima metastasi Solomayer EF et al, Breast Cancer Research and Treatment 2000 In studi autoptici l incidenza di metastasi ossee varia dal 52% all 85%. Galasko CSB 1986, Kamby C 1990 rispetto alle pazienti con metastasi viscerali come prima ripresa. Metastasi ossee correlate a ER/PR + G1/G2 basso indice proliferativo TUMORI BEN DIFFERENZIATI Solomayer EF et al, Breast Cancer Research and Treatment 2000

5 Le metastasi cerebrali Metastasi cerebrali si manifestano nel 14-20% delle pazienti con ca. mammario. Solomayer EF et al, Breast Cancer Research and Treatment 2000 In studi autoptici l incidenza di metastasi cerebrali varia dal 18% al 30%. Tsukada Y et al, Cancer 1983 Sopravvivenza media da metastasi cerebrali 4-6,8 mesi DiStefano A et al, Cancer 1979 Altundag K et al, Cancer 2007

6 Le metastasi cerebrali In una casistica di 420 MBC con metastasi cerebrali Altundag K et al, Cancer 2007 Metastasi cerebrali correlate a Età media: 45 anni Istotipo duttale G3 ER - HER2 + Pazienti con metastasi cerebrali longer surviving 19,5% sopravvivenza > 18 mesi Pazienti più giovani Prima sede di recidiva Singola metastasi ER + HER2 +

7 Cum Survival Percent survival Fattori prognostici classici Dimensioni tumorali 100 Stato linfonodale Istotipo e grado istologico Invasione linfovascolare p < MIB1<25% MIB1>25% Indice proliferativo (MIB1-Ki67) Months Stato recettoriale (ER/PR) e HER2 1.1 Survival Function cerb2 negative/posit SURV

8 Il sottotipo molecolare come nuovo fattore prognostico Perou et al, 2000; Sorlie et al, 2001; van 't Veer 2002 Sorlie T et al, PNAS 2003

9 Weigelt B et al, Molecular Oncology 2010 ER+ PR+ CK 8+ CK18+ CK19+ ER- PR- CK 5+ CK14+ M A R C A T O R I I M M U N O I S T O C H I M I C I

10 Sottotipo luminale A ER PR Ki-67 HER2 Sottotipo basale ER HER2 CK5

11 3726 pazienti con early-stage breast cancer Follow-up medio: 14,8 anni Distinzione in 6 sottotipi con tissue microarray Luminal A ER e/o PR +, Ki-67 <14% 44% dei casi Luminal B ER e/o PR +, Ki-67 14% 24% dei casi Luminal/HER2 ER e/o PR +, HER2 + 6,5% dei casi HER2 enriched ER/PR -, HER2 + 7,1% dei casi Basal-like ER/PR/HER2 -, EGFR e/o CK5/6 + 9,8% dei casi Triple-negative non basal ER/PR/HER2 -, EGFR -, CK5/6-8,5% dei casi

12 Durata media della sopravvivenza dopo la comparsa della prima metastasi a distanza (anni) Luminal A 2,2 Luminal B 1,6 Luminal/HER2 1,3 HER2 enriched 0,7 Basal-like 0,5 Triple-negative non basal 0,9 Kennecke H et al, Journal of Clinical Oncology 2010

13 L osso è la più comune sede di metastasi in tutti i sottotipi eccetto i basal-like. Luminal/HER2 e HER2 enriched significativamente associati a maggior frequenza di metastasi cerebrali epatiche polmonari Kennecke H et al, Journal of Clinical Oncology 2010

14 Basal-like associati a maggiore frequenza di metastasi a minore frequenza di metastasi Triple-negative non basal mostrano pattern simile ma non sono associati a minor frequenza di metastasi epatiche. cerebrali polmonari linfatiche a distanza epatiche ossee Kennecke H et al, Journal of Clinical Oncology 2010

15 Basal-like: un gruppo eterogeneo? CGH analysis of ductal carcinoma of the breast with basaloid/myoepithelial cell differentiation Jones C et al, Br J Cancer 2001 Basoluminal carcinoma: a new biologically and prognostically distinct entity between basal and luminal breast cancer Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast: patterns of metastasis and long-term survival Fulford LG et al, Breast Cancer Res 2007 Laakso M et al, Clin Cancer Res 2006 Distinzione basal-like in 2 sottogruppi Sottogruppo a prognosi peggiore recidiva precoce più alto rischio di metastasi cerebrali Sottogruppo a prognosi migliore fenotipo basale puro diffusa espressione di CK14

16 L espressione di ER, PR, HER2 si modifica nelle metastasi? Receptor conversion in distant breast cancer metastases Laurien DC Hoefnagel et al, Breast Cancer Research 23 September 2010, 12:R75 doi: /bcr metastasi da carcinoma mammario: cute - fegato - polmone - encefalo - tratto GE 12,4% dei casi ER/PR + ER/PR - Conversione recettoriale più frequente nelle metastasi a fegato, encefalo e tratto GE. 8,2% dei casi ER/PR - ER/PR + Conversione recettoriale statisticamente significativa solo per PR (?!). 5,2% dei casi HER2 + HER2 - Conversione status HER2 soprattutto nelle metastasi epatiche.

17 AR nella malattia metastatica I carcinomi ER-/AR+ sono caratterizzati da una sopravvivenza libera da malattia significativamente più lunga rispetto ai carcinomi ER-/AR-. Agoff SN et al, Am J Clin Path 2003 Anche dopo recidiva di malattia, la sopravvivenza rimane più lunga per i tumori AR+ rispetto ai tumori AR-. Schippinger W et al, Virchows Arch 2006; Agrawal AK et al, Folia Histochem Cytobiol 2008

18 Aspetti biologici delle metastasi Cosa determina la sede di metastasi? È possibile prevedere quale sarà la sede di metastasi?

19 Aspetti biologici delle metastasi Studi di espressione genica su linee cellulari a diverso potenziale metastatico isolate da coltura di cellule tumorali di paziente con malattia metastatica disseminata

20 Aspetti biologici delle metastasi Un ponte tra due ipotesi Findler & Kripke 1977, Poste & Findler 1980: le cellule metastatiche sono rare e si sviluppano tardivamente durante la progressione tumorale. Bernards & Weinberg 2002, van de Vijer et al 2002, Ramaswamy et al 2003: la prognosi delle pazienti con ca. mammario può essere predetta da una poor prognosis gene expression signature presente nel tumore primitivo. Nelle popolazioni cellulari studiate si riscontra la poor prognosis signature e si dimostra la presenza di un ulteriore set di geni che, up- o down-regolati, conferiscono la capacità di metastatizzare in specifiche sedi.

21 Linee cellulari altamente metastatiche Linee cellulari scarsamente metastatiche Osteoclasti TRAP+

22 Bone Metastasis Gene Expression Signature

23 Lung Metastasis Gene Expression Signature Geni clinicamente correlati con lo sviluppo di metastasi polmonari quando espressi nel tumore primitivo. 2 classi di geni

24 Lung Metastasis Gene Expression Signature correlata a: più corta sopravvivenza libera da metastasi polmonari ER -, G3 sottotipo basale espressione della poor prognosis signature maggiori dimensioni tumorali Dimensioni > 2 cm, in presenza della lung metastasis signature, aumentano il rischio di metastasi polmonari

25 Brain Metastasis Gene Expression Signature Condivide alcuni geni con la lung metastasis signature (COX2 ed altri) mentre presenta come gene esclusivo ST6GALNAC5, una sialiltransferasi che media il passaggio delle cellule tumorali attraverso la barriera ematoencefalica.

26 Grazie per l attenzione...

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