EFFICACIA DEL LATTE D ASINA NELLA TERAPIA DELL ALLERGIA ALLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO

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1 Torino, 23 aprile 2013 SANITA E BENESSERE NELL ALLEVAMENTO DELL ASINA EFFICACIA DEL LATTE D ASINA NELLA TERAPIA DELL ALLERGIA ALLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO Dott.ssa Giovanna Monti Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell Adolescenza Servizio di Allergologia Ospedale Infantile Regina Margherita - Torino

2 ALLERGIA alle PROTEINE del LATTE VACCINO ( APLV ) 3 % dei bambini nei primi 3 ANNI di vita è la PIU FREQUENTE ALLERGIA ALIMENTARE dell etàetà pediatrica PARADIGMA dell allergia alimentare Sampson HA. JACI 2004; 113:

3 COMPARSA della TOLLERANZA ORALE 50% ENTRO 1 AA dalla diagnosi 75% ENTRO 2 AA dalla diagnosi 85% ENTRO 3 AA dalla diagnosi 15 % forme IgE - MEDIATE: ALLERGIA PERSISTENTE 35 % APLV: ALLERGIA ad ALTRI ALIMENTI Sampson HA. JACI 2004; 113:

4 CARDINE TERAPEUTICO dell APLV: TOTALE ELIMINAZIONE delle PROTEINE DEL LATTE VACCINO NECESSITA di un ALIMENTO SOSTITUTIVO indisponibilità del LATTE MATERNO PRIMA INFANZIA allergie alimentari MULTIPLE forme GI di allergia alimentare con MALASSORBIMENTO e DEFICIT di CRESCITA Fiocchi A et al. DRACMA Guidelines. PAI 2010;21:1-125.

5 ALIMENTO SOSTITUTIVO nella TERAPIA dell APLV IPO - ANALLERGENICITA NON CROSS - REATTIVITA con il LV CARATTERISTICHE IDEALI: ADEGUATEZZA NUTRIZIONALE PALATABILITA COSTI CONTENUTI

6 APLV : I LATTI FORMULATI ALTERNATIVI IDROLISATI ESTENSIVI di PLV ( caseina, sieroproteine ) NON ESISTE INTERROGATIVI ATTUALMENTE LA APERTI FORMULA IDEALE IDROLISATO ESTENSIVO di SU CHE SOIA ALCUNI SODDISFI e collagene ASPETTI TUTTI suino NUTRIZIONALI I REQUISITI LINEE-GUIDA LIMITE INTERNAZIONALI: PRINCIPALE: IDROLISATO ESTENSIVO di RISO SAPORE NON VI ESTREMAMENTE E CONSENSO SGRADEVOLE UNANIME GRANDI SULLA DIFFICOLTÀ FORMULA DI NEL PRIMA FARLE SCELTA ACCETTARE FORMULE a base di AMINOACIDI GIÀ NELLE A PARTIRE DIVERSE DALL ANNO FORME DI DI APLV ETÀ FORMULE a base di proteine INTERE di SOIA Fiocchi A et al. DRACMA Guidelines. PAI 2010;21:1-125.

7 APLV : altri LATTI ALTERNATIVI BEVANDE di RISO o di altri cereali ( es. avena ) BEVANDE di SOIA LATTI di ALTRI MAMMIFERI BUFALA ( studi in vitro ) CAMMELLA ( due studi in vitro ) CAPRA, PECORA ( studi in vitro e in vivo ) CAVALLA, ASINA ( studi in vitro e in vivo )

8 LATTE EQUINO

9 LATTE EQUINO: i primi studi LATTE di CAVALLA studio in vitro e in vivo 1 25 bambini APLV IgE-mediata minima cross-reattività in vitro tollerato da 24/25 (96%) al challenge LATTE di ASINA studio in vivo 2 9 lattanti APLV per lo più IgE -mediata allergia alla soia e agli ehf tollerato da 9/9 (100%) al challenge e al f-up palatabilità e accrescimento buoni studio in vivo 3 21 lattanti APLV per lo più IgE -mediata allergia alla soia e agli ehf Businco L et al. JACI 2000; 105: Iacono G et al. JPGN 1992; 14: Carroccio A et al. CEA 2000; 30: tollerato da 18/21 (85.7%) al challenge e al f-up palatabilità e accrescimento buoni

10 LATTE EQUINO: studi clinici recenti

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12 RISULTATI DELLO STUDIO 23/26 ( 88.4% ): CHALLENGE POSITIVO AL LATTE DI CAPRA (LC) 1/23: reazione grave orticaria generalizzata sternuti in serie difficoltà respiratoria 22/23: reazioni lievi peggioramento della DA e/o lieve orticaria 1/26 ( 3.8 % ): CHALLENGE POSITIVO AL LATTE DI ASINA (DM) reazioni lievi peggioramento della DA e/o lieve orticaria

13 DA dopo i primi 6 mesi: RISULTATI DELLO STUDIO significativamente migliorata nei 14 bambini che assumevano DM stabile o peggiorata nei 12 bambini che assumevano il LC DA nei 3 mesi successivi peggioramento del quadro cutaneo nei bambini passati a LC netto miglioramento nei bambini passati a DM

14 25 bambini ( 24 M, età range 6 mesi 10 anni, mediana 4.5 anni ) diagnosi accertata di APLV, per lo più IgE-mediata (nessuno forme gravi) tollerato da 24/25 (96%) al challenge e al f-up ( 4-6 mesi ) palatabilità e accrescimento buoni parametri nutrizionali stabili (dati non mostrati)

15 UTILIZZO DEL LATTE D ASINA (DONKEY S S MILK, DM) NEI BAMBINI AFFETTI DA ALLERGIA ALLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO: L ESPERIENZA TORINESE

16 ANNI bambini ( 24 M, età range mesi, mediana 24 mesi, media 36 mesi ) diagnosi accertata di APLV, in 33 ( 71.7% ) IgE-mediata quadri clinici 1 a osservazione: forme MEDIO-GRAVI di APLV forme CUTANEE e/o GI acute e croniche ANAFILASSI da APLV ( n = 5 ) FPIES ( n = 1 )

17 PROSECUZIONE DELLO STUDIO 1 : ANNI bambini ( 55 M, età range mesi, mediana 19.5 mesi, media 27.3 mesi ) diagnosi accertata di APLV, in 69 ( 75% ) IgE-mediata quadri clinici 1 a osservazione: forme MEDIO-GRAVI di APLV forme CUTANEE e/o GI acute e croniche ANAFILASSI da APLV ( n = 11 ) FPIES ( n = 2 ) 1. Monti G ET AL, Tolerability of donkeys milk in 92 highly-problematic cows milk allergic children. J Biol Reg Homeos Ag 2012;26:75-82.

18 non disponibilita del LM PAZIENTI PROBLEMATICI IMPOSSIBILITA ad utilizzare le formule a base di SOIA ALLERGIA alla SOIA 35/46 ( 76 % ) 28/92 ( 30.4% ) SOIA controindicata 11/46 ( 24 % ) 53/92 ( 57.6 % ) IMPOSSIBILITA ad utilizzare gli ehf / RHF / AAF ALLERGIA agli EHF 7/46 ( 15 % ) 7/81 ( 8.6% ) RIFIUTO ehf/rhf/aaf 39/46 ( 84.8 % ) 74/81 ( 91.4% ) volontà dei genitori di non utilizzare SF, ehf, AAF 8/92 ( età media 28 mesi ) volontà dei genitori di utilizzare il DM ( + SF ) 3/92 ( età media 16 mesi ) AA MULTIPLA 35/46 ( 76 % ) 82/92 ( 89% )

19 DISEGNO dello STUDIO consenso informato challenge in doppio cieco vs placebo per il DM, preceduto da RAST e PbP per il DM esecuzione del DBPCFC: 15gg - 3 mesi dall ultimo challenge per il LV (DBPCFC) bilanciamento della dieta ( dietiste ospedale ) follow-up clinico e auxologico ( T 0 T 6 ), diario alimentare secondo studio: valutazione dei principali parametri nutrizionali al T 0 e dopo 6-12 mesi ( T C )

20 RISULTATI CHALLENGE NEGATIVO 38/46 ( 82.6 % ) 83/92 ( 90.2 % ) LATTE di ASINA GRADITO e TOLLERATO per l intero follow up DIFFERENZE NON SIGNIFICATIVE tra forme IgE-mediate e non IgE -mediate ANAFILASSI da APLV - tollerabilità 8/46 E 9/92 1/5 BAMBINI 11/11 NON HANNO TOLLERATO IL LATTE DI ASINA AL CHALLENGE totale: 12/16 ( 75% ) MAI REAZIONI SEVERE FPIES da APLV ( CL - tollerabilità POSITIVO, LIEVE ORTICARIA, 1/1 VOMITO, DIARREA, 2/2 DA ) totale: 3/3 ( 100% ) ASSUNZIONE del DM 2 30 m ( m 10 ) 1 69 m ( m 16 ) media 300 ml/die media 300 ml/die

21 RISULTATI CASISTICA 46 PAZIENTI Table 3. Temporal Z-score variations in Weight and Length/Stature. peso => trend significativamente in ascesa tra T 0 e T 1,T 3, T 4, T 5 T 1 T 2 T 3 T 4 T 5 T 6 lunghezza/altezza => trend significativamente in ascesa tra T 0 e T 1,T 3 Time from T 0 (months) Cases (n) Weight ( z-score) 0.06(0.16) * 0.07(0.28) 0.18(0.31) * 0.18(0.42) * 0.37(0.34) * 0.37(0.79) Length/stature ( z-score) 0.11(0.29) * 0.14(0.46) 0.26(0.52) * 0.17(0.46) 0.13(0.51) 0.25(0.47) pz con Z-score peso < -2DS al T 0 => incremento a T 1 (p 0.001) e T 2 (p 0.04) Data presented as mean (SD). * p < 0.05 compared with Z-score at To. confronto tra variazioni medie dello Z-score

22 RISULTATI CASISTICA 92 PAZIENTI Z score Weight Lenght/stature mesi INCREMENTO SIGNIFICATIVO ( P< ) DEL PESO E DELLA LUNGHEZZA /ALTEZZA DURANTE TUTTO IL PERIODO VALUTATO

23 DATI AUXOLOGICI dati auxologici rilevati per gli 83 bambini (49 M) al T 0 e al T end T 0 Media (DS) T end Media (DS) Significatività statistica peso (Kg) (3.10) (3.09) lunghezza/statura (cm) (11.64) (10.38) Z-score per il peso (1.15) (1.19) p < 0.01* Z-score per lungh/statura (1.15) 0.01 (1.13) p < 0.01* * t-test per dati appaiati

24 variazioni dello Z-score per il peso e per la lunghezza/statura nel primo anno di assunzione ininterrotta di DM ( n= 55 ) INCREMENTO SIGNIFICATIVO DELLO Z-SCORE PER IL PESO (p<0.001; F=17.52) PER LA LUNGHEZZA/STATURA (p<0.001; F=9.29) PER TUTTO IL PERIODO DELLA VALUTAZIONE

25 RISULTATI CASISTICA 92 PAZIENTI 24/83 ( 29% ) => follow-up nutrizionale valutazione principali PARAMETRI NUTRIZIONALI al T 0 e a 8 mesi ( in media ) dal reclutamento AUMENTO SIGNIFICATIVO (p <0,05) Hb, sideremia, saturazione transferrina prealbumina PARAMETRI STABILI ( nella norma ) bilancio lipidico bilancio calcio-fosforico

26 Parametri nutrizionali T 0 media (DS) mediana (IQR) T c media (DS) mediana (IQR) Significatività statistica emoglobina (g/dl) (0.99) (1.55) (0.95) (1.00) p = 0.008* sideremia (µg/dl) (43.36) (39.50) (35.25) (42.50) p = 0.006# transferrina satura (%) (9.50) (9.50) (9.71) (13.50) p = 0.005# Vitamina D 1,25- (OH) 2 (pg/ml) (15.06) (14.85) (15.69) (13.65) p = 0.019# prealbuminemia (mg/dl) (4.29) (4.50) (3.81) (6.50) p = 0.039* * t-test per dati appaiati # Wilcoxon-test per dati appaiati

27 RISULTATI ( 2 studio ) IMMUNOBLOTTING LATTE d ASINA sottoposto a elettroforesi in condizioni native, non denaturanti I CINQUE PAZIENTI ALLERGICI AL DM (NR. 7, 8, 10, 15 E 17) HANNO MOSTRATO SPECIFICHE BANDE DI REAZIONE (BANDE 6, 7 E 8) CHE NON SONO STATE EVIDENZIATE NEI SOGGETTI ALLERGICI SOLTANTO ALLE PLV CHE HANNO TOLLERATO IL DM

28 LE BANDE IMMUNOREATTIVE HANNO DIMOSTRATO CONTENERE β-caseina E β-lattoglobulina II Identificazione delle proteine tramite spettrometria di massa MALDI TOF e MALDI TOF/TOF

29 CONCLUSIONI - 1 é stato importante poter usufruire per i 112 (38+83) bambini che hanno potuto assumere il DM di un alimento alternativo, gradito e tollerato, nonostante la restrittività della dieta cui erano sottoposti il DM ha favorito in tutti un corretto accrescimento staturo-ponderale e una normalizzazione o un mantenimento in range di normalità dei parametri ematochimici valutati (nei 24 pazienti) vantaggio psicologico del poter usufruire di un latte propriamente detto alternativo al LV, che i bambini hanno consumato sia come tale, sia sotto forma di derivati ( gelato ) o di altri alimenti a base lattea ( torte, budini, biscotti fatti in casa ).

30 CONCLUSIONI -2 4 studi prospettici, 2 in vitro e in vivo sull efficacia del DM in bambini con APLV 189 bambini studiati; forme da lievi a gravi di APLV risultati INCORAGGIANTI ( tollerabilità [ %], palatabilità, adeguatezza nutrizionale ) necessità di CONFERME su più ampie casistiche e su POPOLAZIONE GENERALE dei bambini con APLV ( studi randomizzati, in doppio cieco )

31 CONCLUSIONI -3 prescrizione nell ambito di trials clinici controllati CAUTELA nel prescrivere il DM nei bambini con APLV, soprattutto se pregressa anafilassi IL LATTE DI ASINA E INADEGUATO COME ALIMENTO ESCLUSIVO NO nei bambini sotto i 12 mesi, bilanciamento della dieta NEL PRIMO ANNO DI VITA necessaria più FACILE REPERIBILITA e COSTI più BASSI rigorose NORME e CONTROLLI di tipo IGIENICO - SANITARIO e ALLERGOLOGICO (CEE)

32 GRAZIE PER L ATTENZIONEL ATTENZIONE

33 LATTE di ASINA CARATTERISTICHE COMPOSIZIONALI elevato contenuto in lattosio, come il LM; azione prebiotica e favorente assorbimento del Ca Ca/P ( 1.48 ) intermedio tra LM e LV contenuto in K, Na e Mg simile al LM contenuto in Fe e Zn simile al LM Salimei E, Fantuz F. Equid milk for human consumption. International Dairy Journal 2012;24:

34 Salimei E, Fantuz F. Equid milk for human consumption. International Dairy Journal 2012;24:

35 LATTE di ASINA CARATTERISTICHE COMPOSIZIONALI azoto non proteico: intermedio tra LV e LM contenuto in urea simile al LV e lievemente più basso rispetto al LM elevata concentrazione in aminoacidi essenziali, lievemente inferiore rispetto al LM tenore in caseine e sieroproteine simile al LM elevata concentrazione BASSO di lisozima, CARICO LF, RENALE lattoperox; DI SOLUTI, solo in COME tracce IL nel LM LV; azione antibatterica Salimei E, Fantuz F. Equid milk for human consumption. International Dairy Journal 2012;24:

36 LATTE di ASINA CASEINE 1 alfa-s1-caseina (cavalla) alfa-s2-caseina κ-caseina β-caseina maggiore identità con l αs1-cas del LM rispetto all l αs1-cas del LV presente in tracce, assente nel LM; allergene maggiore del LV presente in minima quantità; κ-cas bovina discreta capacità sensibilizzante predominante, come nel LM; β-cas bovina bassa capacità sensibilizzante SIEROPROTEINE 1 α-lattoalbumina β-lattoglobulina due varianti (β-lg I e II), entrambe glicosilate (simili a glicodelina del LM) 1. Bertino E, Gastaldi D, Monti G, et al. Detailed proteomic analysis on DM: insight into its hypoallergenicity. Frontiers in Bioscience 2010

37 LATTE di ASINA LIPIDI: ridotto contenuto lipidico totale (basso apporto calorico: 408 Kcal/l) pochi AG saturi pochi AG monoinsaturi; AG polinsaturi come LV bassi livelli di Ac ARA e DHA (importanti nello sviluppo SNC, retina, apparato riproduttivo) lipidi ALTAMENTE BIODISPONIBILI (posizione degli AG sullo scheletro del glicerolo, simile a LM) contenuto relativamente elevato di MCT elevata concentrazione in acidi grassi polinsaturi a lunga catena, come nel LM basso rapporto ω 6 /ω 3, come nel LM Gastaldi D, Bertino E, Monti G, et al. Donkey s milk detailed lipid composition. Frontiers in Bioscience 2010