NOZIONI DI IMMUNOLOGIA NECESSARIE PER COMPRENDERE L IMMUNOTOSSICOLOGIA

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1 NOZIONI DI IMMUNOLOGIA NECESSARIE PER COMPRENDERE L IMMUNOTOSSICOLOGIA -l immunologia è la scienza che studia la self/not self discrimination -cellule e organi sistema immunitario -storia naturale di un processo infiammatorio -distinzione tra immunità innata ed acquisita -la memoria immunitaria è spiegata in base alla teoria della selezione clonale -proprietà effettrici delle varie classi immunoglobuliniche -immunità acquisita cellulo-mediate, topi privi di timo ed importanza dei linfociti T (linfociti T citotossici, linfociti T helper) -linfocita T helper e network delle citochine -strutture antigeniche riconosciute dai linfociti T (MHC + peptide) -il priming dei linfociti T e B avviene negli organi linfoidi secondari ( linfonodi, milza, tessuto linfoide associate alle mucose etc)

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15 LA MEMORIA IMMUNOLOGICA

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20 la memoria immunitaria è spiegata in base alla teoria della selezione clonale

21 lo schema precedente è ridisegnato più completo. i linfociti B, prima di uscire dal midollo, incontrano gli antigeni self, e in conseguenza a questo incontro vengono eliminati. TOLLERANZA VERSO IL SELF Nota che alcuni linfociti B specicifi per il self sopravvivono alla selezione e vanno in periferia, essi sono potenzialmente autoreattivi. midollo periferia: sangue/linfonodi plasmacellula B memoria

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31 le IgEmediano il rilascio di ISTAMINA da parte dei mastociti

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36 immunità acquisita cellulo-mediate, topi privi di timo ed importanza dei linfociti T (concetto di help e ruolo delle citochine) Il termine umorale o cellulo-mediato deriva da un test sperimentale a) Lo stato immune acquisito è umorale nella misura in cui può essere trasferito con il siero b) Lo stato immune acquisito è cellulomediato nella misura in cui può essere trasferito da un animale immunizzato a uno naïve infondendo in quest ultimo linfociti dell animale già immunizzato

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44 esistono due tipologie di linfocita T a)il linfocita T citotossico, che esprime in membrana il CD8, che riconosce e uccide cellule malate/infettate b)il linfocita T helper, che esprime in membrana il CD4, anche esso specifico per l antigene. Il linfocita T CD4 helper è presente in numerose sottopopolazioni distinte ed esercita una funzione di controllo su tutte le risposte immunitarie Il T helper è al centro della immunoregolazione e quindi è particolarmente importante in immunotossicologia perché è probabilmente il bersaglio principale della disregolazione introdotta dai xenobiotici

45 IgM IgG IgA IgE low affinity high affinity high affinity high affinity topo wild type immunocompentente IgM IgG IgA IgE low affinity high affinity high affinity high affinity topo nudo, privo di timo, immunodepresso

46 risposte T- dipendenti risposte T- indipendenti B Th B citochine plasmacellula plasmacellula switch isotipico SI IgM IgG, IgA, IgE.. switch isotipico NO IgM maturazione affinità SI maturazione affinità NO

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48 linfociti T maturi naïve (sangue periferico) incontro tra linfociti T naïve e antigen presenting cell APC nel linfonodo migrazione dei linfociti primed, effettori nei tessuti infiammati linfociti T effettori linfociti T memoria la dinamica della selezione clonale si applica anche ai linfociti T linfociti T naïve >> 10 7

49 I linfociti T vanno incontro a un processo di educazione simile a quello visto per i B, anzi più severo. I linfociti T hanno origine nel midollo osseo poi migrano nel TIMO e qui l incontro con l antigene self comporta l eliminazione del linfocita. Meno del 10% dei linfociti T provenienti dal midollo supera la selezione timica e va in periferia, tra questi ci sono anche dei linfociti T autoreattivi che non sono stati eliminati nel timo origine educazione al self linfociti B midollo osseo midollo osseo linfociti T midollo osseo timo Importante, il fatto che alcuni linfociti T e B autoreattivi vanno in periferia implica che oltre alla tolleranza centrale esiste anche una tolleranza periferica

50 linfociti T immaturi (timo) linfociti T maturi naïve (sangue periferico) incontro tra linfociti T naïve e antigen presenting cell APC nel linfonodo >90% linfociti T non passano selezione linfociti T naïve >> 10 7 lo schema precedente è ridisegnato più completo. i linfociti T che nel TIMO incontrano gli antigeni self, in conseguenza a questo incontro, vengono eliminati. TOLLERANZA VERSO IL SELF Nota che alcuni linfociti B specifi per il self sopravvivono alla selezione e vanno in periferia, essi sono potenzialmente autoreattivi.

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52 [ linfociti T antigene-specifici ]

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56 il priming delle risposta immunitarie T e B vaso ematico afferente vaso linfatico afferente vaso ematico efferente LINFONODO i linfonodi drenanti un sito di flogosi possono ingrossarsi (vi è anche iper-proliferazione dei linfociti vaso linfatico efferente

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59 Nell infezione da HIV è evidente il ruolo guida su tutta l immunità acquisita esercitato dai T-CD4 helper

60 i linfociti T helper sono al centro dei circuiti IMMUNOREGOLATORI

61 Come già detto la risposta immunitaria può essere suddivisa in due fasi a) la fase di riconoscimento in cui l antigene seleziona il linfocita T o B specifico, avviene negli organi linfoidi secondari, linfonodi, milza, tessuto linfoide associato alle mucose. b) la fase operativa o effettrice, in cui vengono adottate armi diverse a secondo della circostanza. Per esempio per contenere una infezione virale sono necessari i linfociti T citotossici che invece sono inutili in caso di infezione da batteri extracellulari.. La medesima specificità immunoglobulinica - per esempio anti-hivpuò essere utilizzata nella biosintesi di Ig di classe diversa, dotate quindi di proprietà effettrici distinte. Ciò che direziona, indirizza le risposte immunitarie è la tipologia di linfocita T helper che, attraverso la secrezione di citochine, indirizza di volta in volta la risposta immunitaria.

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63 fase di priming DC esistono varie tipologie di linfocita T helper che esercitano ruoli immunoregolatori diversi a secondo del tipo di citochina che secernono Th qui è indicato il ruolo helper sui linfociti B che determina la classe immunoglobulinica prodotta di volta in volta durante una risposta immunitaria fase effettrice Th plasmacellula citochine B

64 TH2 TH1 TH17

65 i linfociti T helper non funzionano solo nell indirizzare lo switch immunoglobulinico la Th CD4 è helper per almeno tre cellule -il linfocita B -il macrofago -il linfocita T citotossico CD8 (CTL) Nel senso che coadiuva o modula la funzione di queste tre cellule. L azione di help consiste in segnali solubili, secrezione di citochine, ma anche da segnali di membrana che quindi implicano il contatto fisico tra le cellule. TH1 e TH2 hanno effetti in parte diversi, spesso anche opposti, sulle tre cellule.

66 yin yang della risposta immunitaria, cross-regolazione tra TH1 e TH2

67 il paradigma TH1 TH2 è un tentativo, solo in parte riuscito, di inquadrare i fenomeni immunologici (risposte fisiologiche ai patogeni o stati immunopatologici) in un quadro di immunoregolazione coerente IMPORTANTE ci sono dei contesti immunologici in cui il paradigma TH1/TH2 funziona molto bene, quindi conviene riferirsi solo a queste situzione Un altro concetto importante che emerge dallo studio della polarizzazione TH1/TH2 è quello di RISPOSTA PROTETTIVA Quando la risposta immunitaria contro un patogeno è defettiva non necessariamente la causa è uno stato di anergia immunologica anzinella maggior parte dei casi c è una risposta ma ha un profilo immunoregolativo tale da essere diretto verso l uso di effettori immunologici errati cioè inefficacy ad affrontare quella tipologia di patogeno

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74 La tubercolosi è il modello più studiato di immunità protettiva di tipo TH1

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78 lo stato di polarizzazione TH1 o TH2 spesso è una proprietà riferibile specificatamente ad un dato antigene o patogeno ma in alcuni casi può essere uno stato generale dell organismo TH1 TH1/TH2 TH1 TH2

79 Molto recentemente è stato scoperto un nuovo subset di linfociti TH, secerne IL-17 e si chiama TH17. questo è stato un importante scoop perché la percezione era che dovevano esistere altri subset specializzati di TH, TH1 e TH2 non riuscivano a spiegare la complessità delle risposte anti-microbiche. Questa tabella è l attuale stato dell arte TH1 TH2 TH17 risposte acquisite che si inquadrano compiutamente nel paradigma TH1 TH2 TH17 batteri e protozoi intracellulari (vivono spesso ma non sempre nel macrofago). La maggior parte dei virus gli extracellulari multicellulari in particolare gli elminti TH17 sono ritenute dirigere una risposta proteggente contro i batteri extracellulari risposte acquisite che sono difficilmente inquadrabili in un semplice paradigma TH1 TH2 alcuni virus sebbene intracellulari sono efficacemente contenuti da risposte miste TH1 TH2 la risposta diretta contro batteri extracellulari non si inquadra facilmente in un profilo TH2

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81 TH1 TH2 E TH17 IN IMMUNOPATOLOGIA TH1 TH2 TH17 autoimmunità organo-specifica ( molte eccezioni, spesso le osservazioni, gli esperimenti contraddicono le aspettative) l immunità protettiva contro i tumori allergie, asma, autoimmunità sistemica. Si ritiene che una risposta anti-tumorale polarizzata TH2 favorisca la neoplasia. Molte di queste affermazioni non sono generalizzabili, si verificano eccezioni le risposte TH17 sembrano colmare un vuoto di comprensione per numerose patologie sostenute da autoimmunità

82 Questo grafico dimostra l esito di un trial clinico di ridirezionamento di una risposta allergica mediata da IgE verso IgG. Si somministra al paziente l allergene (chimicamente modificato altrimenti sarebbe pericolosissimo, potrebbe causare shock anafilattico). Questa procedura si chiama vaccinazione anche se il senso è diverso dalla classica vaccinazione contro i patogeni ed è un tentativo di cura non dei sintomi (come con gli antiistaminici) ma della patologia. L allergene modificato in TOSSOIDE viene somministrato in modo da riprogrammare la risposta da TH2 a TH1, la IgG anti-allergene compete con la IgE

83 un ulteriore elemento nei circuiti immunoregolatori: le cellule T regolatorie

84 il fenomeno della tolleranza orale viene spiegato dalle T-regolatorie

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86 TH1 TH2 in immunopatologia Treg sistema immunitario in omeostasi TH1 TH2 TH2 TH1 TH1 TH2 autoimmunità organo-specifica allergie IgE mediate autoimmunità sistemica

87 timo periferia Foxp3/stat5 ntreg TGFγ ntreg Th1 T-bet/stat4 IFNγ IL12/IFNɣ IL4 GATA3/stat5 Th2 IL4 effth Th0 TGFβ+IL6/IL23 RORɣ/stat3 Th17 IL17 TGFβ Foxp3/stat5 itreg TGFγ, IL-10 itreg

88 la visione attuale, esistono diversi subset di T helper. I meglio caratterizzati sono i TH1 TH2 TH17 e i T regolatori