UNIVERSITA' degli STUDI di PERUGIA Facoltà di MEDICINA e CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia AA Farmaci antimicotici
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1 UNIVERSITA' degli STUDI di PERUGIA Facoltà di MEDICINA e CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia AA Farmaci antimicotici
2 Aumentata incidenza di infezioni fungine generalizzate nelle ultime tre decadi in reparti a rischio come: oncoematologia trapianti d organo terapia intensiva Cause: prolungata neutropenia (terapia antiblastica) deficit dei linfociti T (trapianti, HIV) deficit funzionale dei macrofagi (terapie prolungate con steroidi) superamento delle barriere difenzive naturali (cateteri, nutrizione parenterale, emodialisi)
3 FARMACI ANTIFUNGINI 1. Azolici 2. Polienici 3. Allilamine 4. Morfoline 5. Antimetaboliti 6. Echinocandine 7. Poliossine 8. Sordarine
4 AZOLICI R 1 R 1 N N N R 2 R 2 R R N 3 4 N Gli antifungini azoli comprendono due classi di derivati a struttura imidazolica o triazolica presentano lo stesso spettro di azione antifungina e lo stesso meccanismo di azione.
5 Meccanismo d azione i derivati azolici inibiscono la SINTESI DELL ERGOSTEROLO bloccando l enzima 14-alfa-demetilasi a livello del citocromo P450 (P45014DM: questo enzima viene utilizato nella via biosintetica degli steroli che porta alla conversione del lanosterolo in ergosterolo). Tutti gli azolici embriotossici e teratogeni! Principali composti: Fluconazolo Itraconazolo
6 Fluconazolo Caratteristiche - Idrosolubile (somministrabile per via endovenosa) - Buona e rapida diffusione (comprese saliva, secrezioni respiratorie, liquor) Indicazioni - Candidosi orofaringea e vaginale - Candidosi disseminate (di prima scelta nei pz HIV) - Criptococcosi (nelle forma extrameningee e come mantenimento nelle meningiti) - Chemioprofilassi delle candidosi sistemiche (nei pz sottoposti a trapianto di M.O. per 75 gg dopo l inizio della terapia di preparazione)
7 Spettro: Lieviti (Candida spp ma non C. krusei e C. glabrata; anche alcuni isolati di C. albicans possono mostrare resistenza.) Dermatofiti (Tricophyton spp, Microsporum spp) Dimorfi (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis) Non attivo verso Aspergillus
8 Itraconazolo impiegato nelle infezioni da lieviti e anche da funghi filamentosi come Aspergillus
9 POLIENICI (n.b. polieni: gli alcheni che contengono più doppi legami fra gli atomi di Carbonio, come dieni, trieni ) Amfotericina B (Fungizone ) Nystatina Si legano agli steroli, e preferenzialmente all ergosterolo della membrana cellulare fungina.
10 Polienici: meccanismo d azione Il legame all ergosterolo provoca la FORMAZIONE DI PORI con conseguente perdita della integrità osmotica della membrana fungina. Si ha perdita di potassio, magnesio, zuccheri, PORO metaboliti, seguita da morte cellulare. Amfotericina B O O O O FOSFOLIPIDI ERGOSTEROLO
11 Spettro antifungino ampio, ma - bassi valori di MIC 1µg/mL per: lieviti (Candida spp, C. glabrata, Cryptococcus neoformans) dimorfi (Hisptoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Penicillium marneffei) - alti valori di MIC per i funghi filamentosi (Aspergillus spp, Mucorales): non usare! Indicazioni Micosi sistemiche preferita ai derivati azolici: forme rapidamente progressive, immunodepressi interessamento del SNC. Neutropenici con febbri ndd e terapia antibiotica empirica non efficace (sospetta fungemia)
12 Effetti collaterali - ad inizio terapia: febbre e reazioni sistemiche per liberazione di IL-1 e TNF: brividi, ipotensione, tachipnea collasso cardiocircolatorio e fenomeni anafilattici - reazioni locali - tromboflebite - nefrotossicità (tardiva) iperazotemia nell 80%, indispensabile monitoraggio funzione renale. - ipokaliemia 25-35%, supplementi di KCl. - anemia normocromica 75% dei casi (non grave). Amfotericina B Liposomiale (L-AMB, Ambisome ): più solubile e meno tossica
13 Allilamine Terbinafina agisce inibendo la biosintesi dell ergosterolo agendo sull enzima squalene epossidasi. La terbinafina è usata per il trattamento delle infezioni da dermatofiti. griseofulvina, agisce inibendo la mitosi interagendo con i microtubuli e rompendo il fuso mitotico della cellula fungina. Morpholine Amorolfina. Composti analoghi alle Allilamine. Antimetaboliti 5-Fluorocytosina Agisce come inibitore della sintesi del DNA che dello RNA tramite conversione intracitoplasmatica della 5-fluorocitosina in 5-fluorouracile.
14 Cilofungina Micafungina Caspofungina Echinocandine Appartengono alle echinocandine, e agiscono bloccando la sintesi del 1-3-beta glucano a livello della parete fungina, presumibilmente inibendo l enzima 1,3-beta-glucano sintasi. Poliossine Nikkomicina Z Agiscono bloccando selettivamente la sintesi della chitina.
15 Sordarine blocco della sintesi proteica: inibizione a livello ribosomiale del fattore di elongazione delle cellule eucariotiche eef2
16 a: echinocandine e nikkomycina Z: inibizione della parete b: sordarine: blocco della sintesi proteica c: azolici, polienici, terbinafina: distruzione della membrana citolasmatica. d: 5-Flucitosina: inibizione della sintesi del DNA + antibocorpi e vaccini: prevengono la infezione o distruggono la cellula fungina
17 Test di suscettiilità in vitro: antimicogramma Fluconazole Etest and disk test for Candida albicans Sensititre YeastOne Test Panel (alamar blue) Fungitest
18 FARMACI ANTIMICOTICI micosi superficiali micosi sistemiche Griseofulvina Nistatina Miconazolo Econazolo Amfotericina B Flucitosina ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo
19 Medical Mycology: The Last 50 Years Ravucon Caspofungin Anidulafungin XMP Sordarins # of drugs Micafun Voricon L-AmB ABCD ABLC Terbinafine Posacon Itraconazole Fluconazole 5-FC Miconazole Ketoconazole Nystatin Amphotericin B (1958) Griseofulvin
20 The best way to win a war is to know the enemy Sun Tzu, The Art of War 6th century, B.C.
UNIVERSITA' degli STUDI di PERUGIA. Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia AA Farmaci
UNIVERSITA' degli STUDI di PERUGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia AA 2013-2014 Farmaci antimicotici Infezioni fungine generalizzate Aumentata incidenza nelle ultime tre decadi in reparti a rischio
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