Corso di Farmacognosia

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1 Corso di Farmacognosia Docente: Dott. Claudio Ferrante Tel: Ricevimento studenti: dal lunedì al venerdì (8:30-13:00) presso l istituto di Farmacologia, Corpo A 4 piano della Facoltà di Farmacia.

2 Corso di Farmacognosia Il corso di Farmacognosia intende far acquisire allo studente le basi per la comprensione dei processi coinvolti nelle fasi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci, nonché di come tali processi possono interferire con l azione degli xenobiotici e l esito del trattamento. Il corso inoltre si propone di descrivere e caratterizzare le principali droghe vegetali ed il loro impiego terapeutico. Verifica dell apprendimento: prova orale.

3 FARMACOLOGIA GENERALE Branche della Farmacologia. Definizione e classificazione dei farmaci: medicamento, veleno (o tossico), farmaci orfani, farmaci causali od eziologici, patogenetici, sintomatici, sostitutivi. Provenienza e natura dei farmaci: naturali (droghe), di sintesi e di semisintesi. Tossicità selettiva. Fattori e condizioni determinanti l'effetto di un farmaco: relativi al farmaco, alla forma farmaceutica, all'organismo. Sedi di azione dei farmaci: locale, regionale, sistemica. Principi di farmacodinamica: natura dei recettori; farmaci agonisti, antagonisti, agonisti parziali e agonisti inversi; indice terapeutico. Farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione dei farmaci. Assorbimento dei farmaci: passaggio trans membrane, ionizzazione dei farmaci, equazione di Henderson-Hasselbach; barriera emato-encefalica; vie di somministrazione dei farmaci; fattori che possono modificare l'assorbimento: relativi al farmaco, alla forma farmaceutica, all'organismo; assorbimento ritardato. Distribuzione dei farmaci nell'organismo: legame farmaco-proteico nel plasma e nei tessuti; passaggio nei tessuti. Metabolismo: trasformazione dei farmaci nell'organismo: reazioni di fase I e fase II; fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci: induzione ed inibizione enzimatica; interazioni metaboliche tra farmaci; polimorfismo genetico; condizioni morbose; età; sesso. Vie di eliminazione dei farmaci: importanza di eventuali loro alterazioni patologiche; passaggio transplacentare e nel latte Materno, azioni farmacologiche a livello delle vie di eliminazione. Parametri farmacocinetici: individuazione del dosaggio ottimale; biodisponibilità; volume di distribuzione; modello a singolo o a più compartimenti; clearance (renale, polmonare, totale); eliminazione di primo ordine o di ordine zero; rapporto di estrazione; effetto di primo passaggio (first pass); accumulo; stato stazionario o di regime (steady state); emivita; dose di mantenimento; dose di carico; monitoraggio terapeutico dei farmaci; posologia in età pediatrica e senile. Effetti farmacologici: fondamentale, collaterale, secondario, avverso. Reazioni avverse ai farmaci: tipo A e tipo B, farmaco idiosincrasia, farmaco allergia, abitudine o tolleranza, tachifilassi. fototossicità. Associazioni di farmaci: indifferenza, interferenza (incompatibilità, antidotismo, antagonismo, sinergismo). Sviluppo di un nuovo farmaco: Indagini tossicologiche sull'animale (tossicità acuta, subacuta, cronica, mutagena); sperimentazione clinica (fasi I, II, III, IV). Terapie alternative: omeopatia.

4 DROGHE VEGETALI Variabilità nel contenuto di principi attivi: fattori endogeni ed espgeni. Produzione e conservazione delle droghe: essiccamento, stabilizzazione, sterilizzazione. Analisi e controllo di qualità. Droghe contenenti carboidrati: monosaccaridi: glucosio, fruttosio; alcoli esavalenti: sorbitolo e manna; acido ascorbico; disaccaridi: saccarosio, lattosio; polisaccaridi: amido, cellulosa, destrani, inulina, pectine, gomma acacia o arabica, gomma guar, psillium, acido alginico, agar-agar, carragenina, altea, malva, lino,tiglio, cassia fistula, tamarindo. Droghe contenenti acidi grassi: acidi grassi saturi, insaturi, essenziali, acidi grassi n-3 (omega-3) ed n-6 (omega-6), gliceridi, oli alimentari, olio di ricino, cere. Droghe contenenti saponine: salsapariglia, ginseng, poligala, ippocastano, quillaia, liquirizia. Droghe a principi attivi steroidici: droghe digitaliche: digitalis purpurea, d. lanata, strophantus, scilla. Droghe contenenti essenze e resine: arancio amaro, assenzio, seme santo, camomilla, valeriana, menta, melissa, arnica, trementina, canfora, mirra, incenso, anice e finocchio, calamo aromatico, cannella, chiodi di garofano, timo, canape indiana. Droghe a principi attivi fenolici e polifenolici: droghe antrachinoniche: aloe, cascara sagrada, frangola, rabarbaro, senna. Droghe contenenti flavonoidi: ginkgo, iperico, mirtillo, salice. Droghe contenenti alcaloidi: diterpenici: aconito; tropanici: atropa belladonna, hyoscyamus niger, datura stramonium, coca: imidazolici: pilocarpus jaborandi; isochinolinici: oppio, idraste, boldo, ipecacuana, curari; indolici: rauwolfia, yohimbe, fava del calabar (Physostigma venenosum), noce vomica (Strychnos nux vomica), segale cornuta; chinolinici: china; piridinici e piperidinici: noce di betel, tabacco, cicuta, lobelia, melogranato, pepe nero. capsico; purinici: cacao, caffè, cola, the, mate, guaranà. Droghe contenenti feniletilamine: efedra. Veleni del fuso mitotico: colchico, vinca rosea, podofillo, tasso. Droghe contenenti principi allucinogeni: peyote, psilocybe. amanita muscaria.

5 Il presente materiale didattico deve considerarsi esclusivamente un sussidio per la preparazione dell esame di Farmacognosia. Esso non può in alcun modo sostituire la frequenza dello studente alle lezioni, secondo il calendario stabilito, nonché lo studio approfondito degli argomenti trattati sui libri di testo consigliati dal docente e scelti dallo studente.

6 Testi consigliati Rossi, Cuomo, Riccardi, Farmacologia, Minerva medica Katzung, Farmacologia generale e clinica, Piccin. Fassina, Ragazzi, Lezioni di farmacognosia - Droghe vegetali, CEDAM Per un maggiore approfondimento: Bruni, Farmacognosia generale e applicata - I farmaci naturali, Piccin. Trease & Evans, Farmacognosia, Piccin

7 Prova d esame Scritto: domande, quiz, esercizi Orale: previo superamento della prova scritta

8 Esperienze di laboratorio Somministrazioni di farmaci negli animali da esperomento. Riconoscimento delle droghe vegetali

9 Definizione di farmaco Farmaco: sostanza in grado di modificare le funzioni biologiche dell organismo mediante interazione con particolari proteine recettoriali, essenziali alla regolazione dei meccanismi biologici. OMS: Sostanza o prodotto usato per modificare ed esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve.

10 Farmaco Effetto utile per riportare alla norma una funzione biologica alterata nel corso di una patologia; inutile e potenzialmente dannoso in un soggetto sano, per gli squilibri che esso può indurre.

11 Salute Secondo l OMS: "stato di completo benessere fisico, psichico e sociale e non semplice assenza di malattia"

12 Farmaco/Medicamento Principio attivo + Eccipienti

13 Farmaco/Medicamento Principio attivo: componente principale di un farmaco; è la sostanza responsabile del suo effetto terapeutico. Eccipienti: sostanze che vengono aggiunte alla formulazione del prodotto ed hanno la funzione di facilitare l assunzione del principio attivo da parte del paziente.

14 Farmaco In base al tipo di azione farmacologica indotta i farmaci si classificano in: Sintomatici: agiscono sui sintomi della malattia (Antipiretici, antinfiammatori, analgesici). Causali o eziologici: agiscono sulla causa della malattia (antibiotici). Patogenetici: agiscono sui meccanismi della malattia (antipertensivi, antiaritmici). Sostitutivi: ripristinano funzioni dell organismo alterate dalla malattia (insulina).

15 Sedi di azione dei farmaci Locale: quando si manifesta unicamente sulla zona di applicazione del farmaco (anestetici locali, preparati dermatologici (antinfiammatori, antimicotici, antibiotici)). Regionale: quando si manifesta su una intera regione, in connessione nervosa o vascolare con la zona di applicazione del farmaco (antisettici vie urinarie; anestesia epidurale) Generale/Sistemica: quella che si manifesta su tutto o gran parte dell organismo in seguito al passaggio del farmaco nel circolo sistemico (antimuscarinici).

16 Veleni Veleni: farmaci che non presentano effetti benefici sull organismo ma solo effetti dannosi. Tossici anche a bassissimo dosaggio (mg o µg) Veleni inorganici: metalli pesanti: piombo o arsenico. Tossine: veleni di origine biologica, sintetizzati da piante o animali

17 Farmaco Se il farmaco a determinate dosi induce variazioni funzionali benefiche (curative, profilattiche o diagnostiche) nell organismo, esso viene definito medicamento. A concentrazioni elevate tuttavia il farmaco può portare a variazioni funzionali inutili o dannose nell organismo divenendo pertanto un veleno. Paracelso ( ) diceva che la dose fa il veleno sottolineando quindi l importanza della posologia di un farmaco nella cura delle malattie.

18 Regime posologico Un regime posologico è un piano per la somministrazione di un farmaco in un determinato periodo di tempo. Il regime posologico deve essere basato sulla conoscenza sia della concentrazione minima efficace che della concentrazione tossica minima del farmaco, nonché della sua clearance (Cl), del suo volume di distribuzione (Vd) e della sua emivita (parametri farmacocinetici).

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20 Regime posologico Età Sesso Patologie Polimorfismi Trattamenti farmacologici Fattori ambientali Fattori culturali

21 Tossicità selettiva Lo scopo della farmacologia clinica è applicare al paziente le conoscenze relative al meccanismo d azione di un farmaco e alla sua tossicità in modo da ottenere gli effetti terapeutici senza comparsa di effetti tossici. Nell ambito della chemioterapia antibiotica viene applicato il principio di tossicità selettiva, che sfrutta le differenze biochimiche e fisiologiche esistenti tra le cellule del parassita (microrganismo) e dell ospite (uomo). L antibiotico ha come bersaglio (recettore) un particolare enzima indispensabile per la sopravvivenza del parassita ma non presente nell ospite.

22 Tossicità selettiva Sulfonamidici: diidopteroato sintetasi (sporozoi: Toxoplasma, Plasmodium, Eimeria). Metronidazolo:Piruvato-ferrodoxina ossidoriduttasi (protozoi anaerobi: Trichomonas, Entamoeba)

23 Meccanismo d'azione dei sulfamidici e degli antifolici PABA + pteridina acido diidropteroico diidropteroato-sintetasi sulfamidici Nei batteri acido diidrofolico acido tetraidrofolico diidrofolato-reduttasi antifolici Nei batteri e nell uomo purine pirimidine (A e G) (T/U e C)

24 Blocco sequenziale Effetti di due o più farmaci che interferiscono con tappe sequenziali in una via metabolica. Il blocco sequenziale può essere ottenuto con l associazione di un sulfonamidico (inibitore della diidropteroato sintetasi) con un antifolico (inibitore della diidrofolato reduttasi).

25 Natura fisica dei farmaci I farmaci comunemente impiegati in terapia includono: Ioni inorganici (Sali di Litio) Molecole organiche non peptidiche (Maggior parte farmaci) Proteine, peptidi e peptidomimetici (Ormoni Terapia Sostitutiva) Acidi nucleici (analoghi di Acidi Nucleici come antivirali e antitumorali) Lipidi (Prostaglandine: come abortivi) Zuccheri (Gomme: come lassativi) Peso molecolare (PM) variabile: da 7 g/mol per il Litio a g/mol per le proteine. Il PM per la maggior parte dei farmaci è compreso tra g/mol

26 Farmaci In base all origine si hanno farmaci: Naturali: di derivazione minerale, animale o vegetale (droghe). Semisintetici: modificazioni molecolari di farmaci naturali (penicilline semisintetiche: aumento dello spettro d azione e della resistenza alle beta-lattamasi). Totalmente sintetici: possono includere anche molecole inizialmente identificate in natura (paclitaxel).

27 Droga Si definisce droga quel materiale vegetale o animale conservato allo stato secco ed impiegato per uso terapeutico.

28 Droga vegetale Pianta o una parte di essa impiegata a scopo terapeutico.

29 FARMACOLOGIA Farmacologia: è la scienza del farmaco, dei suoi effetti sull organismo. Farmacognosia: si occupa dello studio delle droghe come farmaci. Farmacodinamica: studio del meccanismo d azione dei farmaci. Farmacocinetica: studio del movimento (cinetica) del farmaco nell organismo. Farmacoterapia: studio dei farmaci da un punto di vista clinico (utilizzo terapeutico specifico). Farmacogenetica: studio della variabilità individuale (genetica) nella risposta al trattamento farmacologico. Studio delle reazioni idiosincrasiche ai farmaci. Farmacogenomica: di recente acquisizione: uso di informazioni genetiche per guidare la scelta della terapia farmacologica su basi individuali. La conoscenza delle caratteristiche genetiche di un individuo (GENOMA) potrebbe far predire delle differenze fra individui nella risposta ai farmaci. Nell ambito di tale disciplina rientra lo studio dei polimorfismi a carico degli enzimi del metabolismo dei farmaci e dei recettori.

30 TOSSICOLOGIA studio degli effetti nocivi di farmaci e xenobiotici sull organismo. Tossicocinetica:studia il movimento (cinetica) di sostanze tossiche o di dosi tossiche di farmaco nell organismo. Tossicodinamica: studia il meccanismo d azione e quindi gli effetti dannosi di sostanze tossiche o di dosi tossiche di farmaco nell organismo.

31 FARMACOEPIDEMIOLOGIA Studio della distribuzione delle prescrizioni di farmaci in ambito territoriale e ospedaliero. Studio della variabilità degli effetti dei farmaci fra i diversi individui della stessa popolazione o fra popolazione diverse. Ha inoltre lo scopo di valutare l efficacia del trattamento nelle reali condizioni di impiego clinico al fine di migliorare le prescrizioni.

32 FARMACOECONOMIA Ha lo scopo di quantificare in termini economici i costi e i benefici dei farmaci comunemente impiegati in terapia. Prende spunto dalla preoccupazione di molti governi di fornire una salute pubblica mediante idonei approcci terapeutici e ottimizzazione delle risorse dei contribuenti.

33 Cenni Storici Epoca pre-cristiana: approccio empirico basato sull osservazione del tutto casuale dell effetto di droghe vegetali, animali o minerali sull organismo legato spesso all uso delle droghe nelle cerimonie religiose (papiro di Ebers 1550 a. C.). I secolo d.c.: (Dioscoride) De Materia Medica contiene la descrizione di numerose droghe, della loro composizione e degli effetti sia terapeutici che dannosi legati al loro impiego. XIX secolo: esordio razionale della farmacologia grazie all isolamento dei principi attivi contenuti nelle droghe vegetali ed alla scoperta dei primi farmaci di sintesi.

34 Rapporti con altre discipline Discipline mediche: anatomia, patologia e clinica medica. Botanica Biologia, microbiologia, biologia molecolare. Chimica: biochimica, chimica organica e farmaceutica.

35 PRINCIPI ATTIVI del FARMACO principio attivo come componente principale di un farmaco, sostanza che è la principale responsabile del suo effetto terapeutico. Al principio attivo vengono aggiunte una serie di eccipienti, ottenendo una determinata formulazione che ne permette la somministrazione ai pazienti nel modo più sicuro e idoneo (per esempio compresse, pastiglie, sciroppo, granuli, supposte, pomate, liquido per iniezioni ecc.)

36 FARMACODINAMICA Definizione: studio del meccanismo d azione dei farmaci, ovvero degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci. Azione farmacologica = modificazione di un processo biologico; il farmaco non evoca nuovi processi o funzioni biologiche ma può solo modificare quelli esistenti nell organismo giungendo a stretto contatto con le macromolecole biologiche (bersaglio d azione: proteine endogene), di cui modificano il funzionamento (Corpora non agunt nisi fixata; Paul Erlich ).

37 Classificazione Farmaci Tipo azione: causali, patogenetici, sintomatici, sostitutivi. Sede azione: locali, regionali e sistemici. Natura: ioni, molecole organiche, macromolecole (peptidi, lipidi, carboidrati). Modalità di azione: specifici e aspecfici.

38 Modalità d azione dei farmaci Azione aspecifica: farmaci che agiscono solamente in virtù delle loro proprietà chimicofisiche (antiacidi, lassativi e diuretici osmotici); agiscono ad elevate concentrazioni. Azione specifica: la maggior parte dei farmaci interagisce con specifiche macromolecole, definite recettori, che nella maggior parte dei casi sono proteine specifiche.

39 Natura dei recettori Enzimi: catalizzano le reazioni chimiche del metabolismo. Proteine di trasporto: facilitano il passaggio di nutrienti (glucosio, aminoacidi), di trasmettitori (dopamina, noradrenalina, serotonina) e anche di farmaci attraverso la membrana cellulare. Canali ionici: consentono il passaggio di acqua e soluti (Na, Cl, K, Ca). Recettori di membrana: proteine in grado di riconoscere in maniera specifica un ligando endogeno/farmaco e di trasmettere un segnale alla cellula. Recettori intracellulari: la loro attivazione modula l espressione genica a livello nucleare.

40 1) Recettori intracellulari (farmaci: ormoni steroidei, nitrossido). 2) Enzimi transmembrana (Dominio Intracellulare: tirosina o serina chinasi) (farmaci: insulina). 3) Recettori transmembrana (rec. Citochine) che legano la janus chinasi (JAK) che a loro volta fosforilano le proteine STAT. I dimeri di STAT fosforilati regolano la trascrizione genica (farmaci: citochine). 4) Canali ionici (Farmaci: benzodiazepine, nicotina, digitale). 5) Recettori accoppiati a proteine G (Farmaci: simpaticomimetici).

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42 2. Enzimi transmembrana: (Dominio Intracellulare: tirosina o serina chinasi) (farmaci: insulina). Insulina: il legame con il dominio extracellulare determina l attivazione del recettore che dimerizza e fosforila specifici substrati proteici intracellulari che a loro volta causano la traslocazione dei trasportatori di glucosio verso la membrana cellulare con conseguente aumento della captazione del glucosio da parte della cellula (effetto ipoglicemizzante).

43 Molecole di Insulina Effetto ipoglicemizzante

44 I dimeri di STAT regolano la trascrizione genica

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46 1) Legame farmaco recettore. 2) Attivazione proteina G. 3) La proteina G attiva a sua volta l enzima effettore (E) (ciclasi o fosforilasi). 4) L enzima effettore produce un secondo messaggero che diffonde nel citoplasma. 5) Il secondo messaggero attiva una proteina chinasi. 6) La chinasi attiva mediante FOSFORILAZIONE la proteina responsabile della risposta cellulare.

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48 Legame farmaco-recettore Legami reversibili (bassa energia: legame ionico, legame idrogeno, legami idrofobici, forze di van der Waals). Possono essere scissi dall energia presente nel sistema biologico: sono i più diffusi. Legami irreversibili (alta energia: legame covalente: agenti alchilanti, α-bloccanti a lunga durata d azione). Complementarietà geometrica: condizione necessaria per la formazione del legame farmaco-recettore (modello chiave-serratura).

49 La maggior parte dei farmaci interagisce con i recettori, interferendo con i sistemi di comunicazione cellulare. Farmaci agonisti: mimano l azione del ligando endogeno, innescando una serie di reazioni cellulari a cascata che producono la risposta farmacologica. Farmaci antagonisti: si legano al recettore e possono impedire il legame del ligando endogeno oppure compromettere il sistema di comunicazione cellulare mediato dal recettore.

50 Interazione farmaco-recettore Teoria occupazionale (Clark, 30): in un sistema biologico si ha una certa risposta solo quando il recettore è occupato dal farmaco AGONISTA. Inoltre la risposta di un dato sistema biologico (cellule, tessuti, organi) ad un farmaco AGONISTA è direttamente proporzionale al numero di recettori occupati; pertanto l effetto farmacologico (E) è massimo (Emax) quando tutti i recettori sono occupati.

51 Farmaci agonisti Farmaco agonista: F Recettore non legato al farmaco : R Complesso farmaco-recettore: FR Recettori totali presenti nel tessuto: Rt [Rt] = [R]+[FR] [R] = [Rt]-[FR] (1)

52 [F]+[R] k1 k2 [FR] K1[F][R]=K2[FR] [F][R]=K2/K1[FR] Farmaci agonisti K2/K1=Kf (Kf:costante di dissociazione del complesso farmaco-recettore) Kf=[F][R]/[FR] [R]=[Rt]-[FR] (1)

53 Farmaci agonisti Kf=([F][Rt]-[F][FR])/[FR] Kf=([F][Rt]/[FR])-[F] Kf+[F]=[F][Rt]/[FR] Il reciproco della precedente equazione è: 1/(Kf+[F])=[FR]/([F][Rt]) Moltiplicando i 2 membri dell equazione per [F] si ha: [F]/(Kf+[F])=[FR]/[Rt] L effetto farmacologico (E) è massimo (Emax) quando tutti i recettori del sistema sono occupati: E/Emax=[FR]/[Rt] E/Emax=[F]/(Kf+[F]) (equazione di Clark)

54 E/Emax=[F]/(Kf+[F]) (equazione di Clark)

55 Significato della Kf Kf: concentrazione di farmaco che lega il 50% di recettori presenti nel sistema. La Kf può essere definita anche come la concentrazione di farmaco che produce il 50% dell effetto massimo ottenibile con il farmaco in quel dato sistema biologico. Kf= EC50 o ED50. 1/Kf : rappresenta l affinità del farmaco per il suo recettore; tanto più basso è il valore di Kf, tanto maggiore è l affinità del farmaco, cioè la capacità del farmaco stesso di legarsi al proprio recettore.

56 Curva dose-effetto di tipo graduale: relativa a farmaci in grado di evocare risposte graduali, cioè che aumentano in maniera graduale all aumentare della concentrazione (o della dose) di farmaco nel sistema biologico. La curva graduale fornisce informazioni relative all efficacia e alla potenza del farmaco.

57 Curve sigmoidi Sono simmetriche rispetto al valore di EC50 (ED50). Permettono il confronto fra una serie di composti (farmaci). Farmaci che hanno lo stesso meccanismo presentano curve concentrazione effetto parallele. Permettono di confrontare la potenza relativa dei farmaci in base alla posizione del valore di EC50 lungo l asse delle ascisse. Tanto minore è il valore di EC50, tanto maggiore è la potenza del farmaco.

58 I farmaci A, B e C presentano lo stesso meccanismo di azione, la stessa Emax (la stessa efficacia massima) ma diversa affinità e quindi diversa potenza. Più la curva sigmoide è spostata verso sinistra lungo le ascisse, ovvero minore è EC50, maggiore risulterà l affinità (1/Kf) del farmaco per il recettore, maggiore sarà la potenza del farmaco, ovvero minore dose di farmaco necessaria per evocare la Emax.

59 Il farmaco C presenta un diverso meccanismo d azione rispetto ad A e B ed una diversa efficacia.

60 Limite dell equazione di Clark E/Emax=[F]/(Kf+[F]) (equazione di Clark) Limite di non poter spiegare perché numerosi farmaci, pur legandosi al recettore, non fossero in grado di evocare Emax o addirittura nessuna attività biologica.

61 Attività intrinseca E/Emax=[F]/(Kf+[F]) (equazione di Clark) Limite di non poter spiegare perché numerosi farmaci, pur legandosi al recettore, non fossero in grado di evocare Emax o addirittura nessuna attività biologica. E/Emax=α[F]/(Kf+[F]) (equazione di Ariens: anni 60) α: fattore di proporzionalità denominato attività intrinseca che definisce la capacità del farmaco di indurre l effetto farmacologico. α=1: farmaci agonisti α=0: farmaci antagonisti 0<α<1: farmaci agonisti parziali

62 Effetto Farmacologico Potenza (Kf) Attività intrinseca (α) Condizioni necessarie per avere un effetto farmacologico

63 Farmaci Antagonisti Farmaci antagonisti: si legano al recettore con elevata affinità e possono impedire il legame del ligando endogeno oppure compromettere il sistema di comunicazione cellulare mediato dal recettore. Irreversibili (legame covalente) Reversibili (legami deboli): Competitivi (interazione ortosterica): antagonismo sormontabile. Il farmaco instaura un legame con lo stesso sito cui si lega l agonista e ne impedisce l effetto. Aumentando la concentrazione di agonista è possibile spiazzare l antagonista competitivo, legato in modo reversibile al recettore. Non competitivi (interazione allosterica): interazione con un sito recettoriale diverso da quello dell agonista: l antagonista induce una modificazione conformazionale del recettore riducendo la capacità dell agonista di innescare la cascata di reazioni della risposta biologica: antagonismo non sormontabile. In questo caso pur aumentando la concentrazione di agonista non è possibile spiazzare l antagonista dal suo sito di legame.

64 Poiché i farmaci antagonisti sono privi di attività intrinseca, α=0 (E/Emax=0), il loro effetto può essere visualizzato solo in presenza di un farmaco agonista.

65 > Kf =α

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67 EC50 = Kf <α Non Competitivo

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69 Antagonismo Recettoriale (competitivo e non competitivo). Fisiologico (adrenalina Vs istamina). Chimico (interazione tra farmaciantidotismo).

70 Antagonisti fisiologici Un anatgonista fisiologico è un farmaco che si lega ad altri recettori, producendo un effetto opposto a quello del farmaco che sta antagonizzando. Es. adrenalina (broncodilatatore) Vs istamina (broncocostrittore)

71 Antagonisti chimici Un antagonista chimico è un farmaco che interagisce direttamente con il farmaco che viene antagonizzato (azione non mediata da recettori), determinandone la rimozione o impedendo ad esso di raggiungere l organo bersaglio. Es. chelanti dei metalli pesanti Es. pralidossima che neutralizza gli organofosforici.

72 Agonisti parziali Farmaci che sono in grado di evocare una certa risposta biologica in un tessuto, senza essere in grado di esercitare una Emax (0<α<1). Gli agonisti parziali possono dare una risposta, seppur non massimale, in assenza dell agonista pieno, oppure antagonizzare l effetto dell agonista pieno.

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75 Agonisti inversi Agonisti inversi: farmaci in grado di legarsi ad un recettore e di indurre effetti opposti a quelli dell agonista (Beta-carboline come agonisti inversi del recettore delle benzodiazepine); presentano una attività specifica α=-1. Benzodiazepine: ansiolitici. Beta-carboline: inducono l ansia.

76 E/Emax E/Emax EC50 α= -1 Fig.A Fig.B Nei grafici viene riportato l effetto farmacologico di un agonista inverso e di un agonista diretto sul medesimo effetto biologico, mediato dal medesimo recettore. In Fig.B si nota che l agonista determina una stimolazione dosedipendente della funzione biologica. Di converso in Fig.A la medesima funzione biologica viene inibita dall agonista inverso che, contemporaneamente determina un effetto biologico diametralmente opposto al precedente. Log[agonista] α= 1 NOTA: le due curve sigmoidi sono speculari.

77 Agonisti inversi Farmaci antagonisti (α=0): sono in grado di bloccare sia gli effetti degli agonisti diretti che degli agonisti inversi. Es. Flumazenil (antagonista del recettore delle benzodiazepine) blocca sia gli effetti delle benzodiazepine che delle Beta-carboline.

78 Recettori Esistono in due forme principali: Forma attiva: Ra Forma inattiva: Ri

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80 Recettori Agonisti pieni: elevata affinità per Ra, stabilizzano il complesso Ra-D. Agonisti parziali: affinità intermedia per Ra, minore stabilizzazione per Ra-D; percentuale significativa di Ri-D; minore attività intrinseca. Antagonisti: uguale affinità per Ra e Ri; nessun effetto farmacologico. Agonisti inversi: elevata affinità per Ri, stabilizzano Ri-D; effetti opposti a quelli prodotti dagli agonisti pieni.

81 Interazione farmaco-recettore Teoria occupazionale (Clark, 30): in un sistema biologico si ha una certa risposta solo quando il recettore è occupato dal farmaco AGONISTA. Inoltre la risposta di un dato sistema biologico (cellule, tessuti, organi) ad un farmaco AGONISTA è direttamente proporzionale al numero di recettori occupati; pertanto l effetto farmacologico (E) è massimo (Emax) quando tutti i recettori sono occupati.

82 Recettori di riserva o soprannumerari E stato dimostrato (Stephenson: anni 60) che è necessaria solamente l occupazione di una frazione dei recettori disponibili in un tessuto (30%) per evocare una Emax. L esistenza di recettori di riserva determina la sensibilità di un tessuto al farmaco. Maggiore è infatti il numero dei recettori di riserva maggiore è la capacità del tessuto di rispondere a basse concentrazioni di farmaco. Quindi maggiore sarà l affinità al recettore e la potenza farmacologica. Inoltre la riserva dei recettori rappresenta un meccanismo di protezione dell organo che può rispondere pienamente al farmaco anche se alcuni dei recettori vengono inattivati.

83 Farmaci agonisti Farmaco agonista: F Recettore non legato al farmaco : R Complesso farmaco-recettore: FR Recettori totali presenti nel tessuto: Rt [Rt] = [R]+[FR] Recettori di riserva: esprimono la potenza del farmaco Complessi FR che inducono Emax [R] = [Rt]-[FR]

84 y1 y2 x

85 Modulatore allosterico Farmaco che si lega al sito allosterico di regolazione del recettore. Modula l affinità del ligando endogeno per il sito ortosterico. Es. Benzodiazepine si legano al sito allosterico di regolazione del recettore del GABA (canali del Cloro) ed aumentano l affinità del GABA per il suo recettore.

86 Curva dose-effetto di tipo graduale: relativa a farmaci in grado di evocare risposte graduali, cioè che aumentano in maniera graduale all aumentare della concentrazione (o della dose) di farmaco nel sistema biologico. La curva graduale fornisce informazioni relative all efficacia e alla potenza del farmaco.

87 Relazione dose/risposta graduale Variabilità in vivo: Fattori genetici Fattori ambientali

88 Curve dose-effetto quantale Nella pratica clinica la relazione dose-risposta viene rappresentata mediante la curva dose-effetto quantale. La curva si costruisce graficando il LogDose con la percentuale degli individui che risponde al farmaco con un effetto farmacologico (terapeutico) di specificata entità (effetto quantale). L effetto quantale può essere ad esempio il sollievo dalla cefalea (farmaci antiemicranici), la prevenzione delle convulsioni (antiepilettici) o di aritmie (antiaritmici).

89 Percentuale degli individui che risponde al trattamento farmacologico Log(Dose) ED50: la dose di farmaco in grado di determinare l effetto desiderato nel 50% della popolazione.

90 Importanza delle curve dose risposta-quantale Paragonare la potenza (ED50) di più farmaci. Valutare la selettività di un farmaco per due o più diversi effetti quantali indotti dal farmaco e caratterizzati da valori diversi di ED50 (effetto antitussivo e sedativo degli oppiacei). Fornire informazioni riguardanti la sicurezza del farmaco mediante la valutazione dell indice terapeutico. Consente di valutare la variabilità potenziale nella risposta tra un individuo e l altro nella risposta al farmaco.

91 Curve quantali: possono fornire anche utili informazioni riguardanti la sicurezza di un farmaco. Log(Dose) Indice terapeutico: I.T.=DL50/ED50

92 Indice terapeutico Parametro che mette in relazione la dose terapeutica con quella tossica. Viene definito durante gli studi preclinici (animali da esperimento). Utile per definire l efficacia potenziale di un farmaco nell uomo.

93 Indice terapeutico I.T.= DL50/ED50 L indice terapeutico rappresenta una stima della sicurezza di un farmaco, dal momento che un farmaco estremamente sicuro avrà una DL50 elevata ed una ED50 bassa. Nell uomo la variabilità nella ED e nella TD è talmente elevata da rendere tale parametro inutile da un punto di vista clinico. Può solamente fornire una misura del margine di errore ammissibile durante la somministrazione (barbiturici vs benzodiazepine). Variazioni di pendenza delle curve dose-risposta rendono tale parametro poco utile per valutare la sicurezza del farmaco.

94 Limite dell indice terapeutico ED 90 =DL 55 I due farmaci pur presentando un identico valore di indice terapeutico presentano una diversa sicurezza. Il farmaco A è molto più sicuro del farmaco B.

95 Fattore di sicurezza Valutare la sicurezza di un farmaco mediante l indice terapeutico ha dei limiti notevoli poiché non tiene conto delle pendenze delle curve relative all effetto tossico e terapeutico. Pertanto si preferisce esprimere la sicurezza di un farmaco con un altro indice, il fattore di sicurezza, dato dal rapporto tra la la dose letale nel 1% della popolazione (LD1) e la dose efficace nel 99% della popolazione (ED99). Fattore di sicurezza:ld1/ed99>1

96 Finestra terapeutica Indice di sicurezza utile da un punto di vista clinico. E un intervallo di sicurezza compreso tra la Concentrazione terapeutica minima e la Concentrazione tossica minima del farmaco. Tale intervallo di sicurezza è applicabile solamente in caso di riproducibilità tra pazienti diversi (bassa variabilità). In caso contrario i farmaci vanno somministrati con posologie specifiche per ciascun paziente.

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98 Farmacocinetica Branca della farmacologia che studia il movimento del farmaco nell organismo. Fasi della farmacocinetica: Assorbimento, distribuizone, metabolismo ed eliminazione (ADME). Consente di ottimizzare il dosaggio del farmaco in modo tale da avere nel paziente una [Farmaco] all interno della finestra terapeutica; ha il compito inoltre di scegliere la via e la frequenza di somministrazione del farmaco più idonee a tale scopo.

99 FARMACOCINETICA PRINCIPIO ATTIVO a livello del sito di assorbimento. Prevede la dissoluzione della Forma Farmaceutica. MOVIMENTO DEL FARMACO NELL ORGANISMO 1. Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche 1 ASSORBIMENTO (entrata) Principio attivo nel plasma 4 ESCREZIONE Principio attivo e/o metaboliti nelle urine, feci, bile 2 DISTRIBUZIONE Principio attivo nei tessuti (compreso il tessuto bersaglio) 3 METABOLISMO Metaboliti nei tessuti 2. Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell organismo 3. Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell organismo, principalmente ad opera del fegato 4. Escrezione Escrezione del farmaco dall organismo

100 Azione farmacologica: implica generalmente il trasferimento del farmaco dal sito di assorbimento nel torrente circolatorio e dal torrente circolatorio all organo bersaglio. Ognuna delle fasi della farmacocinetica (ADME) implica il superamento di membrane biologiche da parte del farmaco. Fanno eccezione i farmaci che agiscono localmente (cute, mucose, tratto gastrointestinale).

101 Sedi di azione dei farmaci Locale: quando si manifesta unicamente sulla zona di applicazione del farmaco (anestetici locali). Regionale: quando si manifesta su una intera regione, in connessione nervosa o vascolare con la zona di applicazione del farmaco (antisettici vie urinarie; anestesia epidurale) Generale/Sistemica: quella che si manifesta su tutto o gran parte dell organismo in seguito al passaggio del farmaco nel circolo sistemico (antimuscarinici).

102 Azione locale Cute: anestetici locali Mucosa del tubo gastroenterico: antiacidi

103 ADME Implicano il passaggio del farmaco attraverso le membrane cellulari. Membrane: composizione della membrana e dell epitelio. Farmaco: dimensioni molecolari, coefficiente di ripartizione.

104 ADME Assorbimento Distribuzione Comparsa e intensità effetto farmacologico Metabolismo Eliminazione Durata dell effetto farmacologico

105 Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al torrente circolatorio, previo attraversamento delle membrane cellulari.

106 Le membrane biologiche Funzione meccanica: delimitano e proteggono le cellule ed i compartimenti intracellulari. Funzione di riconoscimento: espongono delle strutture (antigeni) che consentono all organismo di riconoscere la cellula. I farmaci possono modificare tali strutture scatenando la risposta immunitaria. Regolazione attività enzimatica: l 80% degli enzimi di una cellula è associata alle membrane. Regolazione della permeabilità ai soluti. Ricezione delle informazioni: i recettori presenti trasmettono alla cellula i segnali provenienti da altri distretti dell organismo.

107 Le membrane biologiche Spessore 4-10 nm. Mosaico Fluido: doppio strato di fosfolipidi in cui sono presenti diverse sostanze: lipidi, proteine, colesterolo, zuccheri. Lipidi e proteine: possono diffondere all interno del doppio strato grazie alla fluidità della membrana, fondamentale per il corretto funzionamento della membrana e per la sopravvivenza della cellula (reazioni enzimatiche, processi di trasporto, trasmissione di informazioni alla cellula). Colesterolo: influenza la fluidità della membrana. Zattere lipidiche (Lipid rafts): porzioni della membrana ricche di colesterolo e sfingolipidi consentono la trasmissione di segnali dall esterno della cellula al citoplasma ed eventualmente al nucleo. Porzione glucidica: responsabile delle proprietà antigeniche della membrana cellulare.

108 Proteine periferiche Proteina integrale

109 Proteine periferiche: fungono solo da recettori. Proteine integrali: presentano domini idrofili da ambo i lato della membrana: fungono da trasportatori. Proteine canale:delimitano canali idrofili attraverso cui fluiscono acqua, ioni e molecole di piccole dimensioni come l urea e l alcool etilico. Proteine di trasporto: trasferiscono molecole idrofile attraverso la matrice fosfolipidica. Il processo implica una variazione della conformazione spaziale della proteina tale che il sito di legame con la sostanza da trasportare (es. glucosio) si trovi alternativamente dislocato all esterno o all interno della membrana. Proteine enzimatiche: la loro funzione catalitica dipende dalla fluidità della membrana stessa.

110 Membrana Esterno Interno

111 Farmaco Idrosolubile: solubile in acqua. Liposolubile=idrofobo: solubile nei lipidi (grassi). Farmaco: deve possedere delle caratteristiche chimico-fisiche intermedie che gli permettono di essere sufficientemente solubile sia in acqua (liquidi intra e extracellulari, plasma) che nei lipidi.

112 Barriere lipidiche Endotelio vasale Membrana cellulare

113 Il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche Membrana cellulare: si comporta come una barriera lipidica. I farmaci liposolubili la attraversano in modo proporzionale alla propria affinità per i lipidi mentre i farmaci idrosolubili verranno respinti a meno che non abbiano ridotte dimensioni molecolari tale da permetterne il passaggio sfruttando le zone idrofile della membrana oppure sfruttando dei meccanismi di trasporto.

114 Il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche Farmaci: possono attraversare le membrane biologiche mediante: Diffusione passiva Meccanismi di trasporto: diffusione facilitata, trasporto attivo, endocitosi e esocitosi.

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116 Diffusione SEMPLICE Il farmaco attraversa la membrana cellulare senza consumo di ATP e secondo il gradiente di concentrazione. 1) Passaggio paracellulare: negli spazi morti tra una cellula e l altra. 2) Passaggio transcellulare: proteine canale (famiglia delle acquaporine) oppure passaggio attraverso il doppio strato fosfolipidico.

117 Diffusione SEMPLICE -PASSAGGIO PARACELLULARE Passaggio paracellulare: avviene attraverso gli spazi tra cellule adiacenti (gaps). Dipende dalla grandezza delle gaps e del farmaco. Passaggio paracellulare: avviene attraverso gli spazi tra le cellule endoteliali dei capillari, dei terminali linfatici, dei capillari renali (capillari fenestrati, impermeabili solo alle proteine), dei capillari dei sinusoidi epatici (privi di lamina basale) permeabili anche alle proteine. Epitelio intestinale: strato di cellule strettamente addossate le une alle altre. Passaggio paracellulare dei farmaci sfavorito. Cellule endoteliali dell epitelio cerebrale: presentano tra loro delle giunzioni serrate tali da impedire il trasferimento di qualsiasi sostanza mediante il passaggio paracellulare (Barriera ematoencefalica).

118 Diffusione SEMPLICE -PASSAGGIO TRANSCELLULARE Passaggi trans-cellulari: sono quelli che avvengono attraverso le membrane cellulari che costituiscono un endotelio o un epitelio e che coinvolgono i farmaci più liposolubili (diffusione semplice o passiva). Molecole dotate di un diametro inferiore a 0,5-1 nm e con PM inferiore a 150 dalton (urea, anidride carbonica, etanolo) possono attraversare il doppio strato fosfolipidico attraverso dei canali acquosi costituiti da proteine di membrana appartenenti alla famiglia delle acquaporine, proteine transmembrana che favoriscono il passaggio osmotico di acqua.

119 Diffusione semplice La maggior parte dei farmaci attraversa la membrana cellulare mediante un processo di diffusione semplice che è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione tra i due compartimenti delimitati dalla membrana. Farmaci altamente idrofili (curari): formano forti legami a idrogeno con la fase acquosa e restano intrappolati in tale fase (nel torrente circolatorio). Rapida eliminazione. Farmaci altamente lipofili: restano invece intrappolati nella matrice fosfolipidica della membrana. Lenta eliminazione.

120 Equazione di Henderson-Hasselbach Nella maggior parte dei casi i farmaci sono elettroliti deboli: acidi deboli o basi deboli, presenti in soluzione sia nella forma dissociata che indissociata al ph dei liquidi biologici. La quota indissociata è in genere liposolubile ed in grado di attraversare i lipidi di membrana per diffusione semplice; la diffusione del farmaco dipende in particolare dal grado di ionizzazione del farmaco ad un determinato ph espresso dal suo pka (costante per ogni farmaco). Acidi deboli: quando sono protonati sono liposolubili. [HA] [H + ]+[A - ] Ka=[H + ][A - ]/[HA] logka= log[h + ] + log[a - ] log[ha] - log[h + ]= - logka + log[a - ] log[ha] Essendo: - log[h + ]=ph e logka= pka Si ha che: ph=pka + (log([a - ]-log[ha]) (eq. Henderson-Hasselbach) pka= valore di ph al quale il farmaco è dissociato per il 50%. Basi deboli: quando sono protonate sono idrosolubili. [BH + ] [B] + [H + ] Ka= [B][H + ]/[BH + ] ph=pka + (log[b] - log[bh + ])

121 Farmaci acidi VS Farmaci basici Acidi deboli: assorbiti a livello dello stomaco (ph acido). Basi deboli: assorbiti a livello intestinale, dove il ph basico ne impedisce la dissociazione favorendone quindi l assobimento.

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123 Diffusione SEMPLICE Solo la forma indissociata (priva di cariche, non ionizzata) del farmaco è liposolubile e soltanto questa può attraversare le membrane biologiche per diffusione passiva Acido debole: barbiturico Base debole: amfetamina Lume gastrico H+ Lume intestinale H+ HA A- BH+ B Plasma H+ Plasma H+ HA A- Diffusione della forma non ionizzata (protonata) di un acido debole attraverso le membrane lipidiche BH+ Diffusione della forma non ionizzata (non protonata) di una base debole attraverso le membrane lipidiche B

124 Acido debole: barbiturico Lume gastrico ph=1,5 H+ HA A- 99% H+ Plasma ph=7,4 HA A- 1% SNC ph=7,4 H+ HA A- Azione farmacologica sui recettori di membrana.

125 FARMACOCINETICA PRINCIPIO ATTIVO a livello del sito di assorbimento. Prevede la dissoluzione della Forma Farmaceutica. MOVIMENTO DEL FARMACO NELL ORGANISMO 1. Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche 1 ASSORBIMENTO (entrata) Principio attivo nel plasma 4 ESCREZIONE Principio attivo e/o metaboliti nelle urine, feci, bile 2 DISTRIBUZIONE Principio attivo nei tessuti (compreso il tessuto bersaglio) 3 METABOLISMO Metaboliti nei tessuti 2. Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell organismo 3. Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell organismo, principalmente ad opera del fegato 4. Escrezione Escrezione del farmaco dall organismo

126 Farmaco nel sito di assorbimento assorbimento Diffusione passiva Diffusione mediata da trasportatori Endocitosi Farmaco nel compartimento plasmatico distribuzione Diffusione passiva Diffusione mediata da trasportatori Endocitosi Farmaco nel tessuto bersaglio Azione farmacologica: Recettori di membrana Recettori citoplasmatici (diffusione semplice, mediata da trasportatori, endocitosi)

127 Legge di Fick La diffusione semplice tra due compartimenti separati segue la Legge di Fick: F=(Ce-Ci)xAxP/S

128 Legge di Fick F: flusso di molecole per unità di tempo; C: concentrazione di farmaco; A: area della membrana attraverso cui avviene la diffusione; S: spessore della membrana; P: coefficiente di permeabilità; F=(Ce-Ci)xAxP/S Pertanto i farmaci vengono ben assorbiti a livello della mucosa intestinale, dove è presente una superficie estesa, sottile e ben irrorata, mentre vengono difficilmente assorbiti attraverso la cute a causa dello spessore dell epitelio cheratinizzato e del derma sottostante.

129 Il passaggio dei farmaci mediato da meccanismi di trasporto Trasporto o diffusione facilitata Trasporto attivo

130 Trasporto o diffusione facilitata Richiede l intervento di un trasportatore. Non richiede il consumo di ATP. Avviene secondo il gradiente di concentrazione tra i due compartimenti. E indispensabile al trasporto di composti endogeni quali glucosio (nei globuli rossi), colina (nelle terminazioni nervose). Utile in caso di farmaci idrofili non ionizzati. Può consentire il trasporto di farmaco anche dall interno all esterno della membrana (processo di eliminazione dei farmaci). Inibizione competitiva ad opera di sostanze strutturalmente correlate.

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132 Trasporto attivo Richiede consumo di ATP. Opera contro gradiente di concentrazione. Si attua, ad esempio, a livello del tubulo renale, della parete intestinale, della placenta, della barriera ematoencefalica, del fegato. Permette il trasporto di farmaci ionizzati. Inibizione competitiva ad opera di sostanze strutturalmente correlate. OATs, OCTs, CNTs, PEPTs, MDR, ABC transporters (glicoproteina P): trasportatori coinvolti nell eliminazione dei farmaci per via biliare, intestinale, cerebrale e renale. Levodopa (farmaco antiparkinson): viene assorbito nel SNC tramite trasporto attivo (aminoacid transporters). Penicillina, probenecid e farmaci antitumorali vengono eliminati mediante trasporto attivo. Meccanismi di difesa dell organismo : allontanano farmaci e tossine dai santuari farmacologici (SNC, testicoli, feto).

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134 Glicoproteina-P (MDR-1) Appartenente alla famiglia degli ABC transporters. Trasferisce molecole neutre, acidi e basi deboli. Localizzato sulla membrana apicale degli epiteli: trasferimento del farmaco dal lato basolaterale a quello apicale degli epiteli. Eliminazione attiva dei farmaci attraverso le barriere ematoencefalica e placentare; eliminazione biliare dei farmaci.

135 Endocitosi e Esocitosi Farmaci idrofili e/o di grandi dimensioni possono essere inglobati nella membrana all interno di vescicole (formate da una piccola parte di membrana cellulare) che consentono il trasferimento del substrato all interno (endocitosi) o all esterno (esocitosi) della membrana stessa. Richiede il consumo di ATP. Avviene in seguito all attivazione di un recettore. Le sostanze che usufruiscono di tale trasporto vengono internalizzate solo dopo legame con uno specifico recettore (endocitosi mediata dal recettore). Il ferro e la vitamina B 12, legati ognuno a specifiche proteine, possono passare con questo sistema di trasporto dal lume intestinale al torrente circolatorio. ESOCITOSI: processo inverso, rimozione dalle cellule di farmaci inglobati all interno di vescicole.

136 Caratteristiche dei farmaci Ioni, piccole molecole idrofile Elettroliti deboli (maggior parte dei farmaci) Farmaci idrosolubili non ionizzati Farmaci ionizzati al ph dei liquidi corporei (acidi e basi organiche, peptidi, nucleosidi) Passaggio attraverso le membrane Diffusione semplice attraverso i pori Diffusione semplice Diffusione facilitata Trasporto attivo Proteine e farmaci idrosolubili ad elevato PM Endocitosi o Esocitosi

137 Fattori che influenzano l assorbimento (1) Forma farmaceutica: un farmaco preparato in soluzione acquosa viene assorbito più rapidamente di un farmaco somministrato in soluzione oleosa o sotto forma solida. Concentrazione di farmaco: la maggior parte dei farmaci viene assorbita con un meccanismo passivo (diffusione semplice) che è favorito dal gradiente di concentrazione (Legge di FICK). Velocità di flusso del torrente circolatorio: un aumento di flusso attraverso un tessuto favorisce l assorbimento (un leggero massaggio nella sede di iniezione del farmaco per via im o sc favorisce l assorbimento). Il rallentamento del flusso ematico, prodotto da vasocostrizione o shock rallenta l assorbimento.

138 Fattori che influenzano l assorbimento (2) Area della superficie assorbente: i farmaci vengono assorbiti tanto più rapidamente quanto più ampia è l area della superficie assorbente, come a livello intestinale ( mq) o polmonare (100 mq). Permeabilità della superficie assorbente: il passaggio di farmaco attraverso l epitelio intestinale (monostratificato) è più rapido che a livello cutaneo (pluristratificato+strato corneo esterno). Condizioni fisiopatologiche: alterata funzionalità del sito di assorbimento (ad es. dell apparato gastrointestinale).

139 Vie di somministrazione Vie somministrazione: possono influenzare il processo di assorbimento dei farmaci. La scelta di un opportuna via di somministrazione può essere influenzata da problemi concernenti l assorbimento dei farmaci, nonché da altre caratteristiche riguardanti la farmacocinetica dei farmaci (es. metabolismo). Vie di somministrazioni: enterali, parenterali, locali.

140 Vie di somministrazioni Vie enterali o naturali: orale, buccale o sublinguale, rettale. Vie parenterali o artificiali: endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, inalatoria, intrarteriosa, intratecale, intraperitoneale, intrarticolare e intradermica. Vie locali o topiche: cutanea, transdermica, nasale.

141 Via orale (1) Vantaggi: sicura, conveniente, buona cooperazione (compliance) da parte del paziente. Svantaggi: emesi (per possibile irritazione della mucosa gastrica), distruzione enzimatica o chimica del farmaco; la somministrazione contemporanea di cibo può limitare l assorbimento dei farmaci sia per formazione di complessi non assorbibili sia per rallentamento del tempo di svuotamento gastrico che impedisce l arrivo dei farmaci nel duodeno dove ha luogo l assorbimento della maggior parte dei farmaci. Non adatta per situazioni di emergenza.

142 Via orale (2) L assorbimento nel tratto gastrointestinale avviene nella maggior parte dei casi per diffusione semplice. Stomaco: ph a digiuno compreso tra 1.2 e 1.8, pertanto acidi deboli come i salicilati e i barbiturici, presenti in forma indissociata, vengono assorbiti nello stomaco. Intestino(1): ph basico 7,5-8,0 favorisce l assorbimento di farmaci basici, come l amfetamina, presente in questo distretto in forma indissociata e quindi liposolubile. Intestino(2): la maggior parte dei farmaci viene in ogni caso assorbita a livello intestinale, nell intestino tenue, data l elevata area della superficie assorbente ( mq), la ricca vascolarizzazione e il ridotto spessore della parete (epitelio monostratificato). Farmaci aventi una struttura chimica correlata a quella di steroidi, aminoacidi o del glucosio vengono assorbiti per trasporto attivo.

143 Intestino Intestino tenue: duodeno, digiuno, ileo. Intestino crasso: cieco, colon, retto.

144 Intestino tenue Duodeno: in esso sbucano il coledoco (bile secreta dal fegato) e i dotti pancreatici (enzimi prodotti dal pancreas esocrino: enzimi proteolitici, glicolitici, lipolitici). Digiuno e ileo: la mucosa è disposta in pieghe (che ne aumentano la superficie di assorbimento). Queste sono a loro volta coperte da villi intestinali della lunghezza di circa 1 mm, che servono anch'essi ad aumentare la superficie della mucosa. Sui villi sono presenti microvilli, che hanno la medesima funzione. Ciascun villo è dotato di capillari dove vengono assorbiti i prodotti della digestione dei carboidrati e delle proteine ed un vaso centrale (vaso chilifero) dove vengono assorbiti i grassi.

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147 Vena cava sup 5 Dotto toracico 3 Vena cava inf Vena sovra epatica 3 4 CANALE TORACICO Vena porta 2 Vena iliaca comune Vena mesenterica inferiore Vena mesenterica superiore 2 1 Vena iliaca interna Vena emorroidaria MEDIA Vena emorroidaria INFERIORE RETTO Vena emorroidaria SUPERIORE 1 Gangli inguinali

148 Via orale (3) Il farmaco assorbito nel tratto gastrointestinale raggiunge il fegato tramite la vena porta e qui può subire un processo di metabolizzazione che il più delle volte inattiva il farmaco. Dal fegato il farmaco (o i suoi metaboliti) può passare nel circolo sistemico per essere distribuito o può tornare nel duodeno (tramite le vie biliari) per poi essere nuovamente riassorbito. Si realizza pertanto il circolo entero-epatico (circolo vizioso) che prolunga la permanenza del farmaco nell organismo e quindi la sua durata d azione (digitossina, tetracicline). Nel circolo entero epatico operano diversi sistemi di trasporto: OATs-OCTs: estrazione epatica dei farmaci. Glicoproteina-P: farmaci e loro metaboliti vengono quindi espulsi attivamente dal fegato nella bile grazie a tali proteine. Glicoproteina-P: presente a livello dei canalicoli biliari degli epatociti e nei villi intestinali.

149 Fasi eliminazione epatica 1) estrazione: OATs-OCTs (membrana basolaterale) 2) Metabolismo: enzimi epatici 3)eliminazione: ABC proteins (membrana apicale)

150 Circolo entero-epatico Quando aumenta in modo significativo l assorbimento e la permanenza del farmaco (emivita) nell organismo? 1) Basso metabolismo epatico (bassa attività enzimatica o clearance intrinseca) 2) elevata liposolubilità del farmaco

151 Bile La bile è una sostanza secreta dal fegato contenente pigmenti e sali biliari, i quali hanno la funzione di agevolare l azione digestiva degli enzimi del succo pancreatico e di facilitare l assorbimento intestinale dei grassi.

152 Vena emorroidaria superiore

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154 Via orale (4) Il metabolismo dei farmaci è un meccanismo endogeno che trasforma i farmaci e gli xenobiotici in composti più polari e più pronti all eliminazione. Prima di raggiungere il circolo sistemico, un farmaco assunto per os deve essere assorbito a livello intestinale, entrare nel sistema portale e superare il fegato dove viene in parte metabolizzato, in parte espulso nella bile ed in parte raggiunge la circolazione sistemica (vena cava inferiore). La quota di farmaco estratta e metabolizzata dal fegato condiziona sicuramente la biodisponibilità del farmaco stesso; tale quota può essere inoltre così consistente da ridurre la biodisponibilità del farmaco in modo altamente significativo. Si parla in tal caso di significativo effetto di primo passaggio o di significativa eliminazione presistemica attraverso il fegato. Lidocaina, morfina, nitroglicerina: risultano praticamente inattivi dopo somministrazione per os a causa dell effetto di primo passaggio.

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157 Via sublinguale o buccale (1) Mucosa orale: alto grado di vascolarizzazione. Farmaci applicati sotto la lingua o tra la gengiva e la guancia possono raggiungere rapidamente, nel giro di pochi minuti, concentrazioni plasmatiche efficaci. Il farmaco applicato sotto la lingua entra nel circolo sistemico, senza passare quindi per il fegato, poiché si immette nella vena cava superiore

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160 Via sublinguale o buccale (2) Vantaggi: somministrazione di farmaci inattivati dal fegato (nitroglicerina) o dal tratto gastrointestinale; somministrazione di farmaci in situazioni di emergenza: nitroglicerina in caso di dolore anginoso; non si corre il rischio di inattivazione del farmaco ad opera delle secrezioni o degli enzimi gastrointestinali e non si ha la formazione di complessi con il cibo che potrebbe ritardare l assorbimento.

161 Via sublinguale o buccale (3) Svantaggi: sostanze sgradevoli e irritanti non possono essere somministrate per tale via; la ridotta superficie di assorbimento limita l uso di tale via a pochi farmaci dotati di elevato coefficiente di permeabilità (P).

162 Farmaco assunto per via orale Farmaco assorbito nell intestino Primo passaggio epatico del farmaco Riduzione della biodisponibilità del farmaco Farmaco e metaboliti nel circolo sistemico Farmaco e metaboliti escreti nella bile: eliminazione e riassorbimento intestinale Farmaco assunto per via sublinguale Farmaco assorbito nel circolo sistemico (> biodisponibilità)

163 Via rettale Utile nei neonati, onde evitare perdite di farmaco con il rigurgito, o quando l ingestione orale è preclusa da vomito o quando il paziente è in stato di incoscienza. L assorbimento per via rettale è comunque irregolare e incompleto e può causare irritazione della mucosa. Offre il vantaggio che la maggior parte del farmaco assorbito non passa attraverso il fegato prima di entrare nella circolazione sistemica. Solo la vena emorroidaria superiore si immette nel circolo portale mentre la vena emorroidaria media e la inferiore si immettono nella vena cava inferiore evitando il fegato.

164 SOMMISTRAZIONE RETTALE 3 Vena cava sup Vena cava inf 5 Dotto toracico Vena sovra epatica retto vena emorroidaria superiore mesenterica inferiore porta fegato cuore- retto vena emorroidario MEDIA - INFERIORE iliaca cava inferiore cuore- retto vie LINFATICHE dotto toracico cava superiore cuore- 3 4 CANALE TORACICO Vena porta 2 Vena iliaca comune Vena mesenterica inferiore Vena mesenterica superiore 2 1 Vena iliaca interna Vena emorroidaria MEDIA Vena emorroidaria INFERIORE RETTO Vena emorroidaria SUPERIORE 1 Gangli inguinali

165 Emorraidaria inferiore e media: confluiscono nella vena iliaca e quindi nella vena cava inferiore (circolazione sistemica). Emorroidaria superiore: si immette direttamente nella vena mesenterica inferiore e quindi nella vena porta (effetto di primo passaggio epatico).

166 Vie parenterali Derma: s. intradermica Tessuto sottocutaneo: s. sottocutanea Vena: s. endovenosa Muscolo: s. intramuscolare

167 Via endovenosa (1) La somministrazione ev deve essere effettuata lentamente (durata iniezione circa 2 minuti). Se la somministrazione di farmaco viene effettuata lentamente essa può essere sospesa nel caso dovessero comparire effetti tossici.

168 Via endovenosa (2) -Vantaggi- Il processo di assorbimento è abolito. Si raggiunge istantaneamente la concentrazione ematica. Si possono iniettare anche farmaci irritanti o soluzioni ipertoniche. Si possono iniettare farmaci con alto PM, che non riuscirebbero a penetrare nel circolo sistemico dopo somministrazione orale (emoderivati), oppure farmaci con scarsa biodisponibilità orale (morfina)

169 Via endovenosa (3) -Svantaggi- Il farmaco iniettato non può essere rimosso. Non si presta a trattamenti prolungati nel tempo. Deve essere praticata solo da personale medico qualificato. Rischio di complicanze infettive.

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175 Via intradermica In seguito all iniezione si ha il processo di assorbimento (rapido per l alta vascolarizzazione del derma). Consiste nell iniettare un farmaco o un diagnostico subito sotto l epidermide, facendo penetrare l ago con una angolazione di E una via utilizzata soprattutto per scopi diagnostici (es. Tubercolina) o per la somministrazione di anestetici locali.

176 Via sottocutanea (1) In seguito all iniezione si ha il processo di assorbimento Farmaci idrosolubili vengono assorbiti in circolo per penetrazione tra gli spazi larghi presenti tra le cellule endoteliali. Proteine e farmaci ad alto peso molecolare possono penetrare nel circolo sistemico o per endocitosi o tramite il circolo linfatico (rallentamento del processo di assorbimento).

177 Via sottocutanea (2) Adatta per farmaci non irritanti. Il farmaco viene iniettato (in un volume max di 2 ml) nel tessuto connettivale sottocutaneo dell avambraccio o dell addome. Lento processo di assorbimento per ridotto flusso ematico. Adatta per l impianto sottocutaneo di forme farmaceutiche solide a lento rilascio (ormoni steroidei), caratterizzate da un lungo processo di assorbimento (settimane).

178 Via intramuscolare (1) In seguito all iniezione si ha il processo di assorbimento Farmaci idrosolubili vengono assorbiti in circolo per penetrazione tra gli spazi larghi presenti tra le cellule endoteliali. Proteine e farmaci ad alto peso molecolare possono penetrare nel circolo sistemico o per endocitosi o tramite il circolo linfatico (rallentamento del processo di assorbimento). Siti di iniezione: deltoide, glutei, vasto laterale, retto femorale.

179 Via intramuscolare (2) Somministrazione di volumi superiori a 5 ml. I farmaci somministrati in soluzione acquosa vengono assorbiti velocemente (10-30 minuti). I farmaci in soluzione oleosa vengono assorbiti più lentamente.

180 Via intrarteriosa Serve per la somministrazione di farmaci il cui effetto deve essere localizzato in un particolare organo o tessuto, a causa dell elevata tossicità del farmaco (agenti antineoplastici). La somministrazione di farmaco per tale via limita la sua distribuzione ai tessuti, ad eccezione del tessuto bersaglio.

181 Via intratecale Viene impiegata per farmaci idrosolubili che non superano la barriera ematoencefalica. Anestesia spinale. Il farmaco viene iniettato nel canale spinale per anestetizzare i nervi che si diramano alle gambe e al basso ventre (il paziente rimane vigile). L ago viene introdotto tra la quarta e la quinta vertebra lombare. Sede di azione locale

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183 Via intraperitoneale Peritoneo: membrana che avvolge gli organi addominali agevolando i loro movimenti senza che si verifichi alcuna frizione tra l uno e l altro. Impiegata soprattutto negli animali da esperimento (topi, ratti) perché offre un ampia superficie di assorbimento. Il farmaco iniettato prima di entrare nel circolo sistemico passa attraverso il fegato ed è soggetto all effetto di primo passaggio epatico.

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186 Via polmonare o inalatoria (1) Alveolo: espansione terminale del bronco che consente gli scambi gassosi tra l aria e il sangue. Rapido assorbimento dei farmaci a livello alveolare, data l elevata superficie di assorbimento (100mq) e la ricca vascolarizzazione. Farmaci gassosi e volatili vengono inalati e assorbiti rapidamente attraverso l epitelio polmonare e la mucosa del tratto respiratorio. Possono essere somministrati anche farmaci non gassosi e volatili sotto forma di aerosol.

187 Via polmonare o inalatoria (2) -Svantaggi- Scarsa possibilità di regolare la dose di farmaco assunto. Molti farmaci gassosi e volatili risultano irritanti a livello dell epitelio polmonare.

188 Applicazioni topiche: via mucosale E possibile somministrare farmaci direttamente sulle mucose della congiuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, uretra, colon, vescica per ottenere effetti locali. Assorbimento rapido per assenza dello strato corneo e per ridotta stratificazione epiteliale. Possibilità di effetti sistemici. La via nasale è frequentemente usata per farmaci decongestionanti (vasocostrittori); tuttavia un applicazione frequente può danneggiare e ulcerare la mucosa (es. i cocainomani). Per via nasale, sotto forma di spray possono essere somministrati anche ormoni peptidici come la calcitonina, poiché l assorbimento attraverso la mucosa nasale è estremamente rapido.

189 Applicazioni topiche: via transdermica La via transdermica si basa sull applicazione di farmaci sull epidermide per ottenere effetti sistemici (es. cerotti di nitroglicerina, scopolamina, estrogeni). L assorbimento è solitamente molto lento ma ha il vantaggio di prevenire l effetto di primo passaggio.

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192 Principali vie somministrazione Via orale: farmaci stabili a ph gastrico e con ridotto effetto primo passaggio epatico. Via sublinguale: farmaci instabili a ph gastrico e con elevato coefficiente permeabilità (autosomministrazione). Via intradermica: diagnostico, anestetici locali, bassi volumi iniezione. Via sottocutanea: piccoli volumi, lento assorbimento, forme farmaceutiche a rilascio modificato. Via im: maggiori volumi, più veloce assorbimento, farmaci instabili tratto gastrointestinale. Via ev: situazioni emergenza, farmaci irritanti, alto PM, emoderivati, instabili nel tratto gastrointestinale.

193 Distribuzione dei farmaci (1) Passaggio del farmaco dal sangue ai tessuti mediante il superamento delle membrane biologiche. La distribuzione di un farmaco è un processo di ripartizione del farmaco in tre fasi liquide: sangue, liquidi extracellulari e intracellulari, separati l uno dall altro dalle membrane biologiche (barriere lipidiche).

194 Sito di assorbimento Endotelio vasale Membrana cellulare

195 Distribuzione dei farmaci (2) Passaggio del farmaco dal sangue ai tessuti mediante il superamento delle membrane biologiche. I fase: il farmaco raggiunge gli organi maggiormente irrorati: cervello, cuore, fegato, reni. II fase: graduale passaggio del farmaco dagli organi più vascolarizzati verso i muscoli, i visceri, la cute, il tessuto adiposo. N.B: II fase: più lenta della prima ma, inizialmente, più veloce del processo di eliminazione del farmaco dall organismo.

196 Distribuzione dei farmaci (3) I fattori che condizionano la distribuzione di un farmaco sono: Struttura e proprietà delle membrane cellulari. Proprietà chimico-fisiche del farmaco. Legame con le proteine plasmatiche e dei tessuti.

197 Legame Farmaco-Proteico (1) I farmaci in seguito al processo di distribuzione possono formare legami chimici con: Proteine dei tessuti: recettori, albumina, α1-glicoproteina acida. Proteine ematiche: Il plasma contiene più di 60 proteine, ma di queste alcune in particolare sono coinvolte nel legame con i farmaci: albumina, α1- glicoproteina acida, lipoproteine.

198 Farmaco presente nel sangue in forma libera F. idrosolubile eliminato velocemente Farmaco presente nel sangue Farmaco presente nel sangue legato alle proteine plasmatiche F. liposolubile eliminato lentamente

199 Legame Farmaco-Proteico (2) Albumina: proteina il cui ruolo fisiologico consiste nel regolare la pressione osmotica dei vasi. Ha una elevata affinità di legame per i farmaci acidi. Sito I (sito del warfarin): poco selettivo, lega farmaci a struttura differente (fenilbutazone, sulfamidici, antiepilettici). Sito II (sito delle benzodiazepine): più selettivo (penicilline semisintetiche, probenecid, acidi grassi a media catena).

200 Legame Farmaco-Proteico (3) α1-glicoproteina acida: proteina del sangue che presenta un elevato contenuto in carboidrati. I suoi livelli aumentano in caso di infiammazione e di infezioni. Svolge un ruolo protettivo di cellule e tessuti legando e trasportando nel torrente circolatorio materiale tossico e infettivo. Lega farmaci basici.

201 Legame Farmaco-Proteico (4) Lipoproteine: strutture lipo-proteiche che assicurano il trasporto di lipidi (colesterolo e trigliceridi) nel torrente circolatorio. Farmaci neutri o basici si legano comunemente alle lipoproteine. Il trasporto di farmaci da parte delle lipoproteine può verificarsi per: 1) legame del farmaco ad un sito specifico di riconoscimento (antidepressivi triciclici, chinidina); 2) solubilizzazione del farmaco nella matrice lipidica della lipoproteina (ciclosporina, tetracicline, pindololo, propanololo, digitossina).

202 Legame Farmaco-Proteico (5) Interazioni deboli F-P: equilibrio associazionedissociazione. Solo il farmaco libero è in grado di uscire dal torrente circolatorio e di distribuirsi ai tessuti. Solo il farmaco libero può essere eliminato per via renale (eliminazione + veloce). Il farmaco legato alle proteine plasmatiche viene eliminato per via epatica (eliminazione + lenta).

203 Spiazzamento Due farmaci possono competere per lo stesso sito di legame (fenomeno dello spiazzamento): conseguenze cliniche se il farmaco ha un basso I.T e se contemporaneamente viene inibito anche il metabolismo e l eliminazione(warfarin: crisi emorragiche in seguito alla cosomministrazione di fenilbutazone). Aumenta distribuzione di B Aumentano metabolismo ed eliminazione di B Nessuna variazione clinica Farmaco A spiazza B dai siti di legame delle proteine plasmatiche Aumenta distribuzione di B Diminuiscono metabolismo ed eliminazione di B Tossicità da accumulo

204 LEGAME FARMACO-PROTEICO=LEGAME FARMACO-RECETTORE PROTEINE PLASMATICHE=RECETTORI SILENTI LEGAMI REVERSIBILI Albumina e α1-glicoproteina acida sono presenti anche nei fluidi extracellulari e nei tessuti dove legano il farmaco.

205 Legame Farmaco-Proteico (6) Le proteine plasmatiche fungono da sede di accumulo del farmaco (il farmaco è imprigionato nel torrente circolatorio). Il legame farmaco-proteico rallenta la distribuzione ai tessuti e l escrezione del farmaco dall organismo: solo il farmaco libero può essere distribuito ed eliminato.

206 Fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci (1) Età Sesso: nella donna l albumina può presentare una ridotta affinità per alcuni farmaci (diazepam, nitrazepam). Gravidanza: riduzione della capacità dell albumina di legare farmaci (salicilati, diazepam, acido valproico). Razza: cinesi e iraniani presentano una ridotta concentrazione di α1-glicoproteina acida rispetto ai caucasici. Stile di vita: il fumo incrementa la frazione di farmaco legata per aumento dei livelli di α1-glicoproteina acida. Patologie: obesità, stati infiammatori o infettivi possono aumentare i livelli di α1-glicoproteina acida

207 Fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci (2) -Età- Neonato: ridotta concentrazione di albumina e α1-glicoproteina acida; persistenza dell albumina fetale che presenta una ridotta affinità per i farmaci. Anziano: diminuiscono i livelli di albumina, ma non di α1-glicoproteina acida

208 Siti di accumulo dei farmaci (1) In seguito al processo di distribuzione, il farmaco può accumularsi in diversi compartimenti dell organismo legandosi a specifiche proteine dei tessuti o ad altri costituenti dei tessuti stessi (es. calcio nelle ossa). Conseguenze: Effetto terapeutico. Effetto tossico: in caso di sovradosaggio o di disfunzioni degli organi deputati al metabolismo e alla eliminazione del farmaco.

209 Siti di accumulo dei farmaci (2) -torrente circolatorio- Proteine plasmatiche: un farmaco legato alle proteine plasmatiche pùò essere considerato un farmaco accumulato; si riduce pertanto la concentrazione di farmaco libero di distribuirsi ai tessuti e quindi al sito d azione.

210 Siti di accumulo dei farmaci (3) -tessuti- Tessuto adiposo: farmaci liposolubili come i tiobarbiturici possono accumularsi nel tessuto adiposo. Tessuto osseo: le tetracicline (antibiotici) formano complessi con il calcio e vengono incorporate nei tessuti in via di sviluppo: irregolarità nella crescita di ossa e denti.

211 Siti di accumulo dei farmaci (4) -SNC- Farmaci idrofili e/o ionizzati: difficilmente giungono dal torrente circolatorio (vasi cerebrali) al tessuto cerebrale, a meno che non usufruiscano di sistemi di trasporto specifici (OATs; OCTs; peptide/aminoacid transporters). Farmaci lipofili: giungono nel SNC per diffusione passiva dove possono accumularsi. Ormoni peptidici: diffondono nel SNC tramite meccanismi di endocitosi mediata da recettore.

212 Barriera emato-encefalica (1) Capillari cerebrali: presentano giunzioni serrate tra le cellule endoteliali. Inoltre le cellule endoteliali dei capillari sono in stretta connessione con le cellule gliali (astrociti) che rafforzano la funzione di questa barriera definita ematoencefalica perché interposta tra sangue e neuroni. Barriera emato-encefalica: ha le caratteristiche di una membrana lipidica, permeabile solo a molecole lipofile ma non a quelle idrofile.

213 PERMEABILITA CAPILLARI E NATURA CHIMICA DEL FARMACO STRUTTURA DELLE CELLULE ENDOTELIALI DEL FEGATO FARMACO STRUTTURA DEL CAPILLARE CEREBRALE Processi di prolungamento degli astrociti Membrana basale Cellule endoteliali dell encefalo Ampie fenestrature permettono ai farmaci di scambiare liberamente tra sangue e l interstizio nel fegato Giunzioni serrate Trasporto mediato da carrier Farmaco Idrosolubile FARMACO liposolubile Diffusione semplice Le giunzioni serrate tra due cellule adiacenti impediscono a molte sostanze di penetrare liberamente nell encefalo

214 Barriera emato-encefalica (2) La penetrazione di un farmaco nel SNC dipende da: 1) caratteristiche chimico-fisiche del farmaco 2) legame farmaco-proteico 3) età del paziente: la BEE non è infatti completamente sviluppata alla nascita, per cui il rischio di effetti tossici sul SNC è elevato, in caso di somministrazione di farmaci 4) stati infiammatori: in caso di meningite le membrane diventano più permeabili ai farmaci (es. penicilline). 5) presenza di trasportatori (OATs) capaci di trasferire farmaci idrofili attraverso la BEE (ed in entrambe le direzioni) operando anche contro il gradiente di concentrazione. MDR1 (glicoproteina-p): responsabile dell allontanamento dei farmaci dal SNC.

215 Barriera placentare (1) Protegge il feto in via di sviluppo da farmaci o xenobiotici assunti dalla madre. La barriera placentare è tuttavia più permeabile di quella cerebrale: la placenta è infatti una struttura di forma circolare che permette il passaggio di sostanze tra sangue materno e fetale, consentendo la nutrizione e la respirazione del feto.

216 Barriera placentare (2) L unità funzionale della barriera placentare è costituita dai villi fetali che consentono scambi di sostanze tra la circolazione fetale e quella materna. I capillari della circolazione fetale si spingono all interno dei villi, mentre la circolazione materna si immette nello spazio intervillare. La circolazione fetale è separata da quella materna da: Endotelio dei capillari villari; Sinciziotrofoblasto: membrana che delimita i villi e presenta molecole di trasporto, come la glicoproteina-p, che limitano l accesso di farmaci e xenobiotici alla circolazione fetale; Spazio intervillare. Endotelio dei capillari materni.

217 Placenta Spazio intervillare Villi fetali Sangue materno Sangue fetale

218 Capillari materni (sezione)

219 Barriera placentare (3) Placenta: funge da filtro molecolare che consente il passaggio di sostanze nutritizie (mediante diffusione semplice, diffusione facilitata e trasporto attivo) al feto e limita il passaggio di farmaci e xenobiotici grazie alla presenza nella parte apicale dei villi di sistemi di trasporto attivo (glicoproteina P). Più permeabile della BEE, nonostante la presenza di sistemi di trasporto attivo. Virtualmente il feto è esposto a tutti i farmaci assunti dalla madre.

220 Ridistribuzione (1) Quando farmaci molto lipofili, attivi a livello cardiaco o cerebrale vengono somministrati velocemente per via ev o inalatoria si ha una rapida distribuzione ai tessuti più vascolarizzati ed in seguito l accumulo in altri tessuti (tessuto adiposo o muscolare) da dove i farmaci possono tornare in circolo per essere di nuovo ridistribuiti ai tessuti dell organismo. Si verificano pertanto durante la prima distribuzione una rapida comparsa dell effetto farmacologico di breve durata e una rapida scomparsa dell effetto farmacologico dovuti all accumulo in tessuti differenti dal tessuto bersaglio. In seguito, per saturazione dei siti di accumulo si avrà una ridistribuzione del farmaco con ricomparsa dell effetto farmacologico e solo in ultimo si avrà la definitiva scomparsa dell effetto del farmaco per metabolismo e/o escrezione.

221 Ridistribuzione (1) Farmaci molto lipofili ed attivi a livello di cuore o SNC (organi molto irrorati) somministrati per via ev o inalatoria presentano effetto farmacologico rapido e di breve durata per accumulo nei tessuti adiposo e muscolare. Per saturazione di tali siti o per riduzione della concentrazione plasmatica di farmaco a causa del processo di eliminazione, si ha il processo di ridistribuzione con possibilità di un nuovo effetto farmacologico a livello degli organi più irrorati. Assorbimento Fase I distribuzione + Rapido Effetto farmacologico Eliminazione Termina l effetto Ricompare l effetto Fase II distribuzione Accumulo Farmaco

222 Ridistribuzione (2) L effetto anestetico dei Tiobarbiturici si risolve per accumulo nel tessuto adiposo. In seguito vengono ridistribuiti al SNC dove possono indurre di nuovo l effetto farmacologico se il dosaggio non tiene conto della ridistribuzione.

223 FARMACOCINETICA PRINCIPIO ATTIVO a livello del sito di assorbimento. Prevede la dissoluzione della Forma Farmaceutica. MOVIMENTO DEL FARMACO NELL ORGANISMO 1. Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche 1 ASSORBIMENTO (entrata) Principio attivo nel plasma 4 ESCREZIONE Principio attivo e/o metaboliti nelle urine, feci, bile 2 DISTRIBUZIONE Principio attivo nei tessuti (compreso il tessuto bersaglio) 3 METABOLISMO Metaboliti nei tessuti 2. Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell organismo 3. Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell organismo, principalmente ad opera del fegato 4. Escrezione Escrezione del farmaco dall organismo

224 ADME Assorbimento Distribuzione Comparsa e intensità effetto farmacologico Metabolismo Eliminazione Durata dell effetto farmacologico

225 Enzimi Sono proteine che hanno la funzione di catalizzare le reazioni chimiche, ovvero di aumentarne la velocità. Generalmente, ma non sempre, un enzima è formato da due porzioni: Apoenzima: porzione proteica, che delimita il sito attivo dove avviene la reazione chimica. Cofattore: ioni metallici o molecole organiche (coenzima) che fungono da trasportatori di gruppi funzionali. Gruppo prostetico: coenzima legato covalentemente alla proteina enzimatica.

226 Apoenzima Farmaco Sito attivo enzimatico Cofattore Gruppo funzionale

227 Metabolismo Farmaci e xenobiotici possono subire in vivo delle biotrasformazioni (metabolismo) ad opera di sistemi enzimatici localizzati in diversi tessuti che li rendono più polari e idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili con le urine e con le feci.

228 Farmaco Enzimi Metabolita (>Polarità) Eliminazione del metabolita (urine, feci, bile, sudore, saliva)

229 Metabolismo Le conseguenze del metabolismo di un farmaco possono essere: Inattivazione del farmaco: metabolita privo di attività farmacologica. Formazione di un metabolita che presenta un attività farmacologica analoga a quella del farmaco (diazepam). Bioattivazione dei profarmaci.

230 Profarmaci Si definisce profarmaco un composto che non è dotato di per sé di attività terapeutica intrinseca, ma che necessita di una biotrasformazione (in vivo) in uno o più metaboliti dotati dell attività terapeutica. Es. Levodopa (farmaco antiparkinson) trasformata in vivo in dopamina. La contemporanea somministrazione di un inibitore enzimatico determina un aumento significativo nei livelli plasmatici di levodopa, che rende possibile una forte riduzione della posologia (circa il 75%), rispetto alla somministrazione singola.

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232 Sedi delle biotrasformazioni (1) Fegato: sede principale del metabolismo dei farmaci. Intestino tenue, rene, cute, polmone e cervello. Enzimi plasmatici, secrezioni digestive, microflora intestinale (es. digitale).

233 Sedi delle biotrasformazioni (2) -fegato- Organo più voluminoso del corpo ( grammi), situato nella parte superiore del cavo addominale, sotto il diaframma. Può essere diviso in due lobi (destro e sinistro) e presenta nella parte inferiore due formazioni: l ilo attraverso cui passano l arteria epatica, la vena porta e i dotti biliari; la colecisti (accumula la bile). Vena porta: veicola al fegato il sangue venoso ricco di sostanze nutritive provenienti dallo stomaco, dalla milza e dall intestino. Dopo aver fornito tali sostanze agli epatociti, il sangue raggiunge le vene centrali, le quali confluiscono nelle vene sovraepatiche e poi nella vena cava inferiore e quindi nel cuore.

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235 Funzioni del fegato Secrezione di bile Deposito del glicogeno Digestione delle proteine Biosintesi delle proteine ematiche (albumina e globuline) Elaborazione dei grassi Deposito Vit B12 e di ferro Produzione di calore Metabolismo dei farmaci e degli xenobiotici

236 Sedi delle biotrasformazioni (3) -effetto di primo passaggio- Biotrasformazione metabolica di farmaci somministrati per via orale. E dovuto principalmente agli enzimi epatici; in taluni casi possono concorrere al metabolismo dei farmaci anche gli enzimi della parete gastrointestinale e della flora microbica intestinale.

237 Farmaco assunto per via orale Farmaco assorbito nell intestino Primo passaggio epatico del farmaco Riduzione della biodisponibilità del farmaco Farmaco e metaboliti nel circolo sistemico Farmaco e metaboliti escreti nella bile: eliminazione e riassorbimento intestinale

238 Localizzazione delle reazioni di biotrasformazione Le reazioni di biotrasformazione sono catalizzate da proteine (enzimi) che sono sovente associate alle membrane lipidiche del reticolo endoplasmatico di tipo liscio REL (sintesi di lipidi, metabolismo xenobiotici, tra cui l etanolo), una struttura subcellulare particolarmente espressa a livello degli epatociti; è possibile isolare tali membrane che in vitro si richiudono su se stesse formando delle vescicole definite microsomi che presentano sostanzialmente inalterati gli enzimi metabolizzanti del REL. Altri enzimi coinvolti nella biotrasformazione di farmaci e xenobiotici sono inoltre presenti nel citosol (mitocondri, lisosomi, perossisomi, membrana nucleare).

239 Reazioni di biotrasformazione Vengono convenzionalmente divise in reazioni di Fase I e di Fase II dal momento che le prime precedono frequentemente ma non necessariamente le seconde. Reazioni di fase I: (ossidazione, riduzione e idrolisi) introducono nella molecola di farmaco dei gruppi funzionali che aumentano la polarità e l idrosolubilità del farmaco. Reazioni di fase II: (coniugazioni con acido glucuronico, acido solforico, aminoacidi e glutatione) generalmente portano alla formazione di prodotti più polari e inattivi. Le reazioni di coniugazione accrescono sia la polarità che il PM dei farmaci rendendoli più suscettibili all escrezione mediante sistemi di trasporto attivo (glicoproteina-p, OATs, OCTs) sia a livello biliare che renale.

240 Reazioni Fase I -Ossidazioni- Microsomiali Non microsomiali

241 Ossidazioni microsomiali (1) Citocromi: enzimi contenenti ferro a livello del cofattore; catalizzano reazioni di trasferimento elettronico (ossidazione). La maggior parte delle reazioni di fase I coinvolgono enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P450, che presentano un cofattore (eme: lega in modo reversibile l ossigeno) il quale forma un complesso con il CO che presenta un massimo di assorbimento a 450 nm. Le reazioni catalizzate dagli enzimi P450 sono ossidazioni, reazioni che comportano l inserimento di un atomo di O nella molecola di substrato (farmaco). Tali reazioni sono NADPHdipendenti. NADPH: (nicotinaminde dinucleotide fosfato ridotto) cofattore di una reduttasi presente a livello microsomiale che trasferisce elettroni al gruppo eme dei citocromi.

242 Gruppo eme

243 Ossidazioni microsomiali (2) La classificazione degli enzimi P450 prevede la ripartizione in famiglie e sottofamiglie in base all omologia nella sequenza aminoacidica.

244 Ossidazioni microsomiali (3) -Classificazione dei citocromi- Acronimo CYP (cytochrome P450). Un numero arabo indicante la famiglia di appartenenza. Una lettera maiuscola indicante la sottofamiglia di appartenenza. Un numero arabo indicante il singolo enzima.

245 Ossidazioni microsomiali (3) -Classificazione dei citocromi- Esistono 57 enzimi P450 distribuiti in 18 famiglie e 42 sottofamiglie; la maggior parte sono microsomiali. Gli enzimi P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono localizzati prevalentemente a livello epatico (REL) ed appartengono alle prime 3 famiglie. CYP3A4: metabolizza oltre il 50% farmaci impiegati in terapia. CYP2D6: metabolizza circa il 25% farmaci impiegati in terapia. Proteine CYP2C: metabolizzano circa il 20% farmaci impiegati in terapia.

246 Reazioni di ossidazione catalizzate dai citocromi P450 Ossidrilazione di C alifatico e aromatico. Epossidazione del doppio legame. Dealchilazione ossidativa di eteroatomi. Ossidazione di eteroatomi. Deaminazione, desolforazione, dealogenazione ossidativa. Deidrogenazione.

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248 Ossidazioni microsomiali (4) -Monossigenasi flaviniche- Monossigenasi flaviniche (FMO): enzimi microsomiali FAD-dipendenti presenti in vari tessuti (fegato, polmone e rene) che catalizzano l ossidazione di eteroatomi quali N e S. Le ossidazioni catalizzate da tali enzimi richiedono la contemporanea presenza di NADPH, per il trasferimento elettronico, e di ossigeno molecolare.

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250 Ossidazioni non microsomiali (1) Alcool deidrogenasi: enzima citosolico in grado di catalizzare l ossidazione di alcoli alifatici e aromatici. E presente principalmente a livello epatico, ma anche nel polmone e nella mucosa gastrica. Aldeide deidrogenasi: enzimi citosolici e mitocondriali presenti in diversi tessuti, principalmente il fegato, in grado di ossidare le aldeidi nei corrispondenti acidi organici. Utilizzano il NAD+ come cofattore.

251 Ossidazioni non microsomiali (2) Monoamino ossidasi (MAO): enzimi mitocondriali, espressi in diversi tessuti, in grado di catalizzare la deaminazione ossidativa di monoamine endogene (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina) trasformandole nelle corrispondenti aldeidi. Richiedono la presenza di ossigeno molecolare. Xantina deidrogenasi/xantina ossidasi: rappresentano due forme in equilibrio tra loro dello stesso enzima citosolico responsabile del catabolismo delle purine (adenina e guanina) e di diversi farmaci antitumorali contenenti un nucleo purinico. La deidrogenasi rappresenta la forma predominante dell enzima in condizioni fisiologiche e impiega il NAD+ come cofattore. L ossidasi impiega come cofattore l ossigeno molecolare. Aldeide ossidasi: enzima citosolico presente a livello epatico e polmonare che ossida le aldeidi ad acidi e che utilizza direttamente l ossigeno molecolare.

252 Monoamino ossidasi Xantina ossidasi Alcool deidrogenasi Aldeide ossidasi/aldeide deidrogenasi

253 Farmaci inibitori Recettori: antagonisiti competitivi e non competitivi (azione di blocco di breve/media durata azione), irreversibili (azione di blocco di lunga durata: turnover recettoriale). Enzimi: inibitori competitvi e non competitivi (azione di blocco di breve/media durata), irreversibili (azione di blocco di lunga durata: turnover enzima).

254 Reazioni di riduzione Farmaci contenenti doppi legami, gruppi carbonilici, ponti disolfuro, N-ossido, S-ossido, azo e nitro possono essere ridotti ad opera di enzimi localizzati sia a livello citosolico che microsomiale. Carbonil reduttasi: enzima citosolico in grado di ridurre aldeidi e chetoni nei corrispondenti alcoli. Glutatione reduttasi: fisiologicamente mantiene il GSH allo stato ridotto. Interviene nella riduzione dei ponti disolfuro. Il GSH è un sistema antiossidante endogeno in grado di contrastare l azione dei radicali liberi.

255 Anticoagulanti orali: inibitori competitivi della riduzione della vitamina K. Forma attiva del farmaco: inibitore dell aldeide deidrogenasi

256 Reazioni di idrolisi Carbossiesterasi: enzimi ubiquitari (sangue, microsomi epatici, rene ed altri tessuti) che catalizzano l idrolisi di esteri e di amidi. Alla classe delle carbossiesterasi appartiene la colinesterasi, che idrolizza gli esteri della colina. L idrolisi di farmaci catalizzata da esterasi porta generalmente alla formazione di enzimi inattivi o meno attivi del farmaco di origine.

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259 Reazioni di fase II Portano alla formazione di prodotti polari privi di attività farmacologica e di tossicità. Sono catalizzati da enzimi (transferasi) che possono essere localizzati sia nei microsomi che nel citoplasma. Glucuronoconiugazione, sulfoconiugazione, coniugazone con aminoacidi, coniugazione con glutatione, acetilazione, metilazione.

260 Glucuronoconiugazione Il farmaco viene coniugato con acido glucuronico ad opera della UDP-glucuroniltransferasi, un enzima che presenta come cofattore UDP-glucuronato. L enzima è localizzato nel REL di diversi tessuti, sebbene sia maggiormente espresso nel fegato. UDP: uridina difosfato. UDP-glucuronato: forma attivata dell acido glucuronico. UDP + glucuronato UDP-Glu UDP-glucuronato + Farmaco UDP + Farmaco-Glu Tra i substrati dell enzima vi sono alcoli, fenoli, acidi carbossilici.

261 Glucuronoconiugazione Nonostante i glucuronidi siano generalmente privi di attività biologica; alcuni tuttavia sono dotati di attività farmacologica: Morfina-3-glucuronide: antagonista della morfina. Morfina-6-glucuronide: agonista per i recettori della morfina con attività analgesica superiore alla morfina.

262 1 o più reazioni di Fase1 Farmaco 1 o più reazioni di Fase2

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265 Coniugazione con aminoacidi Farmaci e metaboliti di fase I che presentano gruppi carbossilici liberi possono essere coniugati con aminoacidi: glicina, glutammina e taurina.

266 Nel caso di farmaci molto polari (Es. paracetamolo) è possibile che si verifichino direttamente le reazioni metaboliche di Fase 2. 1 o più reazioni di Fase1 Farmaco 1 o più reazioni di Fase2

267 Fase 1 Fase 2

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269 Sulfoconiugazione La coniugazione dei farmaci con acido solforico avviene ad opera delle sulfotransferasi, enzimi citosolici che richiedono come cofattore 3 -fosfoadenosina-5 -fosfosolfato (PAPS). L attività di questo enzima è elevata a livello di fegato, intestino, rene, polmone e cervello.

270 Metabolismo Attività enzimatica è influenzata da: Fattori esogeni: farmaci, alimenti, inquinanti. Fattori endogeni: polimorfismi (mutazioni)

271 Acetilazione L N-acetilazione è una via metabolica importante per farmaci che possiedono gruppi aminici aromatici primari e gruppi idrazinici. La reazione è catalizzata dall enzima citosolico (e principalmente espresso nel fegato) N-acetiltransferasi che ha come cofattore l acetilcoa. Esistono due forme dell enzima NAT1 e NAT2, codificate da geni diversi: esistono inoltre diverse forme alleliche di NAT2 (polimorfismo genetico) a ridotta attività catalitica responsabili del fenotipo acetilatore lento (aumento della biodisponibilità dei farmaci con effetti tossici sull organismo).

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273 Coniugazione con glutatione Il glutatione (GSH) è un tripeptide dotato di proprietà antiossidanti presente in diversi tessuti, soprattutto nel fegato. Catalizzata dalla glutatione-s-transferasi presente soprattutto a livello citoplasmatico. Catalizza il trasferimento di GSH a farmaci che presentano un centro elettrofilo (sostanze molto reattive). E importante per l eliminazione di numerose sostanze tossiche (epatotossiche) e potenzialmente cancerogene. Tra le sostanze eliminate tramite coniugazione con glutatione vi sono i metalli pesanti.

274 I farmaci coniugati con glutatione sono privi di attività farmacologica e vengono eliminati con la bile o con le urine solo dopo ulteriore trasformazione in derivati dell acido mercapturico.

275 Metilazione Farmaci contenenti eteroatomi ricchi di elettroni (O,N,S) possono subire reazione di metilazione ad opera di diversi enzimi (metiltransferasi) che hanno come cofattore la S-adenosilmetionina (SAM). Catecol-O-metiltransferasi (COMT): enzimi deputati al metabolismo delle catecolamine. COMT: fegato, reni, SNC.

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277 Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci Fattori genetici: influenzano i livelli di alcuni enzimi metabolizzanti. 50% degli statunitensi sono acetilatori lenti (polimorfismo genetico). Deficit nel metabolismo dell isoniazide e di farmaci aminici. Carne alla brace: il suo consumo può condurre alla stimolazione del metabolismo dei farmaci. Dieta: es. succo di pompelmo è un inibitore enzimatico del CYP3A. Fattori ambientali: fumo di sigaretta e alcuni pesticidi stimolano il metabolismo di alcuni farmaci. Farmaci che possono incrementare o inibire l attività enzimatica Età: anziani riduzione del metabolismo per alterazioni della funzionalità epatica; nel neonato c è invece l immaturità dei sistemi enzimatici di glucuronoconiugazione. Sesso: le donne metabolizzano più lentamente sostanze come l etanolo e farmaci quali propanololo, benzodiazepine, estrogeni e salicilati. Estrogeni deprimono enzimi microsomiali, androgeni stimolano enzimi microsomiali.

278 Inibizione enzimatica L esposizione dell organismo ad alcune sostanze (tra cui farmaci) può inibire gli enzimi biotrasformanti, determinando pertanto un aumento dei livelli plasmatici dei farmaci ed una conseguente riduzione dei livelli plasmatici dei rispettivi metaboliti. Le conseguenze dell inibizione enzimatica possono essere: Ridotta produzione di metaboliti. Aumento dell effetto farmacologico del farmaco con possibile tossicità da sovradosaggio. Inibizione della bioattivazione dei profarmaci.

279 Induzione enzimatica L esposizione dell organismo a molti farmaci può determinare un aumento dei livelli degli enzimi metabolizzanti (induzione enzimatica) che determina un aumento della velocità di biotrasformazione dei farmaci stessi, tra cui può esserci anche l agente (farmaco) induttore (autoinduttore). L induzione degli enzimi metabolizzanti può determinare: Perdita dell attività farmacologica. Aumento della tossicità (metaboliti tossici) Bioattivazione del farmaco (profarmaci).

280 Autoinduttori Es. Barbiturici Inducono il proprio metabolismo. Meccanismo di tolleranza farmacologica

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282 Fattori genetici: deficit enzimatici

283 Escrezione Vie di eliminazione: Principali: renale (farmaco immodificato) ed epatica (metaboliti). Molto spesso la velocità di eliminazione renale è maggiore di quella epatica. Secondarie: polmonare, cutanea, salivare, lacrimale, latte materno, capelli. N.B.: la suddivisione delle vie di escrezione in principali e secondarie è tuttavia relativa: nel caso di farmaci gassosi o volatili (anestetici generali, essenze terpeniche e fenoliche) la via polmonare risulta più importante delle altre vie.

284 Vie secondarie (1) Escrezione cutanea: alcuni farmaci vengono eliminati con il sudore: il farmaco diffonde quindi dal plasma al secreto ghiandolare. Il volume del secreto ghiandolare è esiguo e può essere incrementato con l uso di diaforetici in caso di insufficienza renale. Escrezione polmonare: farmaci gassosi o volatili, principi attivi fenolici e terpenici ed alcool etilico vengono eliminati per via polmonare mediante diffusione attraverso l epitelio alveolare.

285 Vie secondarie (2) Escrezione salivare e lacrimale: sono vie trascurabili. Il farmaco presente nel liquido lacrimale può essere riassorbito mentre quello presente nella saliva può essere ingerito e seguire il destino cinetico dei farmaci somministrati per os. Escrezione con il latte: farmaci a carattere basico possono diffondere nel latte materno (ph 7.1). Non elettroliti come l etanolo non sono influenzati dal gradiente di ph tra latte e sangue e possono diffondere liberamente dal sangue al latte materno fino all esaurimento del gradiente di concentrazione. N.B. farmaci somministrati ai bovini possono trasferirsi all uomo tramite il consumo di latte e prodotti caseari.

286 Vie secondarie (3) Escrezione nei capelli: scarsa dal punto di vista quantitativo; l irreversibilità di tale processo (distribuzione-eliminazione) può tuttavia consentire la rilevazione, anche a distanza di tempo, di eventuali veleni (es. metalli pesanti) o sostanze d abuso a carattere lipofilo (cocaina, amfetamina, oppiacei, cannabinoli) assunte dall individuo.

287 Vie principali Escrezione gastrointestinale ed epatica: eliminazione di farmaci non diffusibili e/o dotati di elevato peso molecolare (grazie alle reazioni di coniugazione). Rimuove il farmaco sia dal sangue arterioso (eliminazione sistemica) che da quello venoso (eliminazione presistemica: effetto di primo passaggio). Rimuove sia la frazione legata alle proteine plasmatiche che il farmaco libero. Escrezione renale: eliminazione di farmaci a basso peso molecolare. Rimuove il farmaco dal sangue arterioso. Rimuove solo la frazione di farmaco non legata alle proteine plasmatiche.

288 Escrezione gastrointestinale ed epatica Molti farmaci possono essere escreti con le feci. Questi farmaci provengono o dalla mucosa gastrica e/o intestinale (via secondaria) oppure dalle vie biliari (via principale). L eliminazione dei farmaci per tale via può avvenire per: 1) processi di diffusione (lume intestinale: glicosidi antrachoninici); 2) meccanismi di trasporto specifici (glicoproteina-p) (soprattutto a livello del fegato): trasferiscono attivamente farmaci e metaboliti (soprattutto sotto forma di glucuronoconiugati) dagli epatociti ai canalicoli biliari. 3)La bile veicola il farmaco nella cistifellea. In maniera intermittente la cistifellea riversa il farmaco nell intestino dove in parte viene eliminato e in parte può essere riassorbito (ricircolo entero-epatico). La flora batterica può inoltre idrolizzare i metaboliti di FASE2 del farmaco rigenerando il farmaco originario o un metabolita di FASE1 che può essere riassorbito nel circolo sistemico.

289 Ruolo dei trasportatori Presenti sulle membrane dei canalicoli biliari e sulla membrana basolaterale e apicale degli epatociti. Implicati nel trasferimento dei farmaci dal fegato ai dotti biliari o alla circolazione sistemica.

290 Trasportatori implicati nel processo di estrazione: membrana basolaterale. OATs: trasportatore di anioni organici OCTs: trasportatore di cationi organici PEPTs: trasportatore di peptidi CNTs: trasportatore di nucleosidi Trasportatori implicati nel processo di estrusione: membrana apicale. ABC transporters

291 Principali sistemi di trasporto Sistemi di trasporto attivo: (Famiglia degli ABC: ATP binding cassete transporters). Estrusione epatica dei farmaci (nella bile o nuovamente nel circolo ematico) MRPs(multidrug resistance-associated proteins): trasportano anioni organici. BSEP (bile salt export pump): trasportano i Sali biliari. MDRs(multi drug resistance proteins: glicoproteina-p): veicolano cationi organici e composti neutri.

292 Polimorfismo genetico Variazione della sequenza allelica in un determinato locus di un gene, presente nella popolazione in una percentuale sufficientemente significativa (>1-2%), da renderne improbabile un origine casuale. Può essere dovuto a: Polimorfismo di un singolo nucleotide (SNP): alterazione di una base o di una coppia di basi. Delezione o amplificazione dei geni

293 Geni Regioni regolatorie: (promoter, enhancer, stop codon, et al.) regolano la trascrizione della proteina in un determinato tessuto. Regioni codificanti: trascritte nelle sequenze amminoacidiche. Trascritto primario: esoni+introni: processo di splicing ad opera della RNA polimerasi: formazione di RNAm costituito da soli esoni.

294 Polimorfismi: classificazione Linked (o indicative): localizzati a monte della sequenza del gene, non alterano la funzionalità della proteina. Causative non coding: all interno della sequenze regolatorie del gene; variazioni nell espressione della proteina (concentrazione e stabilità). Causative coding: alterazioni nella sequenza amminoacidica e nelle funzioni della proteina.

295 Sistemi di trasporto Malattie, esposizione a sostanze tossiche o farmaci in grado di modificare l espressione genica dei trasportatori, nonché il fenomeno del polimorfismo genetico, possono alterare i processi farmacocinetici, tra cui l eliminazione dei farmaci dall organismo. Tumori: aumenta l amplificazione del gene che codifica la glicoproteina-p: resistenza ai chemioterapici. Antifungini azolici: oltre a inibire CYP3A4, inibiscono la glicoproteina-p: aumento della [Farmaco] plasma : rischio di tossicità. Polimorfismi: identificati 15 polimorfismi per il gene che codifica la glicoproteina-p: SNP causative non coding dell esone 26 provoca riduzione nell espressione genica della proteina con riduzione dell eliminazione di farmaci (es. digossina).

296 Escrezione gastrointestinale ed epatica Fegato: rimuove il farmaco sia dal sangue arterioso che da quello venoso (vena porta: eliminazione presistemica). Capillari sinusoidali: i larghi pori consentano al farmaco (legato e non legato alle proteine) di penetrare nello spazio di Disse (spazio interposto tra il letto capillare e l epatocita): captazione del farmaco per diffusione semplice o meccanismi di trasporto.

297 Farmaci eliminati con la bile Farmaci ad elevato PM. Metaboliti di fase 2. Metalli: dopo coniugazione con glutatione. Ormoni peptidici: esocitosi mediata dal recettore.

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299 RENI Parte posteriore dell addome (10 cm di lunghezza, 150 gr di peso). Presentano nella parte superiore una ghiandola a secrezione endocrina chiamata surrene. Il margine mediale contiene un incisura detta ilo attraverso cui passano nervi, vasi e l uretere. Eliminazione di sostanze estranee/farmaci nonché prodotti del metabolismo. Regolazione degli equilibri idrosalini e acido-base del sangue. Sintesi di eritropoietina (favorisce la produzione di globuli rossi) e di renina (regola i livelli di sodio e la pressione sanguigna) Vena cava Aorta Ilo

300 Sezionando longitudinalmente un rene è possibile identificare: Zona esterna: capsula. Zona interna: midollare, costituita da un milione di complesse strutture denominate nefroni, che filtrano il sangue e che pertanto rappresentano l unità funzionale del rene stesso. Il prodotto finale della filtrazione confluisce nella pelvi renale e poi, attraverso un piccolo tubicino chiamato uretere, nella vescica, dove si accumula prima di essere escreto attraverso l'uretra.

301 In ogni nefrone possiamo riconoscere un polo vascolare, nel quale scorre il sangue da filtrare, ed una porzione tubulare in cui si raccoglie il filtrato. La parte vascolare è formata dalla arteriola afferente, che si dirama, come un gomitolo, in una fitta rete di capillari chiamata glomerulo; in questa sede avviene la cosiddetta filtrazione glomerulare, che dà origine al filtrato o preurina. Dopo essere passato dall'arteriola afferente al glomerulo, il sangue confluisce in un altro vaso, chiamato arteriola efferente. Il sangue filtrato è raccolto in una struttura chiamata capsula di Bowman, da cui originario una serie contigua di tubuli, chiamati, nell'ordine, tubulo contorto prossimale, ansa di Henle e tubulo contorto distale, per una lunghezza complessiva di 5 centimetri. Più tubuli distali provenienti da diversi nefroni confluiscono nel tubulo collettore, alla cui estremità viene raccolta l'urina.

302 Escrezione renale Rene: in un minuto passano nel rene circa 650 ml di plasma. La maggior parte viene riassorbita lungo il tubulo renale. L eliminazione di farmaci per via renale dipende da tre meccanismi: Filtrazione glomerulare Riassorbimento tubulare Secrezione attiva tubulare

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304 Tubulo contorto prossimale Meccanismo di trasporto specifici: NaHCO3, NaCl, Glucosio, Amminoacidi, soluti organici. Diffusione : ioni K+ (via paracellulare); acqua (osmolarità). Inibitori dell anidrasi carbonica: inibiscono il riassorbimento di NaHCO3. Diuretici osmotici: inibiscono il riassorbimento di acqua.

305 Ansa di Henle Meccanismo di trasporto specifici: NaCl (cotrasporto Na+/K+/2Cl-). Diffusione : ioni Mg2+ e Ca2+ (via paracellulare); acqua (osmolarità). Diuretici dell ansa: inibiscono il riassorbimento di NaCl.

306 Tubulo contorto distale Meccanismo di trasporto specifici: NaCl, Ca2+(ormone paratiroideo, PTH). Tiazidi: inibiscono il meccanismo di trasporto di NaCl

307 Tubulo collettore Meccanismi di trasporto specifici: riassorbimento di Na+; secrezione di K+; sotto controllo ormonale (aldosterone). Antagonisti dell aldosterone. Diffusione: riassorbimento di acqua (ADH). Antagonisti ADH.

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310 1 FILTRAZIONE GLOMERULARE Il farmaco libero, non legato alle proteine plasmatiche, passa (per diffusione) attraverso i pori capillari, nello spazio di Bowman, come parte del filtrato glomerulare. Tubulo prossimale 2 SECREZIONE NEL TUBULO PROSSIMALE Ansa di Henle Il farmaco che non era passato nel filtrato glomerulare lascia il glomerulo attraverso l arteriola efferente, che circonda il lume del nefrone. Dall arteriola efferente il farmaco può diffondere nel tubulo contorto prossimale per secrezione attiva. Tubulo distale 3 RIASSORBIMENTO: AVVIENE TUBULO RENALE LUNGO TUTTO IL Dotto collettore

311 Filtrazione glomerulare Glomerulo: ammasso di capillari avvolto da una membrana (capsula di Bowman) in cui l elevata pressione sanguigna facilita il processo di filtrazione del plasma. Dipende da: Permeabilità dei capillari: fenestrati. Peso molecolare del farmaco: Farmaci con PM<2000 dalton passano attraverso le fenestrazioni dei capillari; farmaci con PM= dalton presentano una minore velocità di filtrazione; farmaci legati alle proteine plasmatiche non passano nella preurina. Velocità di filtrazione: dipende dalla concentrazione plasmatica e dal flusso ematico ed è inversamente proporzionale al PM.

312 Filtrazione glomerulare Creatinina ed inulina non sono legate alle proteine plasmatiche e non sono né secrete né riassorbite. Vengono eliminate per filtrazione glomerulare. In particolare la creatinina rappresenta un indice della funzionalità renale.

313 Riassorbimento tubulare E generalmente correlato a processi di diffusione passiva che dipendono dal pka del farmaco e dal ph urinario, più acido di quello plasmatico. Glucosio e amminoacidi essenziali vengono riassorbiti per trasporto attivo. Diabete mellito: urine dolci per saturazione dei sistemi di trasporto del glucosio. E possibile modulare l escrezione di farmaco modificando il ph urinario farmacologicamente: Urine acide: favoriscono eliminazione di farmaci basici (amfetamine). Urine basiche: favoriscono eliminazione di farmaci acidi (barbiturici).

314 Secrezione Tubulare E il meccanismo attraverso cui alcune sostanze endogene e alcuni farmaci vengono escreti attivamente nel tubulo prossimale. E questo il caso di farmaci ad elevato PM e/o molto polari e di metaboliti di FASE2 che non possono diffondere liberamente attraverso gli endoteli capillari. Il trasporto attivo renale può funzionare anche in senso inverso, permettendo il riassorbimento del farmaco dalla preurina al plasma; questo fenomeno di riassorbimento è comune per sostanze endogene quali ad esempio il glucosio e aminoacidi essenziali che di norma non compaiono nelle urine. N.B. farmaci diversi possono competere per lo stesso trasportatore: es. il probenecid (un farmaco antigottoso) può diminuire l eliminazione renale della penicillina G.

315 Trasporto degli anioni OATs: trasportatori degli anioni Oatps: trasportatore per gli anioni organici polipeptidici MRPs: multidrug resistance associated proteins. Farmaci eliminati: metaboliti di fase 2, antibiotici Beta-lattamici, antitumorali, diuretici, FANS, anti-hiv, ACE-inibitori. Meccanismo: 2 fasi: Captazione del farmaco (anione) attraverso la membrana basolaterale, mediato da OATs, con dispendio di ATP. Secrezione del farmaco nel lato apicale mediante scambio con altri anioni e/o diffusione facilitata, trasporto attivo Na + dipendente.

316 Trasporto dei cationi OCTs: trasportatori di cationi organici. MDRs: multidrug resistance proteins: glicoproteina-p. Farmaci eliminati: monoamine endogene (dopamina, noradrenalina, serotonina, istamina), glicosidi digitalici, cimetidina (anti-h2), procainamide, chinidina, metaboliti di fase 2. Meccanismo: 2 fasi: Captazione del farmaco dal lato basolaterale per diffusione facilitata per mezzo degli OCTs. Secrezione attiva (dispendio di ATP) attraverso la membrana apicale ad opera di MDRs: glicoproteina-p

317 Altri sistemi di trasporto Pepts: sistema di trasporto dei peptidi: consente la secrezione attiva di farmaci a struttura similpeptidica: antibiotici Beta-lattamici, ACEinibitori. CNTs: sistema di trasporto dei nucleotidi: consentono la secrezione di farmaci a struttura nucleosidica: antitumorali e antivirali.

318 Fattori che influenzano l eliminazione renale di un farmaco Relativi al farmaco: assenza di legame farmaco-proteico e presenza di sistemi di trasporto attivo a livello tubulare favoriscono l eliminazione renale di un farmaco. Età: alla nascita il rene è ancora immaturo mentre nell anziano la funzione renale subisce un declino fisiologico (condizioni che richiedono una diminuzione nel dosaggio). Malattie renali: l insufficienza renale può rendere consigliabile l impiego di farmaci eliminati ad esempio per via epatica.

319 Aggiustamento delle dosi in caso di disfunzione renale Indipendentemente dal meccanismo, l eliminazione renale dei farmaci si riduce proporzionalmente a quella della creatinina (riduzione della dose). Tale fenomeno è noto come ipotesi del tubulo intatto. Il rene si comporta come se il numero totale dei tubuli si riducesse, ma i rimanenti funzionassero normalmente. La riduzione della dose si rende necessaria soprattutto quando più del 50% del farmaco viene eliminato per via renale e quando l efficienza dell eliminazione renale scende al di sotto del 50%.

320 Farmacocinetica Branca della farmacologia che studia il movimento del farmaco nell organismo. Consente di ottimizzare il dosaggio (o posologia) del farmaco in modo tale da avere nel paziente una [Farmaco] all interno della finestra terapeutica.

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322 Finestra terapeutica La finestra terapeutica è un intervallo di sicurezza del farmaco compreso tra la dose minima efficace (CME), al di sotto della quale non si ha l effetto terapeutico, e la concentrazione tossica minima (CTM), al di sopra della quale cominciano ad insorgere i fenomeni di tossicità correlati al farmaco.

323 Regime posologico Un regime posologico è un piano per la somministrazione di un farmaco in un determinato periodo di tempo. Il regime posologico deve essere basato sulla conoscenza sia della concentrazione minima efficace che della concentrazione tossica minima del farmaco.

324 Analisi farmacocinetica Il dosaggio di un farmaco (che determina il raggiungimento della concentrazione terapeutica) può essere ottimizzato mediante la conoscenza di due parametri farmacocinetici fondamentali: Volume di distribuzione (Vd). Clearance (Cl).

325 Volume apparente di distribuzione (Vd) E una costante farmacocinetica che pone in correlazione la quantità di farmaco presente nell organismo con la sua concentrazione plasmatica. Vd= X(mg)/C(mg/L) Vd: viene espresso in L. X= dose di farmaco. C= concentrazione plasmatica di farmaco.

326 Volume apparente di distribuzione (Vd) Vd: rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario per mantenere in soluzione tutto il farmaco che si trova nell organismo, ad una concentrazione pari a quella plasmatica. Vd: è un parametro che non ha un significato fisico reale, ma che ci aiuta a capire come un determinato farmaco sia ripartito tra il plasma e i tessuti.

327 Volume apparente di distribuzione (Vd) Vd: più è basso il suo valore, minore è la capacità del farmaco di attraversare l endotelio capillare e di distribuirsi ai tessuti a causa di: elevata idrofilia del farmaco; elevato peso molecolare (eparina); elevato legame farmaco-proteine plasmatiche (warfarin). NOTA: Un farmaco completamente trattenuto nel compartimento plasmatico avrà pertanto un volume di distribuzione uguale a quello plasmatico (4% del volume totale).

328 Distribuzione dei fluidi nell organismo espresso come volume effettivo e percentuale del peso corporeo Extracellulari Intracellulari Plasma Interstiziali 3 litri (4%) litri (10-13%) litri (18-22%) litri (53-62%) litri (35-40%)

329 Organismo A) Plasma Organismo B) Plasma A) Farmaco che presenta un basso Vd. B) Farmaco che presenta un elevato Vd.

330 Volume apparente di distribuzione (Vd) Dipende da: Legame del farmaco alle proteine plasmatiche: sfavorisce la distribuzione (basso Vd). Legame del farmaco alle proteine dei tessuti: favorisce la distribuzione del farmaco (alto Vd).

331 Clearance sistemica (Cl) La clearance sistemica (Cl) di un farmaco è una costante farmacocinetica che definisce la capacità dell organismo di eliminare il farmaco (vie di eliminazione primarie + secondarie). Cl: viene definita come il volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell unità di tempo. Cl= Ve (mg/ora) / C (mg/l) La Cl può essere espressa sia come come L/ora (oppure come ml/min). La clearance è uguale alla somma delle clearances specifiche dei singoli organi coinvolti nel processo di eliminazione del farmaco. Cl= Cl renale + Cl epatica + Cl altre vie Per altre vie si intendono vie di eliminazione secondarie (es. polmonare).

332 Clearance organo Cl organo: viene definita come il volume di plasma che viene depurato dal farmaco durante il passaggio attraverso l organo nell unità di tempo.

333 Processo di estrazione Durante il passaggio attraverso un organo si realizza il processo di estrazione, particolarmente importante a livello renale ed epatico, che comporta l eliminazione del farmaco, o di una parte di esso, presente nel circolo sistemico.

334 Rapporto di estrazione (E) E= rapporto di estrazione: frazione di farmaco che viene rimossa dal sangue che attraversa un determinato organo. Indicando con Ca la concentrazione di farmaco nel plasma arterioso che arriva ad irrorare l organo e Cv la concentrazione di farmaco nel plasma venoso che fuoriesce dall organo si ha che: E= (Ca-Cv)/Ca (valori compresi tra 0 e 1) Indicando con Q il flusso plasmatico attraverso l organo nell unità di tempo (L/ora) si ha che la Cl organo è pari a: Clorgano= QE

335 Rapporto di estrazione (E) Ca Cv Arteria Vena E=(Ca-Cv)/Ca Cl= Clorgano= QE Nota: Clorgano è difficilmente determinabile tramite una misura diretta.

336 Clearance renale E risultante dei tre processi di eliminazione renale. Filtrazione Secrezione Riassorbimento

337 Clearance renale Nel caso dell eliminazione renale il valore della Cl è facilmente ottenibile in quanto è possibile calcolare sia il valore di U che quello di C, tramite semplici analisi cliniche. Cl= QE=UxV/C (ml/min) U= concentrazione urinaria del farmaco V= volume di urina secreta in un minuto C= concentrazione plasmatica del farmaco

338 Clearance renale Nel rene la capacità di estrazione e quindi il valore di E dipendono da: Legame F-P che ostacola la filtrazione; ph dell urina che influenza il riassorbimento passivo del farmaco; Efficienza dei sistemi di secrezione attiva del farmaco nel tubulo.

339 In ogni nefrone possiamo riconoscere un polo vascolare, nel quale scorre il sangue da filtrare, ed una porzione tubulare in cui si raccoglie il filtrato. La parte vascolare è formata dalla arteriola afferente, che si dirama, come un gomitolo, in una fitta rete di capillari chiamata glomerulo; in questa sede avviene la cosiddetta filtrazione glomerulare, che dà origine al filtrato o preurina. Dopo essere passato dall'arteriola afferente al glomerulo, il sangue confluisce in un altro vaso, chiamato arteriola efferente. Il sangue filtrato è raccolto in una struttura chiamata capsula di Bowman, da cui originario una serie contigua di tubuli, chiamati, nell'ordine, tubulo contorto prossimale, ansa di Henle e tubulo contorto distale, per una lunghezza complessiva di 5 centimetri. Più tubuli distali provenienti da diversi nefroni confluiscono nel tubulo collettore, alla cui estremità viene raccolta l'urina.

340 Clearance renale I valori di clearance renale oscillano tra ml/min. Cl=0 ml/min: significa che il farmaco non viene eliminato (filtrato) perché tenacemente legato alle proteine plasmatiche (warfarin) oppure viene completamente riassorbito a livello tubulare (glucosio). Cl=650 ml/min: significa che tutto il plasma che passa attraverso i capillari, sia glomerulari che tubulari, viene depurato dal farmaco.

341 Clearance renale Cl=130 ml/min: il farmaco potrebbe essere escreto per sola filtrazione glomerulare (creatinina). Cl< 130 ml/min: indicano un parziale riassorbimento tubulare associato alla filtrazione. Cl> 130 ml/min: indicano l esistenza di una parziale secrezione tubulare associata alla filtrazione glomerulare.

342 Clearance epatica La clearance epatica (Cle) è il risultato dell eliminazione del farmaco dovuto sia al metabolismo epatico sia alla secrezione attiva nella bile. La Cle dipende dal flusso ematico epatico e dal rapporto di estrazione epatica. Rapporto di estrazione epatica (Ee): frazione di farmaco che viene rimossa in modo irreversibile durante un passaggio del farmaco attraverso il fegato. Non è facilmente misurabile negli esseri umani dal momento che non è possibile misurare direttamente le concentrazioni Ca e Cv. Inoltre il circolo entero-epatico in parte contrasta l eliminazione epatica dei farmaci liposolubili.

343 Clearance epatica Indirettamente è possibile calcolare la clearance epatica come differenza tra Cl sistemica e quella renale, ovviamente solo nel caso in cui l eliminazione del farmaco da parte degli altri organi sia trascurabile. Cl epatica= Cl sistemica-cl renale Metodo per stabilire l importanza relativa dei due meccanismi di eliminazione

344 Clearance epatica In generale, è solo il farmaco libero (non legato) che è disponibile a diffondere dal sangue all epatocita dove viene metabolizzato e quindi eliminato. Cle= Q*E Cle= Q*fu*Cl int /(Q + fu*cl int ) Fu= frazione di farmaco non legato Cl int = clearance intrinseca o attività enzimatica

345 Clearance epatica Se l attività enzimatica è molto bassa si ha che: Cle= fu*cl int La Cle dipende dalla frazione di farmaco libero. In questo caso si parla di farmaci limitati dalla capacità, a bassa clearance e a basso rapporto di estrazione (warfarin, diazepam, teofillina).

346 Clearance epatica Se l attività enzimatica è molto alta si ha che: Cle= Q La Cle dipende flusso ematico epatico. L eliminazione non dipende dal legame con le proteine plasmatiche, pertanto anche la frazione legata verrà estratta. In questo caso si parla di farmaci limitati dal flusso, ad elevata clearance e estrazione epatiche (morfina, nitroglicerina).

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348 Farmaci eliminati per via epatica Cle= Q*fu*Cl int /(Q + fu*cl int ) Induttori/inibitori enzimatici: alterano la biodisponibilità dei farmaci perché alterano Clint Riduzione flusso (Q): alterazione della biodisponibilità, causata ad esempio da malattie croniche.

349 Eliminazione di primo ordine Per la maggior parte dei farmaci la Cl è costante entro l intervallo di concentrazione terapeutico e la velocità di eliminazione (Ve) del farmaco è direttamente proporzionale alla concentrazione di farmaco: Ve (mg/ora)= Cl (L/ora) x C (mg/l)

350 La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

351 Eliminazione di ordine zero Nel caso in cui le concentrazioni di farmaco siano talmente elevate da saturare i siti di legame delle macromolecole implicate nei processi di eliminazione (enzimi biotrasformanti, proteine trasportatrici del fegato e del rene) la velocità di eliminazione diventa costante ed indipendente dalla concentrazione (cinetica di ordine zero). Ve=Costante

352 La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

353 La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

354 Modelli compartimentali Da un punto di vista farmacologico si definisce compartimento un insieme di organi o tessuti nei quali il farmaco diffonde e dai quali viene in seguito eliminato. Mod. Monocompartimentale. Mod. Bicompartimentale.

355 Modello Monocompartimentale Il farmaco si distribuisce ai tessuti istantaneamente; è possibile considerare l organismo come un unico compartimento farmacologico dal quale il farmaco verrà eliminato con un processo cinetico del primo ordine definito da Ve. Ve (mg/ora)= Cl (L/ora) x C (mg/l)

356 Modello Monocompartimentale 1 Ve Ve: velocità di eliminazione del 1 ordine dal compartimento.

357 La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

358 Modello Bicompartimentale Per la maggior parte dei farmaci il modello monocompartimentale non è in grado di spiegare la cinetica del farmaco nell organismo. In questo caso il modello che meglio si adatta all interpretazione della cinetica del farmaco è quello bicompartimentale dove si identifica un compartimento centrale (1), nel quale il farmaco raggiunge l equilibrio in tempi brevi (organi più irrorati), ed un compartimento periferico (2) formato dai tessuti che offrono una maggiore resistenza alla penetrazione del farmaco e nei quali la distribuzione sarà più lenta (siti di accumulo).

359 Modello Bicompartimentale Assorbimento V V2-1 Ve V1-2 e V2-1 definiscono i processi di scambio tra il compartimento centrale (1) e quello periferico (2). V2-1: velocità di distribuzione V1-2: velocità di ridistribuzione Ve: rappresenta la velocità di eliminazione dal compartimento centrale. Nel modello bicompartimentale, una volta raggiunto l equilibrio tra i due compartimenti, l eliminazione del farmaco dal compartimento centrale procede con un processo del primo ordine definito da Ve.

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361 Biodisponibilità Biodisponibilità: frazione di farmaco che raggiunge immodificato il circolo sistemico. La biodisponibilità di un farmaco è massima (100%) dopo somministrazione ev. I farmaci somministrati per altre vie (es.orale) presentano una minore biodisponibilità rispetto alla somministrazione ev per : Assorbimento incompleto Metabolismo (Effetto) di primo passaggio epatico

362 Effetto di primo passaggio Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dall intestino tenue e veicolati tramite la vena porta al fegato dove subiscono l effetto di primo passaggio che può avvenire principalmente ad opera di enzimi epatici. Gli effetti di primo passaggio possono limitare a tal punto la biodisponibilità di un farmaco (farmaci ad elevata estrazione: limitati dal flusso Q) da rendere necessaria la scelta di altre vie di somministrazione per raggiungere livelli ematici terapeuticamente validi (Finestra terapeutica).

363 Biodisponibilità Biodisponibilità: viene calcolata come area sotto la curva (Area under the curve) o AUC relativa alle variazioni della concentrazione plasmatica in funzione del tempo.

364 AUC Farmaco somministrato ev

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366 Biodisponibilità assoluta (F) Per valutare il possibile impiego di una determinata via di somministrazione è necessario valutare la biodisponibilità assoluta (F), che viene calcolata confrontando i valori di AUC relativi alla somministrazione del farmaco ev e alla somministrazione del farmaco per la via considerata (es via orale). In particolare la F si calcola mediante il seguente rapporto: F= AUC(altre vie)/aucev F 0: il farmaco viene assorbito in maniera trascurabile o subisce un effetto di primo passaggio epatico. F 1: dimostra che la via orale è adeguata per la somministrazione del farmaco in terapia.

367 Biodisponibilità relativa (BR) Serve a stabilire l adeguatezza della forma farmaceutica di un farmaco (es. Farmaci Bioequivalenti/ex-generici) da somministrare per una particolare via. La BR è basata sul confronto tra il nuovo preparato (y) ed un preparato standard (st) (ovvero un prodotto già in commercio di provato valore terapeutico) da somministrare per la stessa via. BR= AUCy/AUCst

368 Emivita L emivita plasmatica di un farmaco (T 1/2 ), è il tempo necessario perché la concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca del 50% durante l eliminazione. Serve per stabilire l intervallo di tempo tra le dosi. L emivita viene espressa in ore. T 1/2 : una costante farmacocinetica secondaria che dipende dal Vd (L) e dalla Cl (L/ora). T 1/2 = (0,693 x Vd)/Cl

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370 Stato stazionario (steady state) Condizione di equilibrio in cui, a seguito di una infusione continua o di somministrazioni ripetute, la concentrazione terapeutica del farmaco si mantiene costante (Css) all interno della finestra terapeutica. Css: concentrazione plasmatica di farmaco allo stato stazionario.

371 Vi>Ve Vi=Ve Somministriamo per infusione ev lenta, e a velocità costante (Vi), un farmaco nell organismo. Inizialmente il farmaco tende ad accumularsi perché Vi> Ve. NOTA: allo stato stazionario (steady state), la quantità di farmaco somministrato è pari a quella eliminata (Vi=Ve). La pratica clinica insegna che ci vogliono circa 8 emivite di farmaco per raggiungere il 100% della Css.

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373 Finestra terapeutica della teofillina CME= 8 mg/ml; CTM= 16 mg/ml (paziente anni 13) Emivita= 8 ore. Css

374 Finestra terapeutica della teofillina Emivita= 8 ore. Css Somministrazione orale ogni 24 ore Somministrazione orale ogni 8 ore Infusione continua

375 Stato stazionario Indicando con Css la concentrazione plasmatica allo stato stazionario, essa può essere calcolata come: Css= Vi (mg/ora)/cl (L/ora) Inoltre si ha che: Ve= Cl x Cp Allo stato stazionario: Cp=Css Vi=Ve= Cl x Css

376 La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

377 Dose di carico Quando il tempo per raggiungere lo stato stazionario è notevole, può essere utile somministrare una dose di carico (Dc) in modo da ottenere rapidamente la Css. La Dc può essere calcolata in base alla seguente equazione: Dc= Css x Vd Vd= Dose/Cp

378 Dose di mantenimento Nella maggior parte delle situazioni cliniche i farmaci vengono somministrati in modo da mantenere uno stato stazionario nell organismo, il che si ottiene somministrando ogni volta un quantitativo di farmaco (dose di mantenimento) pari al farmaco eliminato dal momento dell ultima somministrazione. In caso ad esempio di somministrazioni ripetute nel tempo, la dose di mantenimento (Dm) viene calcolata come: Dm (mg)= Vi (mg/ora) x intervallo tra le dosi (ore) Es. somministrazione di teofillina Vi = 28 mg/ora Dm= 28 mg/ora x 24ore= 672 mg (ogni 24 ore) Dm= 28 mg/ora x 8ore= 224 mg (ogni 8 ore)

379 Finestra terapeutica della teofillina Emivita= 8 ore. Css Somministrazione orale ogni 24 ore Somministrazione orale ogni 8 ore Infusione continua

380 Riassumendo: Importanza dei parametri farmacocinetici nella posologia del farmaco Cl: per determinare la velocità di infusione del farmaco (mg/ora) per raggiungere lo steady state. Per calcolare la dose di mantenimento. Vd: parametro farmacocinetico che ci permette di calcolare la DC. Emivita: è importante per determinare la frequenza e l entità delle dosi di mantenimento.

381 Monitoraggio terapeutico dei farmaci E l individualizzazione del dosaggio mediante il mantenimento di concentrazioni plasmatiche del farmaco all interno della finestra terapeutica. Alla base del monitoraggio vi è la misurazione delle concentrazioni del farmaco nel plasma ad intervalli regolari di tempo. Il monitoraggio è utile in caso di: Farmaci con un basso indice terapeutico (anitibiotici aminoglucosidici). Farmaci usati a scopo preventivo (antivonvulsivanti, antiaritmici, antiasmatici, antidepressivi, antipsicotici).

382 Alterazioni farmacocinetiche Età geriatrica: associate all età (1) Assorbimento: può essere limitato in caso di patologie a carico del tratto gastrointestinale. Distribuzione: si riducono i livelli di albumina, aumentano quelli di glicoproteina acida. Metabolismo: può essere alterato da disfunzioni epatiche e da una fisiologica diminuzione dell attività degli enzimi di fase I microsomiali, con aumento dell emivita di alcuni farmaci. Eliminazione: Il deterioramento progressivo della funzione renale porta inevitabilmente alla diminuzione dell escrezione dei farmaci con conseguente diminuzione della Cl ed aumento dell emivita del farmaco. Il dosaggio deve tener conto della riduzione della Cl.

383 Alterazioni farmacocinetiche Età pediatrica: associate all età (2) Assorbimento: è sostanzialmente inalterato. Distribuzione: può essere differente per una dimininuzione nella concentrazione dell albumina sierica e per una diminuzione della sua affinità di legame verso molti farmaci. Metabolismo: ridotto a causa dell immaturità dei sistemi enzimatici di glucuronoconiugazione. Escrezione: diminuisce a causa di una ridotta filtrazione glomerulare (matura entro i primi 12 mesi) e secrezione tubulare (matura entro i 12 anni) nel rene con conseguente diminuzione della Cl ed aumento dell emivita del farmaco.

384 Posologia in età pediatrica Dose pediatrica: Fornita dal produttore nel foglietto illustrativo (esperienza clinica). Ricavata empiricamente mediante un approccio basato sull età, sul peso o sulla superficie corporea. Correlazione con funzionalità renale, epatica e gittata cardiaca.

385 Posologia in età pediatrica Peso (Kg) Età Superficie mq 3 Neonato mesi anno ,5 anni anni anni anni Adulto % dose adulto 70 adulto

386 Posologia in età pediatrica Età: Dose=Dose adulti x Età/(Età+12) Peso: Dose=Dose adulti x (peso)/70 kg Superficie corporea: Dose= (Superficie corp bambino(m 2 )xdose adulto)/1.8 m 2

387 Sviluppo di un nuovo farmaco Inizialmente dal mondo vegetale: riconoscimento empirico dell efficacia di una preparazione vegetale o animale (droga) nei confronti di una patologia ed eventualmente (a partire dalla seconda metà del XIX secolo) identificazione del principio attivo in essa presente mediante test chimici. Attualmente lo sviluppo della maggior parte dei nuovi farmaci avviene su base razionale attraverso procedimenti di screening (ad ampio raggio) atti ad identificare l attività biologica di un lead compound o composto guida, in un ampio e molto eterogeneo gruppo di molecole.

388 Sviluppo di un nuovo farmaco La maggior parte dei farmaci viene identificata attraverso screening su base razionale mediante uno o più dei seguenti approcci: 1) Identificazione del bersaglio terapeutico (patologia) e molecolare (recettore) del nuovo farmaco. 2) Progettazione razionale del farmaco in base al suo meccanismo d azione e alla struttura del recettore (complementarietà). 3) Modificazioni della struttura chimica di un farmaco preesistente. 4) Screening di attività biologiche di numerosi principi attivi naturali e di molecole di sintesi. 5) Impiego delle biotecnologie per la sintesi di farmaci di natura peptidica. 6) Associazione di farmaci di nota attività farmacologica per nuovi protocolli terapeutici. 7) Riconsiderazione di un farmaco noto per un nuovo impiego terapeutico.

389 Sviluppo di un nuovo farmaco I nuovi farmaci sono generalmente sviluppati da grandi aziende farmaceutiche che sono le uniche in grado di sostenere gli ingenti costi (centinaia di milioni di dollari per un nuovo farmaco) della ricerca che a sua volta è regolata da leggi nazionali ed internazionali. Dal momento che le molecole in studio devono essere sicure ed efficaci, i regolamenti attuali richiedono evidenze di sicurezza relativa e di probabile attività terapeutica (entrambe derivanti da una sperimentazione preclinica sul modello animale) prima di permettere la sperimentazione sull uomo.

390 Sperimentazione preclinica Meccanismo azione: cellule, tessuti, organi Profilo farmacologico Profilo tossicologico Animali da esperimento

391 N composti testati Meccanismo Profilo farmacologico e tossicologico nell animale Profilo farmacologico e tossicologico nell uomo Effetti tossici con bassa incidenza nella popolazione

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