IL TUMORE DELLA MAMMELLA

Transcript

1 Registro Tumori Canton Ticino Istituto Cantonale di Patologia IL TUMORE DELLA MAMMELLA Epidemiologia Il tumore della mammella è la neoplasia di gran lunga più frequente tra le donne nel mondo, in particolare nei paesi industrializzati, rappresentando più del 20% del complesso delle diagnosi tumorali. I tassi di incidenza più elevati si osservano in Nord America, Australia, Nuova Zelanda ed Europa Nord-Occidentale. Per contro, il rischio di insorgenza di tumore mammario è molto basso in Asia ed Africa. 15 (Figura 1) Figura 1 Confronti internazionali di incidenza. Tassi standardizzati sulla popolazione mondiale (per ) In Europa è noto un gradiente Nord-Sud: l incidenza è più elevata nei paesi nordici, come Islanda, Svezia, Finlandia, Danimarca e Gran Bretagna, ed è più bassa nel bacino mediterraneo, come in Spagna e Grecia. La Svizzera con i suoi 5300 nuovi casi anno si colloca nella media Europea (Figura 2). 1

2 Figura 2 Confronti europei di incidenza. Tassi standardizzati sulla popolazione mondiale (per ) In Ticino ogni anno circa 250 donne ammalano di tumore mammario, dato che espresso in termini di tasso di incidenza standardizzato sulla popolazione europea è pari a 115 casi ogni abitanti (periodo di riferimento ). Dal confronto dei tassi di incidenza con alcuni Registri Tumori di zone limitrofe, si osserva che il Ticino si colloca ad un livello inferiore rispetto alla realtà ginevrina, ma in media rispetto al dato nazionale e a quello italiano. 1, 2 (Figura 3). Figura 3 Confronti di incidenza con alcuni Registri Tumori di zone limitrofe. Tassi standardizzati sulla popolazione europea (per ) Donne 2

3 I trend di incidenza evidenziano in Ticino, come nel resto della Svizzera e negli altri paesi occidentali, un andamento crescente. 2 Tale scenario può essere in parte spiegato dal vero aumento del rischio di insorgenza di tumori della mammella nella popolazione; tuttavia, è anche il risultato dell'anticipazione diagnostica dei tumori trovati prima grazie alla maggiore sensibilità degli strumenti diagnostici, o segnalati prima (e con maggior frequenza) dalle persone in conseguenza della loro accresciuta attenzione alla propria e altrui salute (screening spontaneo). (Figura 4A) Figura 4A Trend di incidenza in Ticino e Svizzera. Tassi standardizzati sulla popolazione europea (per 100,000) Se si considera l andamento dei tassi di incidenza specifici per classi d età, spicca il dato delle donne tra i 50 e i 69 anni, popolazione target dello screening mammografico. (Figura 4B) Figura 4B Trend di incidenza per classi d età in Ticino e Svizzera. Tassi specifici per età (per 100,000) A differenza dei trend di incidenza che sono in aumento, i tassi di mortalità in Ticino e in Svizzera sono in diminuzione (Figura 5). Questo scenario è confermato anche quando si considerano le diverse classi d età (dato del solo Ticino). 3

4 Figura 5 Trend di mortalità in Ticino e Svizzera. Tassi standardizzati sulla popolazione mondiale (per ) Un ultimo aspetto non meno importante è rappresentato dai dati di sopravvivenza. Nonostante l elevato rischio di insorgenza, i tumori della mammella sono caratterizzati da una buona prognosi, con livelli di sopravvivenza che superano l'80% a 5 anni dalla diagnosi. La Figura 6 mostra la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi dei casi diagnosticati in Europa dall inizio degli anni 80 all inizio degli anni 90: il trend è ovunque in aumento, a conferma degli importanti progressi dei metodi di cura e diagnosi (per immagini, chirurgici e di anatomo - patologia) e della diffusione dei programmi di screening che si sono realizzati negli ultimi decenni. Tale aumento è più evidente nell Europa Nord-Occidentale rispetto all Europa dell Est, dove si osservano i livelli più bassi. 7 Figura 6 Trend di sopravvivenza in Europa. Sopravvivenza relativa a 5 anni dalla diagnosi (%) EUROCARE 3 Study 4

5 Il Registro Tumori ha collaborato con l'associazione Svizzera Registri Tumori (ASRT) alla conduzione di uno studio ad hoc sulla sopravvivenza di circa casi di tumore al seno diagnosticati in Svizzera tra il 1988 e il La casistica ticinese comprendeva 626 casi di carcinoma mammario relativi al periodo Dall analisi è emerso che in Ticino circa la metà dei casi è diagnosticata quando le dimensioni del tumore sono inferiori o uguali a 2 cm (pt1), dato che è nettamente superiore rispetto alla media nazionale (49.7% vs 43.0%); per contro, la percentuale di carcinomi di grandi dimensioni, ben oltre i 5 cm (pt4), è di poco inferiore alla media nazionale (9.6% vs 10%). Questi risultati si traducono in una proporzione di sopravviventi a 5 anni dalla diagnosi pari all'84%, raggiungendo il 90% nel gruppo delle donne tra 45 e 54 anni, dati in linea con i Registri Tumori di Ginevra e Basilea e superiori a quelli ottenuti nel resto della Svizzera. Sulla base di tali differenze intercantonali è stato avviato alla fine del 2006 un secondo studio molto più dettagliato con lo scopo di valutare la relazione tra i risultati di sopravvivenza e l offerta sanitaria rivolta alla popolazione di riferimento. Il progetto è finanziato da parte di OncoSuisse e della Lega Cancro Svizzera. 5

6 Eziologia Le cause precise dell insorgenza del carcinoma della mammella non sono ancora note. Si conosce, invece, una serie di cosiddetti fattori di rischio, in presenza dei quali aumentano le probabilità di insorgenza di tali neoplasie. 26, 48, 67, 69 Oltre all età che rappresenta, come nella maggioranza dei tumori, il fattore di rischio più importante (l 80% dei tumori del seno colpisce donne con età superiore ai 50 anni), qui di seguito sono riportati i principali fattori di rischio, schematizzati anche in Figura 7. Fattori riproduttivi ed ormonali Numerosi studi hanno mostrato una relazione tra i fattori riproduttivi e il rischio di insorgenza di tumore mammario. In particolare, il rischio aumenta con il decremento dell età al primo menarca, con l aumento dell età alla prima gravidanza portata a termine, con il decremento del numero di figli e con l aumento dell età alla menopausa. 6, 22 Un ruolo protettivo è, invece, rappresentato dall allattamento: anche se l associazione non è forte, sembra ridurre il rischio di insorgenza di tumori mammari. Un ulteriore aspetto importante da esaminare è il ruolo dei contraccettivi orali: da alcuni studi è emerso che il loro uso passato e prolungato (più di 10 anni) in età molto giovani sembra aumentare il rischio di carcinoma mammario nel periodo post-menopausa. 71 Tuttavia, è noto che entro i 10 anni successivi al momento della cessazione, il rischio sembra essere simile rispetto a quello delle donne che non ne hanno mai fatto uso. 30 Infine, come dimostrato in numerosi studi di coorte e caso-controllo, anche la terapia ormonale sostitutiva post-menopausa per periodi superiori o uguali a 5 anni è correlata ad un lieve aumento del rischio di tumore mammario. Per contro, non sono disponibili sufficienti dati per valutare l effetto della dose e del tipo di composizione dei farmaci assunti nella variazione del rischio. 30 Fattori dietetici Le donne che hanno seguito una dieta di tipo occidentale (in particolare in relazione alle neoplasie post-menopausali), presentano un rischio maggiore di tumore mammario. I grassi saturi (contenuti in prevalenza nelle carni rosse o nel burro) ne sarebbero infatti i principali responsabili. Per contro, le fibre (contenute nei vegetali e nei cereali non raffinati) hanno una funzione protettiva in quanto riducono il riassorbimento intestinale degli estrogeni. Tuttavia l associazione tra il rischio e la dieta 10, 49, sembra essere piuttosto debole. Infine, anche l obesità dopo la menopausa rappresenta un fattore di rischio importante dei tumori mammari (RR ), oltre alle note conseguenze sul sistema cardio-vascolare. 26 Fattori antropometrici Numerosi fattori antropometrici possono avere un ruolo importante nel rischio di tumore mammario. L aumento dell altezza è associato ad un aumento del rischio sia prima sia dopo la menopausa. L aumento del peso (misurato dall indice di massa corporea - BMI) diminuisce il rischio prima della menopausa, ma lo aumenta dopo la menopausa. 20 Fattori familiari e predisposizione genetica Le donne con una storia familiare di tumore mammario hanno un rischio maggiore di ammalarsi. Sulla base di 52 studi epidemiologici è emerso che avere un parente di primo grado (madre, sorella, figlia) con carcinoma mammario aumenta il rischio di circa l 80%, averne due di primo grado aumenta il rischio di circa tre volte; in caso di 3 o più parenti di primo grado con carcinoma mammario il rischio diventa quadruplo rispetto alla popolazione generale, ovvero senza familiarità. 8 Tali risultati devono essere considerati come una predisposizione dei componenti di una famiglia a sviluppare il tumore e non vanno confusi con la vera e propria ereditarietà, che interessa un numero 6

7 molto limitato di casi di neoplasia mammaria. La predisposizione genetica consiste principalmente nella mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2. Si stima che nei paesi occidentali circa il 10% dei tumori mammari sia dovuto a tali mutazioni genetiche. Nonostante la rarità di tali alterazioni, le famiglie nelle quali si siano verificati più casi di neoplasia mammaria può essere utile eseguire i test genetici necessari a identificare la presenza della mutazione, per poter predisporre un piano di prevenzione e diagnosi precoce particolarmente accurato. Fattori ambientali Gli effetti cancerogeni sulla salute dell esposizione acuta o prolungata nel tempo a radiazioni ionizzanti (di origine ambientale, industriale o medica) sono stati valutati in modo approfondito in numerosi studi epidemiologici condotti in particolare sulla popolazione sopravvissuta ai disastri nucleari avvenuti in Giappone durante la seconda guerra mondiale o a Chernobyl nel Anche i pazienti esposti in giovane età a radiazioni per la sorveglianza e cura di alcune malattie (per esempio, la radioterapia eseguita nell area toracica per malattia di Hodgkin o per mastite post-parto, radiografie del torace ripetute nel tempo per alcune malattie polmonari, come la tubercolosi) presentano un rischio maggiore di sviluppare un tumore (nella fattispecie un tumore mammario) negli anni successivi all esposizione. 67 Consumo di tabacco e alcool Mentre i dati epidemiologici circa il ruolo del fumo di tabacco sono ancora inconsistenti, il consumo di alcool sembra essere associato positivamente al rischio di insorgenza di tumore mammario: un analisi congiunta di 53 studi epidemiologici condotta su più di donne con tumore mammario ha mostrato che un consumo giornaliero di circa 50 g di alcool è associato ad un rischio relativo pari a 1.5 (intervalli di confidenza: ). 9 Anche con un consumo giornaliero di 18 g di alcool esiste un piccolo ma statisticamente significativo aumento del rischio relativo rispetto al gruppo di donne non consumatrici di alcool. 31 Malattie benigne della mammella La malattia fibrocistica della mammella è associata ad un aumento del rischio di sviluppare nel tempo un carcinoma. Tale rischio varia rispetto al tipo istologico considerato: i maggiori livelli sono stati osservati per la malattia fibrocistica proliferativa (RR: ) e per l iperplasia duttale atipica (RR>4.0). 26 Pregressa storia di carcinoma mammario Le donne già colpite da un carcinoma della mammella in-situ o invasivo sono più esposte al rischio di un nuovo tumore invasivo (RR ). 26 7

8 Figura 7. Fattori di rischio e fattori protettivi associati ad un aumento () o diminuzione () del rischio di insorgenza di tumore mammario. Fattori riproduttivi e ormonali -Menarca precoce -Menopausa tardiva -Nulliparità -Età avanzata alla prima gravidanza portata a termine -Decremento del numero di figli -Allattamento -Contraccettivi orali -Terapia ormonale sostitutiva post-menopausa Fattori dietetici e antropometrici -Aumento del peso / Obesità (post-menopausa) -Aumento dell altezza -Dieta occidentale -Elevato apporto di fibre, frutta e verdura fresche -Consumo di alcool -Attività fisica TUMORE DELLA MAMMELLA Fattori ambientali -Radiazioni ionizzanti al momento dello sviluppo della mammella Fattori familiari e genetici -Storia familiare: parenti di primo grado con carcinoma mammario -Mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2 Malattie benigne della mammella - Malattia fibrocistica proliferativa - Iperplasia duttale atipica Pregressa storia di carcinoma mammario 8

9 Prevenzione Primaria In generale la prevenzione primaria consiste nell identificazione e successivamente riduzione o eliminazione dell esposizione ai fattori di rischio che determinano l insorgenza della malattia. Come precedentemente illustrato, nel caso del tumore mammario numerosi sono i fattori che possono aumentare il rischio di ammalarsi (Figura 7). Nonostante la lista di tali fattori sia relativamente lunga, meno del 30-40% dei casi di tumore mammario può essere attribuito ai principali fattori di rischio. Infatti, la maggior parte delle donne con uno o più fattori di rischio non necessariamente sviluppa un tumore mammario, con l eccezione della piccola percentuale di donne appartenenti a famiglie con la sindrome dei tumori ereditari. 26 Il tumore della mammella è una neoplasia per cui non sempre è possibile intervenire in termini di prevenzione primaria. L età del primo menarca e della menopausa, la durata dell allattamento, il numero di figli, l età alla prima gravidanza portata a termine, l esposizione a radiazioni ionizzanti, sono tutti fattori poco o per nulla gestibili. Esistono poi alcuni fattori, come l uso di contraccettivi orali, il consumo di alcool, la dieta e l attività fisica, su cui è possibile intervenire. Le donne che consumano molte bevande alcoliche dovrebbero limitarne o cessarne l uso; le donne che soffrono di obesità dovrebbero cercare di dimagrire, seguendo una dieta ricca di verdure e frutta fresca, favorendo l attività fisica e riducendo il consumo di grassi animali. Infine, per quanto riguarda la pregressa storia di carcinoma mammario (in situ o invasivo), la presenza di malattie benigne della mammella (come la malattia fibrocistica proliferativa e l iperplasia duttale atipica) e la presenza di mutazioni genetiche, sono in studio sistemi di prevenzione primaria, quali la mastectomia sottocutanea o radicale con ricostruzione estetica (approccio più diffuso in USA) o la farmavigilanza (approccio più conservativo). 21 Quest ultima consiste nell assunzione regolare di un farmaco non steroideo con proprietà antiestrogeniche, il Tamoxifen, che può causare alcuni effetti avversi, quali vampate di calore, nausea e vomito, oligomenorrea, amenorrea, iperplasia endometriale, cisti ovariche, fibromi, secchezza e perdite vaginali, prurito vulvare, dolore osseo e tumorale, ipercalcemia, depressione, vertigini, mal di testa, alopecia, rash, disturbi epatici, cataratta, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. 53 Eric Wooltorton ha condotto un analisi su alcuni studi clinici che analizzano il ruolo del tamoxifene nella chemioprevenzione del cancro della mammella. 72 Per il trial, chiamato National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), sono state arruolate donne ad alto rischio (cioè quelle con un rischio a 5 anni superiore a 1,67%), di oltre 35 anni di età, a cui è stato assegnato in modo casuale il tamoxifene o il placebo, da assumere per un periodo di 5 anni. 54 I risultati del trial hanno mostrato che il cancro della mammella invasivo era meno comune nel gruppo del tamoxifene rispetto al gruppo del placebo (3,4 vs 6,8 per 1000 donne/anno, RR 0,51 95% IC 0,39-0,66). Tuttavia, 2 studi più piccoli, l Italian Tamoxifen Prevention Study, con donne arruolate, ed il Royal Marsden Hospital Tamoxifen Randomized Chemoprevention Trial, con donne, non sono giunti alle stesse conclusioni (RR 0,92 e 0,94, rispettivamente). 39 Alla luce di tali risultati, è possibile affermare che si tratta di sistemi preventivi ancora in valutazione, sia in termini di efficacia sia in termini di rapporto tra i rischi e i benefici legati alla terapia con tamoxifene. Prevenzione Secondaria Poiché non esiste (o è di difficile realizzazione) una prevenzione primaria vera e propria del carcinoma della mammella, è importante ricorrere alla prevenzione secondaria, che si identifica con la diagnosi precoce di un tumore, cioè la sua individuazione in una fase iniziale, limitata per dimensioni e localizzazione, che consente un intervento terapeutico tempestivo e una riduzione del rischio di insorgenza metastasi e/o di somministrazione di terapia ad alte dosi. Oltre agli importanti progressi dei metodi di diagnosi (per immagini, chirurgici e di anatomo - patologia) che si sono realizzati negli ultimi decenni, lo strumento principale di prevenzione secondaria dei tumori mammari è rappresentato dallo screening mammografico. Si tratta di un iniziativa di prevenzione che consiste nell offrire gratuitamente alla popolazione (donne tra anni) una mammografia 9

10 con cadenza biennale, con lo scopo di diagnosticare la malattia in una fase molto precoce del suo sviluppo, prima cioè che si manifesti. E attualmente in discussione la possibilità di ampliare la finestra d età per lo screening mammografico e portare il limite inferiore a 40 anni. Recenti evidenze suggeriscono che, con una mammografia di buona qualità e un intervallo temporale più ravvicinato, il beneficio in termini di riduzione percentuale della mortalità nelle donne in età potrebbe essere equivalente a quello ottenibile nelle donne oltre i 50 anni. D altra parte nelle donne più giovani il rapporto costi-benefici potrebbe risultare meno favorevole, a causa della minore incidenza di tumori, della maggiore proporzione di lesioni benigne e di possibile sovradiagnosi. Ecco perché il vantaggio di uno screening prima della menopausa è ancora molto dubbio, considerati anche i risultati non ancora soddisfacenti di alcuni studi randomizzati che hanno evidenziato una riduzione della mortalità, però 3, 58, 60 non significativa. E, infine, in valutazione anche la possibilità di estendere i programmi di screening mammografico alla fascia di età anni, in considerazione della maggiore attesa di vita delle donne, della elevata incidenza e mortalità dei carcinomi mammari e della crescente disponibilità di trattamenti efficaci. Tuttavia, non sono presenti ancora evidenze scientifiche sufficienti circa l efficacia dello screening mammografico nelle donne anziane. 33 Attualmente in Svizzera sei cantoni dispongono di un programma di screening: Friborgo, Ginevra, Giura, Vaud, Vallese e, dal 2007, Neuchâtel; nel cantone di San Gallo è ancora in valutazione la possibilità di attivarne uno. Nel quadro di questi programmi di screening tutte le donne fra i 50 e i 69 anni residenti nel cantone sono invitate a eseguire una mammografia ogni due anni. Le donne decidono in tutta autonomia se approfittare di questa prestazione, sapendo che i costi per le mammografie di screening sono coperti dagli assicuratori malattia e dai cantoni. La Lega svizzera contro il cancro raccomanda e sostiene gli screening mammografici, effettuati secondo le norme di qualità europee, aderendo così alla posizione dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). La Lega svizzera contro il cancro ritiene, quindi, che i benefici dei programmi di screening prevalgano sugli svantaggi e che i programmi di screening rivestano grande importanza anche dal profilo sociale. A parte i cantoni citati sopra in cui è attivo un programma di screening, nel resto della Svizzera, invece, esiste unicamente una forma di screening spontaneo od opportunistico, che si basa su controlli regolari promossi dall iniziativa personale delle donne. Come è possibile valutare il buon funzionamento di un programma di screening attraverso il contributo di un Registro Tumori? Innanzitutto è bene sottolineare l importanza della dimensione temporale nella valutazione di un programma di screening: sono necessari molti anni per poter cominciare a misurarne i benefici. In generale, laddove è presente un programma di screening ciò che si dovrebbe osservare è l iniziale aumento dell incidenza, dovuto alla scoperta di un numero maggiore di forme in situ o invasive di piccole dimensioni, andamento che col passare del tempo dovrebbe raggiungere una certa stabilità, per poi cominciare a diminuire. Ad oggi i trend di incidenza sono ovunque ancora in aumento, ad eccezione di quanto recentemente riportato in uno studio americano su base di popolazione (dati di 9 Registri Tumori, SEER) che evidenzia a partire dal 2003 un decremento significativo del trend di incidenza tra le donne di età uguale o superiore a 50 anni e soprattutto dei tumori che presentano recettori estrogenici positivi. 59 Dopo aver analizzato tutti i possibili fattori potenzialmente responsabili del decremento di incidenza osservato gli autori sostengono che sia attribuibile soprattutto al drastico calo dell uso della terapia ormonale sostitutiva tra le donne americane nel periodo post-menopausale. Tale fenomeno è avvenuto in conseguenza dei risultati pubblicati di uno studio clinico randomizzato che evidenziano un rischio maggiore di insorgenza di tumore mammario nelle donne che hanno assunto terapia ormonale sostitutiva dopo la menopausa. Un secondo effetto di un programma di screening non meno importante è rappresentato dal decremento della mortalità. 31 Alcuni studi hanno quantificato tale fenomeno, come la Review condotta da Goetsche e Nielsen su sei studi clinici randomizzati avviati in Nord-America e Nord- 10

11 Europa. 25 Gli autori hanno stimato globalmente una riduzione significativa della mortalità pari al 20% a 13 anni dalla diagnosi (rischio relativo di 0.80 con intervalli di confidenza: ). Parallelamente ci si aspetta un miglioramento della sopravvivenza: come noto, le prospettive di guarigione / remissione variano a seconda dello stadio della malattia (metastasi, dimensioni del tumore) e, quindi, dalla sua aggressività. Le condizioni più favorevoli si osservano nella fase precoce, quando il tumore è di piccole dimensioni, i linfonodi non sono compromessi e non sussistono indizi di una particolare aggressività del tumore. Per tale motivo, le visite preventive sono tanto importanti, come pure l auto-esame del seno per la scoperta di alterazioni sospette e insolite del tessuto mammario da sottoporre a ulteriori analisi, con la consapevolezza di migliorare l efficacia delle terapie e la probabilità di sopravvivenza in caso di lesioni tumorali. Infine, tra gli indicatori e standards utili per la valutazione di processo dei programmi di screening del cancro della mammella, qui di seguito ne sono riportanti due, che possono essere facilmente ricavati nell ambito dell attività di un Registro Tumori: 23 la proporzione di tumori in situ, che deve variare tra il 10-20% della totalità dei casi; la proporzione di casi con diametro del tumore <=10mm, che deve essere uguale o superiore al 25% dei casi. In Ticino, dove è presente uno screening mammografico di tipo opportunistico, la proporzione di carcinomi in situ è più bassa rispetto a ciò che è stato osservato dai Registri Tumori Americani su base di popolazione (6% vs 16.2%) e rispetto ai risultati ottenuti nell ambito di programmi di screening controllati che osservano solo le donne tra anni, come quello del Canton Vaud (20.3). 23, 56 Anche la proporzione dei carcinomi invasivi con diametro 1cm osservata in Ticino è ben al di sotto delle direttive europee (15% vs 25%). In conclusione, dal momento che la maggior parte dei tumori della mammella colpisce persone che non presentano nessun fattore di rischio, tutte le donne dovrebbero sottoporsi regolarmente ad una visita senologica e, a partire da una certa età (oltre i 50 anni), ad esame mammografico, al fine di essere consigliate da un medico competente nella prevenzione del tumore della mammella. 11

12 Referenze 1. AIRT Associazione Italiana Registri Tumori, 2. ASRT Associazione Svizzera Registri Tumori, 3. Armstrong K, Moye E, Williams S, Berlin JA, Reynolds EE. Screening Mammography in Women 40 to 49 Years of Age: A Systematic Review for the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2007;146: Berrino F, Capocaccia R, Esteve J, et al. (eds) Survival of cancer patients in Europe: the EUROCARE-2 study. IARC Scientific Publication No Lyon: IARC, Brewster A, Helzlsouer K. Breast cancer epidemiology, prevention, and early detection. Current Opinion in Oncology 2001; 13: Clavel-Chapelon F and the E3N-EPIC Group. Differential effects of reproductive factors on the risk of pre- and postmenopausal breast cancer. Results from a large cohort of French women. Br J Cancer 2002; 86: Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, Estive J, Sant M, Storm H, Allemani C, Ciccolallo L, Santaquilani M, Berrino F and the EUROCARE Working Group. EUROCARE-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann of Oncol 2003; 14 (Supplement 5): v128 v Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including women with breast cancer and women without the disease. Lancet 2001; 358: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). Alcohol, tobacco and breast cancer collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including women with breast cancer and women without the disease. Br J Cancer 2002; 87: Dai Q, Shu X, Jin F. Consumption of animal foods, cooking methods, and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: DSS - Ufficio di Promozione e Valutazione Sanitaria, Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351: Emery J, Lucassen A, Murphy M. Common hereditary cancers and implications for primary care. Lancet 2001; 358: European Network of Cancer Registries (ENCR). Eurocim version 4.0, European incidence database V2.3, ICD-10 dictionary. Lyon: IARC, Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002, Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon: IARCPress, Fish T, Pury P, Probst N, Bordoni A, Bouchardy C, Frick H, Jundt G, De Weck D, Perret E, Lutz JM. Variation in survival after diagnosis of breast cancer in Switzerland. Ann Oncol Dec;16(12): Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: Forum svizzero sul cancro del seno, Friedenreich CM. Review of anthropometric factors and breast cancer risk. Eur J Cancer Prev 2001; 10: Gail MH et al. Weighing the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91:

13 22. Gao Y-T, Shu X-O, Dai Q, et al. Association of menstrual and reproductive factors with breast cancer risk: results from the Shanghai breast cancer study. Int J Cancer 2000; 87: Giordano L, Giorgi D, Frigerio A, Brevetti P, Paci E, Putrella M, Ponti A, Sassoli de Bianchi P e il gruppo di lavoro sugli indicatori del GISMa. Process indicators and standards for the evaluation of breast cancer screening programmes. Operative Report. Epidemiol Prev Mar-Apr;30(2 Suppl 1):5-9, Italian. 24. Goodman MT, Tung KH, Wilkens LR. Comparative epidemiology of breast cancer among men and women in the US, 1996 to Cancer Causes Control Mar;17(2): Gotzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography (Review). JohnWiley & Sons, Ltd, Greenwald P, Kramer BS, Weed DL. Cancer Prevention and Control. New York; Marcel Dekker Inc., Hecht SS. Tobacco smoke carcinogens and breast cancer. Environ Mol Mutagen 2002; 39: Hermon C, Beral V. Breast cancer mortality rates are levelling off or beginning to decline in many western countries: analysis of time trends, age-cohort and age-period models of breast cancer mortality in 20 countries. Br J Cancer 1996; 73: Holford TR. The estimation of age, period and cohort effects for vital rates. Biometrics 1983; 39: International Agency for Research on Cancer. Hormonal Contraception and Post-menopausal Hormonal Therapy. IARC Press Release n. 72. Lyon, International Agency for Research on Cancer. Mammography screening can reduce deaths from breast cancer. IARC Press Release n Lyon, International Agency for Research on Cancer. Breast and colorectal cancers are associated with alcohol consumption, says IARC. IARC Press Release n Lyon, 28 mar Jonsson H, Törnberg S, Nyström L, Lenner P. Service screening with mammography of women aged years in Sweden. Effects on breast cancer mortality. Cancer Detect Prev. 2003;27(5): Key TJ, Verkasalo PK, Banks E. Epidemiology of breast cancer. The Lancet Oncology 2001; 2: Kim H-J, Fay MP, Feuer EJ, Midthune DN. Permutation tests for joinpoint regression with applications to cancer rates. Statistics in Medicine 2000; 19: Kropp S, Chang-Claude J. Active and passive smoking and risk of breast cancer by age 50 years among German women. Am J Epidemiol 2002; 156: Levine M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: adjuvant systemic therapy for node-positive breast cancer. CMAJ 2001; 164: Levine M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: adjuvant systemic therapy for node-positive breast cancer (summary of the 2001 update). The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. CMAJ 2001; 164: Levine M et al. Chemo prevention of breast cancer. CMAJ 2001; 164: Ligue fribourgeoise contre le cancer, Ligue genevoise contre le cancer, Ligue jurassienne contre le cancer, Ligue neuchâteloise contre le cancer, Lega ticinese contro il cancro, Lega svizzera contro il cancro, Ligue valaisanne contre le cancer, Ligue vaudoise contre le cancer, McPherson K, Steel CM, Dixon JM. Breast cancer epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 2000; 321: Missmer SA, Smith-Warner S, Spiegelman D. Meat and dairy food consumption and breast cancer: a pooled analysis of cohort studies. Int J Epidemiol 2002; 31:

14 50. Morabia A. Smoking (active and passive) and breast cancer: epidemiological evidence up to June Environ Mol Mutagen 2002; 39: National Cancer Institute (NCI). Joinpoint Regression Program. Version March Nolvadex. In: Medwatch 2002 Safety Information Summaries. Washington: US Food and Drug Administration; Nolvadex. In: Compendium of pharmaceuticals and specialties. Ottawa: Canadian Pharmacists Association; Nolvadex. Tamoxifen citrate. Wilmington (DE): Astra Zeneca Pharmaceuticals Olivotto J, Levine M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: the management of ductal carcinoma in situ. CMAJ 2001; 165: Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year The global picture. Eur J Cancer 2001; 37:S4-S Programme vaudois de dépistage du cancer du sein. Rapport d activité. Fondation pour le dépistage du cancer du sein, Qaseem A, Snow V, Sherif K, Aronson M, Weiss KB, Owens. Screening Mammography for Women 40 to 49 Years of Age: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med Apr 3;146(7): Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, Berg CD, Chlebowski RT, Feuer EJ, Edwards BK, Berry DA. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in United States. N Engl J Med Apr 19;356(16): Ringash J. Preventive health care, 2001 update: screening mammography among women aged years at average risk of breast cancer. CMAJ 2001;164(4): Rockhill et al. Validation of the Gail et al. model of breast cancer risk prediction and implications for chemoprevention. J Natl Cancer Inst 2001; 93: Sainsbury JRC, Anderson TJ, Morgan DAL. Breast cancer. BMJ 2000; 321: Sant M, Capocaccia R, Verdecchia A, et al. Survival of women with breast cancer in Europe: variation with age, year of diagnosis and country. Int J Cancer 1998; 77: Sant M and the Eurocare Working Group. Differences in stage and therapy for breast cancer across Europe. Int J Cancer 2001; 93: Smith-Warner S, Spiegelman D, Adami H-O. Types of dietary fat and breast cancer: a pooled analysis of cohort studies. Int J Cancer 2001a; 92: Smith-Warner S, Spiegelman D, Yaun S-S. Intake of friuts and vegetables and risk of breast cancer. A pooled analysis of cohort studies. JAMA 2001b; 285: Stewart BW, Kleihues P. World Cancer Report. Lyon; IARC Press, Terry PD, Rohan TE. Cigarette smoking and the risk of breast cancer in women: a review of the literature. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: Tyczynski JE, Bray F, Parkin DM. Breast Cancer in Europe. ENCR Cancer Fact Sheets, Vol. 2, December Vainio H, Bianchini F. (eds.) Breast cancer screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Lyon: IARCPress, Van Hoften C, Burger H, Peeters PHM. Long-term oral contraceptive use increases breast cancer risk in women over 55 years of age: the DOM cohort. Int J Cancer 2000; 87: Wooltorton E. Tamoxifen for breast cancer prevention: safety warning. JAMC 2002; 164 (4). 14