Immunologia e Immunologia Diagnostica IL SISTEMA IMMUNITARIO E L IMMUNITÀ INNATA

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1 Immunologia e Immunologia Diagnostica IL SISTEMA IMMUNITARIO E L IMMUNITÀ INNATA

2 Informazioni sul Corso

3 Descrizione del Corso Modulo di Ivano Condò Corso Integrato di Biochimica Clinica e Immunologia Coordinatore: Silvia Biocca Didattica WEB Avvisi e Comunicazioni - Programma del Corso - Deposito Files: Lezioni e Risultati Esami

4 Modalità di Esame Prenotazione: per sostenere l'esame è necessario prenotarsi entro il giorno indicato su DidatticaWEB, inviando un con indicato il proprio Nome, Cognome e Matricola. Esame Scritto costituito da 30 domande a risposta multipla (5 alternative) con una sola risposta esatta. Svolgimento in 30 minuti. Ad ogni risposta esatta si assegna un punto, mentre alle risposte non date o errate non si assegna punteggio. Per superare la prova devono essere assegnati almeno 18 punti.

5 Sistema Immunitario

6 Sistema Immunitario: Generalità Immunità = Resistenza alle malattie infettive Patogeni = Organismi uni- e pluricellulari responsabili delle infezioni (batteri, virus, funghi, elminti, etc.) Sistema Immunitario = tessuti, cellule e molecole che rispondono ai patogeni Importanza e applicazioni del Sistema Immunitario: - Trapianti d organo - Sviluppo dei tumori - Immunoterapie

7 Sistema Immunitario: Fisiologia e Patologia Immunopatologie: - Reazioni di Ipersensibilità (allergie, asma, anemie, ) - Malattie Autoimmuni (diabete, lupus, sclerosi multipla, )

8 Sistema Immunitario: Cellule, Tessuti e Molecole Cellule: Linfociti, Natural Killer, Cellule Dendritiche, Monociti, Macrofagi, Granulociti. Tessuti: Organi linfoidi primari (centrali) e secondari (periferici). Molecole: Anticorpi, Citochine, Fattori del Complemento, Proteine Plasmatiche.

9 Cellule del Sistema Immunitario

10 Cluster di Differenziamento (CD): i marcatori fenotipici Identificano le diverse popolazioni cellulari. Sono proteine presenti sulla membrana citoplasmatica. Sono proteine funzionalmente attive, specifiche della cellula che le esprime. Le molecole CD vengono individuate e misurate con specifici anticorpi monoclonali.

11 I Linfociti

12 Le cellule che presentano l antigene (APC) Catturano l antigene nelle vie d ingresso più comuni (cute, mucose gastrointestinali e respiratorie). Internalizzazione dell antigene mediante fagocitosi. Tipi cellulari: - Cellule Dendritiche (APC professioniali) - Cellule Dendritiche follicolari - Macrofagi - Linfociti B

13 Organi e Tessuti Linfoidi Organi Linfoidi Primari: sviluppo e maturazione dei linfociti - Midollo Osseo - Timo Organi e Tessuti Linfoidi Secondari: attivazione dei linfociti - Linfonodi - Milza - Tessuto Linfoide Associato alle Mucose (MALT) - Cute

14 Organi Linfoidi Primari e Secondari

15 Ruolo degli organi linfoidi secondari Luogo di interazione tra gli antigeni, le APC e i linfociti. Le vie linfatiche concentrano gli antigeni all interno dei linfonodi. Le vie circolatorie concentrano gli antigeni all interno della milza. I linfociti T e B si concentrano in compartimenti diversi - Area B: follicoli (linfonodo e milza) - Area T: paracorticale (linfonodo) e periarteriolare (milza)

16 Sistema Linfatico e Linfonodi

17 Immunità Innata e Adattativa L Immunità Innata (Naturale) è sempre presente negli individui sani ed è responsabile della protezione iniziale contro i patogeni. L Immunità Adattativa (Specifica, Acquisita) si sviluppa solo in seguito all incontro con i patogeni, costituisce una fase tardiva della risposta immunitaria ed elimina definitivamente i patogeni. La risposta Innata e quella Adattativa sfruttano continuamente una collaborazione bidirezionale, per eradicare l infezione nel modo più efficace.

18 Immunità Innata e Adattativa

19 Immunità Innata e Adattativa

20 Immunità Adattativa: Umorale e Cellulare Immunità Umorale: - Patogeni e Tossine Extracellulari - Linfociti B - Anticorpi Immunità Cellulo-Mediata: Patogeni Intracellulari Linfociti T Cellule Effettrici e Citochine

21 Immunità Umorale e Cellulare

22 Immunità Innata

23 Immunità Innata: Generalità L immunità innata (o naturale) è un meccanismo di difesa iniziale contro i patogeni. Può impedire, limitare o eliminare l infezione. Utilizza due tipi di processi: infiammazione e difese antivirali. Stimola l immunità adattativa (o specifica) per una risposta mirata ed efficace.

24 Riconoscimento dei patogeni Specificità relativa: riconoscimento dei Profili Molecolari presenti su microbi diversi, ma non nelle cellule self. - lipopolisaccaride batterico (LPS) - molecole di mannosio (glicoproteine batteriche) - RNA a doppia elica (virus) - DNA CpG non metilato (batteri) Profili Molecolari Associati ai Patogeni PAMP

25 Riconoscimento dei patogeni I PAMP vengono riconosciuti da recettori espressi dalle cellule dell immunità innata. - Recettori Toll-like (TLR) - Recettore del mannosio - Recettori della N-formil-metionina Recettori per i Profili Molecolari PRR

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27 Localizzazione dei PRR I PRR sono espressi da molti tipi cellulari: - Cellule Dendritiche - Neutrofili e Monociti/Macrofagi (Fagociti) - Cellule endoteliali - Cellule epiteliali I PRR si localizzano in diversi compartimenti cellulari: - Membrana citoplasmatica - Membrana endosomiale - Citoplasma

28 I Recettori Toll-like (TLR) I TLR sono una famiglia di proteine specifiche per differenti PRR. Trasduzione del segnale: attivano fattori di trascrizione che stimolano l espressione di geni per citochine e fattori antimicrobici. Effetto biologico: infiammazione e risposta antivirale.

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30 Immunità Innata: I Componenti Barriere epiteliali: la cute, i tratti gastrointestinale e respiratorio sono rivestiti da un epitelio continuo. Cellule: Fagociti, Cellule Dendritiche e Natural Killer. Proteine plasmatiche: Citochine (proinfiammatorie, antivirali, etc.), fattori del Complemento, proteina C reattiva.

31 Barriere Epiteliali Blocco delle vie d ingresso principali. - Strette giunzioni cellulari - Strato di cheratina - Produzione di muco Antibiotici naturali. - Peptidi antimicrobici (defensine) Linfociti T intraepiteliali. - Numero limitato di antigeni bersaglio - Produzione citochine

32 I Fagociti Ingestione dei microbi nel sangue e nei tessuti mediante fagocitosi. Neutrofili e Monociti (sangue); Macrofagi (tessuti). Patogeni bersaglio: batteri e funghi. Sono cellule effettrici (potenziate) dopo l innesco dell immunità adattativa.

33 I Fagociti: Neutrofili Leucociti polimorfonucleati (30-60% dei globuli bianchi) Aumentano rapidamente in seguito alle infezioni: risposta alle citochine. Emivita breve: poche ore.

34 I Fagociti: Monociti e Macrofagi Fagociti mononucleati. Due stadi della stessa cellula: - Monociti nel sangue - Macrofagi nei tessuti Forme differenziate nei diversi tessuti.

35 Migrazione Leucocitaria Trasferimento dei leucociti dal sangue ai siti di infezione extravascolari. Molecole e fattori critici: - Citochine proinfiammatorie: TNF e IL-1 - Molecole di adesione endoteliali: Selectine - Ligando delle selectine (leucociti) - Molecole di adesione leucocitarie: Integrine - Ligando delle integrine (endotelio) - Gradiente di concentrazione delle Chemochine

36 Migrazione Leucocitaria Sequenza degli eventi: I. Riconoscimento del patogeno TNF e IL-1 (macrofagi) II. Espressione delle selectine e ligando delle integrine sulle cellule endoteliali III. Interazione selectina-ligando Rotolamento leucocita IV. Nel sito d infezione aumenta il gradiente di chemochine V. Aumenta il ligando delle integrine Adesione leucocita VI. Extravasazione: riorganizzazione citoscheletro e migrazione attraverso la parete endoteliale

37 Accumulo dei leucociti, vasodilatazione, infiltrazione proteine e fluidi: Infiammazione

38 Fagocitosi e Eliminazione dei Patogeni Riconoscimento del patogeno mediante i PRR. Formazione del fagosoma. Fusione fagosoma-lisosoma: fagolisosoma. Produzione di radicali liberi: - Specie reattive dell ossigeno (ROS) - Specie reattive dell azoto (RNS) Azione delle proteasi lisosomiali. In certi casi, ROS, RNS ed enzimi vengono rilasciati a livello extracellulare (possibile danno tissutale).

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40 Cellule Natural Killer Classe di linfociti citotossici (non-b, non-t), ricchi di granuli litici. Eliminazione delle cellule self: infettate, danneggiate o trasformate Apoptosi Patogeni bersaglio: virus. Cooperazione NK-Macrofagi: Produzione IL-12 (macrofagi) Attivazione NK Produzione interferone-γ Potenziamento attività microbicida (macrofagi).

41 Cellule Natural Killer Citotossicità scatenata da un equilibrio tra recettori attivatori (tirosin-chinasi) e inibitori (tirosin-fosfatasi). Interazione critica: recettore inibitorio - MHC classe I.

42 Il Sistema del Complemento Gruppo di proteine plasmatiche: principalmente enzimi proteolitici (proteasi). L attivazione sequenziale scatena una cascata enzimatica Cascata del Complemento. Avvio della cascata: riconoscimento diretto o indiretto di una molecola del patogeno. Effetti: a) rivestimento del microbo (opsonizzazione) per stimolare l azione dei fagociti. b) alcuni fattori del complemento sono chemochine e scatenano l infiammazione. c) formazione del Complesso di Attacco alla Membrana uccisione del microbo.

43 Attivazione del Complemento Attivazione nell ambito dell immunità innata o adattativa. 3 vie differenti: - Via Classica (indiretta): anticorpi immunità umorale - Via alternativa (diretta): immunità innata - Via della lectina (diretta): immunità innata Fattore critico del Complemento proteina C3 (fase precoce) scissa proteoliticamente in C3a (chemochina) e C3b (opsonizzazione).

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45 Le Citochine: Proprietà Biologiche Sono proteine prodotte e secrete dalle cellule in risposta agli antigeni Attivano le risposte difensive: - infiammazione (immunità innata) - risposta immunitaria (immunità adattativa) Possono agire mediante: - azione autocrina - azione paracrina - azione endocrina

46 Citochine dell Immunità Innata Principali cellule produttrici: Macrofagi, Cellule Dendritiche, Endoteliali, NK. Principali citochine: - proinfiammatorie TNF, IL-1, IL-6 - antivirali Interferoni -α, -β e -γ. - chemochine Attività biologiche: - proliferazione cellulare - attivazione cellulare - migrazione nei tessuti

47 Citochine dell Immunità Innata

48 Citochine Proinfiammatorie: effetti locali e sistemici