SINDROME METABOLICA Termine che indica sinteticamente la concomitanza di anomalie metaboliche quali: adiposità viscerale, dislipidemie, iperglicemia e

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1 Ha un ruolo l infiammazione sistemica nella sindrome metabolica? Ed in particolare qual è il ruolo dell adipocita?

2 SINDROME METABOLICA Termine che indica sinteticamente la concomitanza di anomalie metaboliche quali: adiposità viscerale, dislipidemie, iperglicemia e ipertensione, con conseguente maggior rischio di malattie CV, diabete di tipo II e NASH.

3 E' ancora aperto il dibattito su patogenesi e definizione della sindrome, ma è sicuro il coinvolgimento del tessuto adiposo, in particolare quello viscerale, in quanto fonte di FFA, ROS, TNFs e Adipocitochine, che influenzano l'azione dell'insulina su muscolo scheletrico e fegato.

4 Questa disfunzione i del tessuto t adiposo, organo di deposito, ma pure autocrino, paracrino, endocrino e immunitario, potrebbe essere innescata, nell'obesità, da un processo infiammatorio sub- clinico che si autoalimenta, come suggerito dall'aumento di CRP e dal maggior rilascio di citochine da cellule del sistema immunitario Ouchi N. et al. Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease. Curr. Opin. Lipidol. 16:561-8, 2003.

5 Obesità viscerale Disfunzione metabolica del tessuto adiposo Rilascio di FFA-ROS ROS- Adipocitochine-Citochine Stimolazione cellule sistema immunitario con rilascio citochine, TNF, NF-kB Infiammazione

6 Obesità viscerale Disfunzione metabolica del tessuto adiposo Rilascio di FFA-ROS ROS- Adipocitochine-Citochine Stimolazione cellule sistema immunitario con rilascio di citochine e TNFα Infiammazione

7 Obesità viscerale Disfunzione metabolica del tessuto adiposo Rilascio di FFA-ROS ROS- Adipocitochine-Citochine Stimolazione cellule sistema immunitario con rilascio di citochine e TNFα Insulino- Resistenza (muscolo-fegato) Infiammazione

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9 Tessuto adiposo normale (5-10% infiltrazione di macrofagi) Iperfagia Tessuto adiposo ipertrofico Rilascio MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) Infiltrazione massiccia di macrofagi (fino al 50%) Rilascio i di fattori dell infiammazione i tipo TNFα che agiscono localmente l riducendo la sintesi di TG e aumentando il rilascio di FFA Stato d infiammazione cronica L eccesso di FFA circolanti induce alterazioni metaboliche nel muscolo L eccesso di FFA circolanti induce alterazioni metaboliche nel muscolo che portano alla insulino resistenza

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15 TNF attiva le chinasi JNK (c-jun jun-n-terminal kinase) e IKKβ (Inhibitory kappa β kinase) che fosforilano f la serina di IRS e inibiscono ibi il signalling di insulina. L'attivazione i di JNK induce TNFα creando un loop autocrino/paracrino che potenzia l'insulino-resistenza. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature: 444: , 867, 2006

16 Il tessuto adiposo contrasta l azione del TNFα con il rilascio di adiponectina. Nell'obesità, però, si riduce l'adiponectina e prevale l'effetto di TNFα. Kadowaki T et al.adiponectin and adiponectin receptor in insulin resistance and diabetes and the metabilic syndrome. J. Clin Invest 116: , 1792, 2006

17 1/3 della IL-6 circolante deriva dal tessuto adiposo. Così l'espansione del tessuto adiposo induce l aumento della concentrazione circolante di IL-6. Quest aumento influisce negativamente sulla funzionalità del recettore per l'insulina attraverso l'attivazione del gene SOCS3 (suppressor of cytokine signalling). La proteina SOCS3 inibisce il funzionamento del recettore dell insulina e aumenta la degradazione ubiquitina-mediata di IRS1 e 2 Rui L. et al. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signalling by ubiquitin- mediated degradation of IRS1 and IRS2. J. Biol Chem. 277: , 2002.

18 Infine, è stato ipotizzato che la stimolazione delle attività fosfatasiche f compromette la trasduzione del segnale recettoriale attaraverso la defosforilazione degli intermedi proteici prodotti dalle chinasi. Vinciguerra M. et al. PTEN e SHIP2 phosphoinositide phosphatases as negative regulators of insulin signalling. Arch. Physiol. Biochem. 112:89-104, 104, 2006.

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