RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Clexane T U.I. axa/0,6 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Clexane T U.I. axa/0,8 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Clexane T U.I. axa/1 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Clexane T U.I. axa/3 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Clexane T U.I. axa/0,6 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Una siringa preriempita da 0,6 ml contiene 60 mg di enoxaparina sodica corrispondenti a U.I. axa Clexane T U.I. axa/0,8 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Una siringa preriempita da 0,8 ml contiene 80 mg di enoxaparina sodica corrispondenti a U.I. axa Clexane T U.I. axa/1 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Una siringa preriempita da 1 ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica corrispondenti a U.I. axa Clexane T U.I. axa/3 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso Un flaconcino multidose da 3 ml contiene 300 mg di enoxaparina sodica corrispondenti a U.I. axa Eccipiente con effetti noti: alcool benzilico. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo. Soluzione iniettabile per uso endovenoso. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento delle trombosi venose profonde con o senza embolia polmonare. Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con acido acetilsalicilico. Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST, inclusi pazienti in terapia medica o da sottoporre a successivo intervento coronarico percutaneo. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia deve essere adattata al peso del paziente. Iniezione sottocutanea: Enoxaparina sodica è somministrata per iniezione sottocutanea per la prevenzione del tromboembolismo venoso, il trattamento della trombosi venosa profonda, il trattamento dell angina 1/16

2 instabile e dell infarto del miocardio non-q e per il trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST. Somministrazione per bolo endovenoso: Nell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST, il trattamento deve essere iniziato con una singola iniezione endovenosa in bolo seguita immediatamente da una iniezione sottocutanea. Somministrazione per via sottocutanea Trattamento della trombosi venosa profonda: L'enoxaparina segue la terapia eparinica tradizionale istituita a seguito di diagnosi positiva. L'enoxaparina sarà somministrata al ritmo di una iniezione sottocutanea ogni 12 ore per 10 giorni. La dose di ogni iniezione sarà di 100 U.I. axa/kg di peso corporeo. Sorveglianza biologica: vedere paragrafo 4.4. Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q: La dose di enoxaparina sodica raccomandata è di 100 U.I. anti-xa (1 mg)/kg ogni 12 ore per iniezione sottocutanea, somministrata contemporaneamente ad acido acetilsalicilico per via orale (da 100 a 325 mg al giorno). Il trattamento di questi pazienti con enoxaparina sodica dovrà essere prescritto per almeno 2 giorni e continuato fino a stabilizzazione della situazione clinica. Generalmente la durata del trattamento è da 2 a 8 giorni. Tecnica dell'iniezione L'iniezione sottocutanea deve essere condotta, preferibilmente con il paziente in decubito supino, nel tessuto sottocutaneo della cintura addominale antero-laterale o postero-laterale, a destra e a sinistra alternativamente. L'iniezione stessa deve essere eseguita introducendo interamente l'ago, perpendicolarmente e non tangenzialmente, nello spessore di una plica cutanea realizzata tra il pollice e l'indice dell'operatore. La plica cutanea va mantenuta per tutta la durata dell'iniezione. Per le siringhe con sistema automatico di sicurezza Le siringhe preriempite sono dotate di un sistema automatico di sicurezza per prevenire punture accidentali da ago dopo l'iniezione. Al termine dell'iniezione, mantenendo il pistone a fine corsa, estrarre l'ago dal sito di iniezione e, orientandolo lontano da eventuali altre persone e da sé stessi, premere nuovamente sul pistone con fermezza per attivare il sistema di sicurezza: il manicotto di protezione coprirà automaticamente l'ago e simultaneamente si udrà un clic a conferma dell attivazione del sistema di sicurezza. Somministrazione per via endovenosa / sottocutanea Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST. La dose di enoxaparina sodica raccomandata è una singola somministrazione endovenosa in bolo di U.I. axa (30 mg) più 100 U.I. axa (1 mg)/kg per iniezione sottocutanea, seguita da 100 U.I. axa (1 mg)/kg ogni 12 ore per iniezione sottocutanea (al massimo U.I. axa (100 mg) solo per le prime due dosi, seguite da 100 U.I. axa (1 mg)/kg per le dosi rimanenti). Per il dosaggio in pazienti con età maggiore di 75 anni, vedere paragrafo 4.4 Precauzioni per l uso Pazienti anziani. Se somministrata in concomitanza con un agente trombolitico (fibrina-specifico o non fibrinaspecifico), enoxaparina sodica deve essere somministrata nell intervallo di tempo compreso fra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l inizio della terapia fibrinolitica. Tutti i pazienti devono ricevere acido acetilsalicilico (ASA) non appena viene posta la diagnosi di infarto del miocardio acuto con sovraslivellamento del segmento ST ed essere mantenuti sotto terapia (da 75 a 325 mg una volta al giorno), se non controindicato. La durata raccomandata per il trattamento con enoxparina sodica è di 8 giorni o fino alla dimissione dall ospedale, a seconda di quale dei due eventi si verifichi prima. 2/16

3 Per i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo: se l ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica è stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non è necessaria alcuna dose aggiuntiva. Se l ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo endovenoso di 30 I.U. axa (0,3 mg)/kg di enoxaparina sodica. Tecnica dell iniezione endovenosa in bolo (solo per l indicazione trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST). Per l iniezione endovenosa deve essere utilizzato il flaconcino multidose. Enoxaparina sodica deve essere somministrata tramite una linea endovenosa. Non deve essere miscelata o co-somministrata con altri medicinali. Per evitare la possibile miscelazione di enoxaparina sodica con altri medicinali, attraverso l accesso endovenoso scelto deve essere fatta fluire una quantità sufficiente di soluzione fisiologica o destrosio prima e dopo la somministrazione endovenosa in bolo di enoxaparina sodica per pulire la via di accesso del farmaco. Enoxaparina sodica può essere somministrata con sicurezza con soluzione fisiologica normale (salina 0,9%) o destrosio 5% in acqua. Popolazioni speciali Anestesia subaracnoidea/epidurale Per i pazienti sottoposti ad anestesia subaracnoidea o peridurale vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego 4.3 Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo, all eparina o ai suoi derivati comprese altre eparine a basso peso molecolare o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Anamnesi positiva per trombocitopenia con enoxaparina (vedere paragrafo 4.4). - Poiché il rischio di insorgenza di trombocitopenia con altre eparine a basso peso molecolare non è ancora stato determinato e poiché il passaggio agli anticoagulanti orali richiede un certo lasso di tempo, l'insorgenza di trombocitopenia con enoxaparina non è controindicazione assoluta per l'uso di un'altra eparina a basso peso molecolare (resta comunque indispensabile il controllo della conta piastrinica). - Manifestazioni o tendenze emorragiche legate a disturbi dell'emostasi, ad eccezione delle coagulopatie da consumo non legate ad eparina. - Lesioni organiche a rischio di sanguinamento: ulcera peptica, retinopatie, sindromi emorroidarie, traumi recenti specialmente a carico del SNC. - Endocardite infettiva acuta (ad eccezione di quelle relative a protesi meccaniche). - Accidenti cerebrovascolari emorragici. - L anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata in quei pazienti che ricevono eparina per motivazioni diverse dalla profilassi. - Controindicazioni relative: associazione con ticlopidina, con salicilati o FANS, con antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo, sulfinpirazone ecc.). - Per prudenza e per mancanza di esperienza è sconsigliato somministrare Clexane T nel primo trimestre di gravidanza. Se si prevede il ricorso ad anestesia peridurale, è consigliabile sospendere il trattamento con eparina. - Anche se a priori è da ritenersi improbabile l'eventuale assorbimento gastrointestinale da parte dei neonati, il trattamento con eparina a basso peso molecolare è sconsigliato durante l'allattamento, data la mancanza di esperienza clinica. Solo per il flaconcino multidose contenente alcool benzilico come conservante(45 mg in 3 ml di soluzione): - Ipersensibilità all alcool benzilico. - La formulazione multidose contiene alcool benzilico come conservante e non deve essere usata nei neonati. La somministrazione di medicinali contenenti alcool benzilico come conservante a neonati prematuri è stata associata a Gasping Sindrome fatale. - Per la presenza di alcool benzilico, il prodotto non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 2 anni. Può causare reazioni tossiche e anafilattiche nei bambini fino a 3 anni di età. 3/16

4 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Avvertenze Per prudenza e per mancanza di esperienza è sconsigliato somministrare Clexane T nel primo trimestre di gravidanza. Se si prevede il ricorso ad anestesia peridurale, è consigliabile sospendere il trattamento con eparina. Le eparine a basso peso molecolare differiscono per il metodo impiegato nella produzione, nel peso molecolare e nell attività anti Xa specifica, unità e dosaggio; pertanto non si deve passare da un principio attivo ad un altro. Questo determina differenze nella farmacocinetica e attività biologiche associate (es: attività antitrombinica e interazioni piastriniche). Si richiede, quindi, speciale attenzione e il rispetto delle istruzioni per l uso di ogni singolo prodotto medicinale. Anestesia subaracnoidea/epidurale Nei pazienti sottoposti ad anestesia subaracnoidea o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse dosi di eparina a basso peso molecolare (se compresa nel paragrafo 4.1 Indicazioni Terapeutiche ) può essere raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato con dosaggi maggiori di enoxaparina, dall uso di cateteri peridurali a permanenza post-operatori per infusione continua, dall assunzione concomitante di farmaci che influenzano l emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e dalla età avanzata o in pazienti con anamnesi di chirurgia vertebrale o deformità vertebro-midollari. La presenza di uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine a basso peso molecolare al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamenti. Il posizionamento e la rimozione del catetere spinale devono essere eseguiti quando l'effetto anticoagulante di enoxaparina è basso; anche se non è nota l'esatta tempistica per raggiungere un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ciascun paziente. Si riportano di seguito le raccomandazioni ufficiali in proposito. In caso di somministrazione della dose più bassa di enoxaparina (20 mg o 40 mg una volta al giorno) il posizionamento o la rimozione del catetere spinale devono essere effettuati a distanza di almeno 12 ore dalla somministrazione dell ultima dose. In caso di trattamento con alte dosi di eparina (1 mg/kg due volte al giorno), il posizionamento o la rimozione del catetere spinale devono essere effettuati a distanza di almeno 24 ore dalla somministrazione dell ultima dose. Tuttavia, poiché i livelli di attività anti-xa sono ancora rilevabili a questi tempi, il rischio di ematoma subdurale non può essere del tutto escluso. I pazienti trattati con una dose di 1 mg/kg due volte al giorno non devono pertanto ricevere la seconda dose del regime giornaliero di enoxaparina in modo da permettere un intervallo più lungo prima del posizionamento o della rimozione del catetere. Qualora un intervallo di 24 ore non sia accettabile in relazione al rischio tromboembolico, è indicato ricorrere ad altro tipo di anestesia. Nel postoperatorio, la prima dose deve essere somministrata sulla base di una valutazione del rapporto rischio-beneficio (rischio di trombosi, rischio di sanguinamenti nel contesto della procedura, fattori di rischio del paziente). Sebbene una specifica raccomandazione circa il tempo di somministrazione della dose di enoxaparina successiva alla rimozione del catetere non possa essere fornita, in caso di schedula a singola dose di somministrazione la prima dose deve essere somministrata non prima di 4 ore dopo la rimozione del catetere. In caso di dosaggio due volte al giorno, somministrare la prima dose di enoxaparina non prima di 24 ore dopo l intervento, indipendentemente dalla tecnica anestetica e solo in presenza di una adeguata emostasi. Per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/minuto), l'eliminazione di enoxaparina è più prolungata; occorre considerare di raddoppiare il tempo di rimozione del catetere (almeno 24 ore per la dose di enoxaparina più bassa prescritta (20 mg o 40 mg una volta al giorno) e almeno 48 ore per la dose più alta (1 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.2). 4/16

5 Qualora si decida di somministrare eparina a basso peso molecolare prima o dopo un anestesia peridurale/subaracnoidea o una puntura lombare, si deve praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensitivo e motorio periferico (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o subaracnoideo, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione midollare. Trombocitopenia da eparina La trombocitopenia è una complicazione ben nota della terapia con eparina e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l'inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina. In una percentuale variabile dal 10 al 20% dei pazienti può comparire precocemente una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100,000/mm 3 ), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina è continuata. In alcuni casi si può invece determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall aggregazione irreversibile di piastrine indotta dall eparina, la cosiddetta ''sindrome del trombo bianco''. Tale processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, embolia arteriosa delle estremità, infarto miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Perciò, la somministrazione di eparina a basso peso molecolare dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento della stessa, andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell eparina, con un anticoagulante alternativo. È rischiosa in questi casi l immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (sono stati descritti casi di peggioramento della trombosi). Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di sotto di /mm 3, o se si verifica trombosi ricorrente, l eparina a basso peso molecolare deve essere sospesa. Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e successivamente, nel caso di somministrazioni protratte nel tempo, due volte alla settimana per il primo mese. Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all uso di strumentazione vascolare durante il trattamento dell angina instabile, dell infarto del miocardio non-q e dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST, rispettare con precisione gli intervalli raccomandati fra le somministrazioni di enoxaparina sodica. E importante ottenere l emostasi al sito di accesso al termine della procedura di intervento coronarico percutaneo. Se si utilizza un device per la chiusura, l introduttore può essere rimosso immediatamente. Se si utilizza un metodo di compressione manuale, l introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l ultima somministrazione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve essere proseguito, la successiva dose prevista non deve essere somministrata prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell introduttore. Il sito di accesso deve essere esaminato per verificare l eventuale comparsa di segni di sanguinamento o formazione di ematomi. Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache L uso di Clexane T per la profilassi di patologie trombotiche in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache non è stato adeguatamente indagato. In uno studio clinico in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache, trattate con enoxaparina (1 mg/kg/bid) per ridurre il rischio di eventi tromboembolici, solo due di otto pazienti hanno manifestato eventi trombotici che hanno condotto al blocco delle valvole e conseguente decesso materno e fetale. Vi sono state segnalazioni post marketing isolate di trombosi valvolare in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache mentre erano in terapia con enoxaparina per la profilassi di patologie trombotiche. Le donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari 5/16

6 cardiache possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.4 Precauzioni per l uso: Protesi Meccaniche Valvolari Cardiache ). Esami di laboratorio: Alle dosi utilizzate per la profilassi di tromboembolia venosa, l enoxaparina sodica non influenza significativamente gli esami del tempo di sanguinamento e del tempo di coagulazione totale del sangue, né interferisce con l aggregazione piastrinica o con il legame del fibrinogeno alle piastrine. A dosi maggiori, possono verificarsi aumenti dell aptt (tempo di tromboplastina parzialmente attivata) e dell ACT (tempo di coagulo attivato). Gli aumenti dell aptt e dell ACT non sono linearmente correlati con l aumentata attività antitrombotica dell enoxaparina sodica e sono quindi esami inadatti e inaffidabili per il monitoraggio dell attività dell enoxaparina sodica. Precauzioni per l uso Non somministrare per via intramuscolare. Emorragie. Come con altri anticoagulanti si può verificare sanguinamento in qualsiasi sito (vedere paragrafo 4.8). In caso di sanguinamento, è necessario ricercare l origine dell emorragia ed istituire un trattamento adeguato. Come con altre terapie anticoagulanti, enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in condizioni di sanguinamento potenzialmente aumentato, come: - disturbi dell emostasi; - storia di ulcera peptica; - recente ictus ischemico; - ipertensione arteriosa grave non controllata; - retinopatia diabetica; - recente neurochirurgia o chirurgia oftalmica; - utilizzo concomitante di farmaci che influenzano l emostasi (vedere paragrafo 4.5). Protesi meccaniche valvolari cardiache L uso di Clexane T per la profilassi di patologie trombotiche in pazienti portatori di protesi meccaniche valvolari cardiache non è stato adeguatamente indagato. Vi sono state segnalazioni isolate di trombosi valvolare in pazienti portatori di protesi meccaniche valvolari cardiache mentre erano in terapia con enoxaparina per la tromboprofilassi. Fattori confondenti compresa la patologia di base, nonché dati clinici insufficienti limitano la valutazione di questi casi. Alcuni di questi casi erano rappresentati da donne in gravidanza nelle quali la trombosi ha portato a decesso materno e fetale. Le donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze: Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache ). Pazienti anziani Con le dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose nei pazienti anziani non si è osservato un aumento della tendenza allo sviluppo di emorragia. I pazienti anziani (specialmente di età superiore o uguale a 80 anni) potrebbero presentare un aumento del rischio di complicazioni emorragiche con le dosi terapeutiche. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico. (vedere paragrafo 5.2). Nel trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST in pazienti anziani con età maggiore di 75 anni, non somministrare il bolo iniziale per via endovenosa. Iniziare la somministrazione con 75 U.I. axa (0,75 mg)/kg per iniezione sottocutanea ogni 12 ore (massimo 750 U.I. axa (75 mg) solo per le prime due dosi, seguite dalla somministrazione di 75 U.I. axa (0,75 mg)/kg per le dosi successive). Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale vi è il rischio di un aumento dei livelli di enoxaparina sodica che potrebbe portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Visto che i livelli di enoxaparina sodica sono significativamente aumentati nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della 6/16

7 creatinina <30 ml/min) è necessario un adattamento della dose sia nella profilassi che nel trattamento delle tromboembolie venose. Sebbene un aggiustamento della dose non sia raccomandato in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina ml/min) e lieve (clearance della creatinina ml/min), è consigliabile un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2). Emodialisi: le dosi dovranno essere aggiustate nel caso in cui l attività anti-xa dovesse risultare inferiore a 0,4 U.I./ml o superiore a 1,2 U.I./ml. In particolare, nel trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST sono raccomandati i seguenti aggiustamenti del dosaggio: Dosaggio standard Grave insufficienza renale somministrazione endovenosa in singolo bolo di somministrazione endovenosa in singolo bolo di U.I. axa (30 mg) più 100 U.I. axa U.I.aXa (30 mg) più 100 U.I. axa (1 mg)/kg per iniezione sottocutanea, seguita da (1 mg)/kg per iniezione sottocutanea, seguita da 100 U.I. axa (1 mg)/kg ogni 12 ore per iniezione 100 U.I. axa (1 mg)/kg una volta al giorno per sottocutanea. iniezione sottocutanea. Pazienti anziani con età maggiore di 75 anni (solo per l indicazione trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST) 75 U.I. axa (0,75 mg)/kg per iniezione 100 U.I. axa (1 mg)/kg per iniezione sottocutanea sottocutanea due volte al giorno senza bolo una volta al giorno senza bolo iniziale iniziale Pazienti a basso peso corporeo Nelle donne a basso peso corporeo (< 45 kg) e in uomini a basso peso corporeo (<57 kg) si è osservato un incremento dei livelli di enoxaparina sodica, alle dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose (non adattate al peso corporeo); ciò potrebbe portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Comunque, un monitoraggio clinico attento è consigliabile in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti obesi I pazienti obesi sono a più alto rischio di tromboembolia. La sicurezza e l'efficacia delle dosi profilattiche nei pazienti obesi (BMI> 30 kg/m 2 ) non sono state pienamente stabilite e non c'è consenso per un aggiustamento della dose. Questi pazienti devono essere attentamente osservati per segni e sintomi di tromboembolia. Clexane T contiene sodio: Clexane T U.I. axa/0,6 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo, Clexane T U.I. axa/0,8 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo e Clexane T U.I. axa/1 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo: questi medicinali contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa, cioè sono praticamente senza sodio. Clexane T U.I. axa/3 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso: questo medicinale può contenere fino a 1.8 mmol (o 40,5 mg) di sodio per siringa. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio Clexane T U.I. axa/3 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso, contiene alcool benzilico (45 mg in 3 ml di soluzione) Questo medicinale non deve essere somministrato ai bambini prematuri o ai neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattiche nei bambini fino a 3 anni di età. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Associazioni sconsigliate: - Acido acetilsalicilico ed altri salicilati (per via generale): Aumento del rischio di emorragia (inibizione della funzione piastrinica ed aggressione della mucosa gastroduodenale da salicilati). Utilizzare altre sostanze per un effetto antalgico o antipiretico. 7/16

8 - FANS (per via generale): Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica e aggressione della mucosa gastroduodenale da farmaci antinfiammatori non steroidei). Se non è possibile evitare l associazione, istituire un attenta sorveglianza clinica e biologica. - Ticlopidina: Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica da ticlopidina). È sconsigliata l associazione a forti dosi di eparina. L associazione a basse dosi di eparina (eparinoterapia preventiva) richiede un attenta sorveglianza clinica e biologica. - Altri Antiaggreganti piastrinici (clopidogrel, dipiridamolo, sulfinpirazone, ecc.): Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica). Associazioni che necessitano di precauzioni d uso: - Anticoagulanti orali Potenziamento dell azione anticoagulante. L eparina falsa il dosaggio del tasso di protrombina. Al momento della sostituzione dell eparina con gli anticoagulanti orali: a. rinforzare la sorveglianza clinica b. per controllare l effetto degli anticoagulanti orali effettuare il prelievo prima della somministrazione di eparina, nel caso questa sia discontinua o, di preferenza, utilizzare un reattivo non sensibile all eparina. - Glucocorticoidi(via generale) Aggravamento del rischio emorragico proprio della terapia con glucocorticoidi (mucosa gastrica, fragilità vascolare) a dosi elevate o in trattamento prolungato superiore a dieci giorni. L associazione deve essere giustificata; potenziare la sorveglianza clinica. - Destrano (via parenterale) Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica). Adattare la posologia dell eparina in modo da non superare una ipocoagulabilità superiore a 1,5 volte il valore di riferimento, durante l associazione e dopo la sospensione di destrano. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi condotti nell animale non hanno dimostrato proprietà embriotossiche o teratogene. Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto di enoxaparina sodica marcata con 35 S attraverso la placenta è minimo. Nella donna non vi è evidenza che enoxaparina sodica attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego ) e terzo trimestre. Per tali ragioni e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l effettiva necessità. (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze: Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache e Precauzioni: Protesi meccaniche valvolari cardiache ) Allattamento In femmine di ratto che allattano, la concentrazione di enoxaparina sodica marcata con 35 S o dei suoi metaboliti marcati nel latte è molto bassa. Non è noto se l enoxaparina sodica venga escreta immodificata nel latte materno. L assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e ricevono enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Clexane T non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati 8/16

9 La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune (da 1/100 a < 1/10); non comune (da 1/1.000 a < 1/100); raro (da 1/ a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse post-marketing sono indicate con una frequenza non nota. Emorragie: Nel corso degli studi clinici, le emorragie sono state le reazioni avverse più comunemente riportate. Esse hanno incluso emorragie maggiori, riportate con incidenza massima del 4,2% (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie in presenza di fattori di rischio associati quali: lesioni organiche con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all uso concomitante di farmaci che interferiscono con l emostasi (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Classificaz ione per sistemi e organi secondo MedDRA Patologie vascolari Profilassi in pazienti chirurgici Molto comune: emorragia* Raro: emorragia retroperiton eale Profilassi in pazienti non chirurgici Comune: emorragia* Trattamento in pazienti con TVP con o senza EP Molto comune: emorragia* Non comune: emorragia intracranica, emorragia retroperitone ale Trattamento in pazienti con angina instabile e infarto del miocardio non-q. Comune: emorragia* Raro: emorragia retroperitoneal e Trattamento in pazienti con infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST Comune: emorragia* Non comune: emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale *come ematomi, ecchimosi oltre a quelli comparsi nel sito di iniezione, ematoma in sede di ferita, ematuria, epistassi ed emorragie gastrointestinali. Trombocitopenia e trombocitosi: Classificaz ione per sistemi e organi secondo MedDRA Patologie del sistema emolinfopo ietico Profilassi in pazienti chirurgici Molto comune: trombocitos i* Comune: trombocito penia** Profilassi in pazienti non chirurgici Non comune: trombocito penia** Trattamento in pazienti con TVP con o senza EP Molto comune: trombocitosi * Comune: trombocitope nia** *aumento della conta piastrinica > 400 G/L ** lieve, transitoria e asintomatica durante i primi giorni di terapia Trattamento in pazienti con angina instabile e infarto del miocardio non-q. Non comune: trombocitopen ia** Trattamento in pazienti con infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST Comune: trombocitosi* trombocito-penia** Molto raro: trombocitopenia immuno-allergica Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti: 9/16

10 Queste reazioni sono elencate qui di seguito, indipendentemente dalle indicazioni, secondo la classificazione per sistemi e organi, raggruppate per frequenza e ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Disturbi del sistema immunitario Patologie epatobiliari Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Tutte le indicazioni Comune: reazioni allergiche Raro: reazione di tipo anafilattico/anafilattoide (vedere anche esperienza post-marketing) Molto comune: aumento degli enzimi epatici (principalmente le transaminasi**) Comune: orticaria, prurito, eritema Non comune: dermatiti bollose Comune: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione* Non comune: irritazione locale lieve; necrosi cutanea localizzata nel punto di iniezione Esami diagnostici Raro: iperkaliemia * come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, lieve tumefazione, dolore o reazioni locali (NOS) ** livelli delle transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità Esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l uso di Clexane T dopo la sua autorizzazione e commercializzazione. Queste reazioni derivano da rapporti spontanei, quindi la loro frequenza è non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi del sistema immunitario - Reazioni anafilattiche/anafilattoidi compreso shock. Patologie de sistema nervoso - Cefalea. Patologie vascolari - Sono stati riportati casi di ematomi subaracnoidei o epidurali in associazione con l uso profilattico dell eparina nel corso di anestesia subaracnoidea o peridurale o di puntura lombare. Queste reazioni hanno comportato alterazioni neurologiche di vario grado compresa paralisi prolungata o permanente (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico - Anemia (prevalentemente in un contesto di sanguinamento). - Casi di trombocitopenia immuno-allergica con trombosi; in alcuni di questi casi la trombosi è stata complicata da infarto dell organo o ischemia dell arto (vedere paragrafo. 4.4). - Eosinofilia isolata o associata a manifestazioni cutanee. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo - Vasculite cutanea da ipersensibilità, necrosi cutanea, generalmente, localizzata nel punto di iniezione (queste reazioni sono generalmente precedute dalla comparsa di porpora o di placche eritematose, infiltrate e doloranti). In questi casi è necessario sospendere il trattamento con enoxaparina sodica. - Noduli nel sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina sodica). Questi eventi si sono risolti entro pochi giorni e non hanno richiesto l interruzione del trattamento. - Alopecia. 10/16

11 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo - Osteoporosi secondaria in seguito a terapia a lungo termine. Patologie epatobiliari - Danno epatico epatocellulare - Lesione epatica colestatica Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: Sovradosaggio Di massima, per una assunzione orale massiva di enoxaparina (nessun caso segnalato) non sono da temere gravi conseguenze, tenuto conto del minimo assorbimento gastrico e intestinale del prodotto. Per una verifica potrà tuttavia essere effettuato un dosaggio plasmatico delle attività anti-xa ed anti- IIa. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina per via parenterale, potrà determinare complicazioni emorragiche per la comparsa di attività anticoagulante, in gran parte neutralizzabile mediante iniezione endovenosa lenta di protamina (solfato o cloridrato). La dose di protamina deve essere pari a quella di enoxaparina iniettata ossia: 1 mg o 100 unità antieparina di protamina per neutralizzare l'attività anti-iia, determinata da 1 mg (100 U.I. axa) di enoxaparina, se l enoxaparina è stata somministrata nelle precedenti 8 ore. Se invece l enoxaparina è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina o se è stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può utilizzare un infusione di 0,5 mg di protamina per 1 mg di enoxaparina. Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina può non essere necessaria la somministrazione di protamina. Tuttavia, anche in caso di dosaggi elevati di protamina, l'attività anti-xa non viene mai totalmente neutralizzata (massimo: 60% circa), e permette così la persistenza di un'attività antitrombotica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici Eparinici; codice ATC: B01AB05 L enoxaparina sodica è una eparina a basso peso molecolare con un peso molecolare medio di circa 4500 daltons. La distribuzione del peso molecolare è la seguente: < 2000 daltons 20 % da 2000 a 8000 daltons 68 % > 8000 daltons 18 %. L enoxaparina sodica è ottenuta tramite depolimerizzazione alcalina dell estere benzilico dell eparina derivato dalla mucosa intestinale del maiale. La sua struttura è caratterizzata da un gruppo di acido 2- O-sulfo-4-enepiranosuronico sulla parte terminale non-riducente, e da una 2-N,6-O-disulfo-Dglucosamina suilla parte terminale riducente della catena. Circa il 20% della struttura dell enoxaparina (dal 15% al 25%) contiene un derivato 1,6 anidro sul terminale riducente della catena polisaccaridica. In un sistema purificato in vitro, l enoxaparina sodica possiede una elevata attività anti-xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-iia o antitrombinica (circa 28 UI/mg). I parametri farmacodinamici studiati in volontari sani a concentrazioni di enoxaparina superiori a mg/ml sono risultati comparabili. Efficacia clinica 11/16

12 Trattamento dell angina instabile e dell infarto miocardico non-q In un vasto studio multicentrico sono stati arruolati e randomizzati 3171 pazienti affetti da angina instabile in fase acuta o infarto miocardico non-q per ricevere in associazione ad aspirina (da 100 a 325 mg una volta al giorno) enoxaparina sodica per via sottocutanea 1 mg/kg ogni 12 ore oppure eparina non frazionata per via endovenosa a dosi adattate in base al tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt). I pazienti sono stati trattati in ospedale per un minimo di 2 giorni fino a un massimo di 8 giorni, fino a stabilizzazione delle condizioni cliniche, procedure di rivascolarizzazione o dimissione dall ospedale. I pazienti sono stati seguiti per 30 giorni. L enoxaparina sodica in confronto all eparina classica ha diminuito significativamente l incidenza di angina ricorrente, infarto miocardico o morte con una riduzione del rischio relativo del 16,2% al 14 giorno, con mantenimento per tutto il periodo di 30 giorni. Inoltre, un minor numero di pazienti nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina sodica è stato sottoposto a rivascolarizzazione con angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) o con bypass aorto-coronarico (CABG) (riduzione del rischio relativo al 30 giorno: 15,8%). Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST. In un vasto studio multicentrico, pazienti con infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST eleggibili alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati al trattamento con enoxaparina sodica per somministrazione endovenosa in singolo bolo di U.I. axa (30 mg) più 100 U.I. axa (1 mg)/kg per iniezione sottocutanea, seguita da 100 U.I. axa (1 mg)/kg ogni 12 ore per iniezione sottocutanea o somministrazione endovenosa di eparina non frazionata aggiustata in base al tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt) per 48 ore. Tutti i pazienti sono anche stati trattati con acido acetil salicilico per almeno 30 giorni. Il dosaggio di enoxaparina sodica è stato aggiustato per i pazienti con grave insufficienza renale e per i pazienti anziani con età maggiore di 75 anni. Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sono state somministrate fino alla dimissione dall ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale dei due eventi si sia verificato prima) pazienti sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo e hanno ricevuto la terapia di supporto antitrombotica con il farmaco in studio somministrato in cieco. Pertanto, nei pazienti in terapia con enoxaparina, l intervento coronario percutaneo è stato eseguito in corso di terapia con enoxaparina (senza cambio di terapia) usando il regime posologico stabilito in studi precedenti, cioè senza alcun dosaggio aggiuntivo, se l ultima iniezione sottocutanea era stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con un bolo endovenoso di 30 U.I. axa (0,3 mg)/kg di enoxaparina, se l ultima iniezione sottocutanea era stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. L endpoint primario di efficacia è stata la morte o il reinfarto miocardico non fatale durante un periodo di 30 giorni. L end-point primario si è verificato nel 12.0 percento dei pazienti nel gruppo trattato con eparina non frazionata e nel 9.9 percento in quello trattato con enoxaparina. (riduzione percentuale del rischio relativo pari al 17 percento, p< 0.001). Il reinfarto non fatale si è manifestato nel 4.5 percento dei pazienti trattati con eparina non frazionata e nel 3.0 percento nei pazienti trattati con enoxaparina. (riduzione percentuale del rischio relativo pari a 33 percento, p< 0,001); nei gruppi dei pazienti trattati con eparina non frazionata ed enoxaparina la morte si è verificata in percentuale del 7.5 e del 6.9 rispettivamente (p=0.11). L end-point composto (morte, reinfarto non fatale, rivascolarizzazione urgente) si è verificato nel 14.5 dei pazienti trattati con eparina non frazionata e nel 11.7 nei pazienti trattati con enoxaparina (p< 0.001). Le emorragie maggiori si sono manifestate nel 1.4 percento nel gruppo eparina non frazionata e nel 2.1 percento nel gruppo enoxaparina (p< 0.001). L end-point composto (morte, reinfarto non fatale ed emorragia endocranica) che costituisce una misura del vantaggio terapeutico netto) si è verificato nel 12.2 percento dei pazienti trattati con eparina non frazionata e nel 10.1 percento di quelli trattati con enoxaparina (p< 0.001). 5.2 Proprietà farmacocinetiche I parametri farmacocinetici dell enoxaparina sono stati studiati, alle dosi raccomandate per somministrazione sottocutanea singola e ripetuta e dopo singola somministrazione endovenosa, principalmente in termini di evoluzione di attività anti-xa e anche anti-iia. La determinazione quantitativa dell attività farmacocinetica anti-xa e anti-iia è stata effettuata mediante un metodo amidolitico validato su un substrato specifico ed uno standard calibrato di enoxaparina rispetto allo standard internazionale per le eparine a basso peso molecolare (NIBSC). 12/16

13 Biodisponibilità e assorbimento La biodisponibilità assoluta di enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, basata sull attività anti-xa, è vicina al 100%. Nei volontari sani, il volume di iniezione e la concentrazione nel range di mg/ml non influenzano i parametri farmacocinetici. L attività anti-xa plasmatica massima si osserva mediamente dopo 3-5 ore dalla somministrazione sottocutanea e raggiunge livelli di circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml anti-xa dopo somministrazione sottocutanea di dosi rispettivamente di 20 mg, 40 mg, 1,0 mg/kg e 1,5 mg/kg. La somministrazione di un bolo endovenoso di 3000 U.I. (30 mg) seguito immediatamente da 100 U.I. axa (1 mg)/kg per iniezione sottocutanea ogni 12 ore fornisce un picco iniziale di livelli di anti-fattore Xa di 1,16 U.I./mL (n=16) e una esposizione media corrispondente all 88% dei livelli allo steadystate. Lo steady-state è raggiunto nel secondo giorno di trattamento. La farmacocinetica di enoxaparina negli intervalli di dosi raccomandate è lineare. La variabilità entropazienti e fra-pazienti è bassa. Nei volontari sani dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di dosi di 40 mg/die e di 1,5 mg/kg/die si raggiunge lo steady-state al giorno 2 con un rapporto medio di esposizione di circa il 15% superiore rispetto a quello evidenziato dopo la somministrazione di una singola dose. I livelli di attività di enoxaparina allo steady-state possono essere previsti dopo la somministrazione di una singola dose. Dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 1 mg/kg bid, lo steady-state è raggiunto dopo 3 o 4 giorni con un esposizione media del 65% superiore rispetto alla somministrazione di una dose singola e con un picco medio e minimo di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente. Tale differenza nello steady-state è prevista in ragione della farmacocinetica dell enoxaparina sodica ed è all interno del range terapeutico. L attività plasmatica anti-iia dopo somministrazione sottocutanea è circa 10 volte inferiore rispetto all attività anti-xa. Dopo somministrazioni ripetute di dosi rispettivamente di 1 mg/kg bid e 1,5 mg/kg/die, l attività plasmatica anti-iia massima si osserva approssimativamente dopo 3-4 ore dalla somministrazione sottocutanea e raggiunge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml. Distribuzione Il volume di distribuzione dell attività anti-xa dell enoxaparina sodica è di circa 5 litri ed è simile al volume ematico. Metabolismo ed eliminazione L enoxaparina sodica è un farmaco con una clearance bassa, la clearance plasmatica media anti-xa è di 0,74 L/h dopo l infusione endovenosa di 1,5 mg/kg della durata di 6 ore. L eliminazione appare monofasica con un emivita di circa 4 ore dopo una somministrazione sottocutanea singola e fino a circa 7 ore dopo somministrazioni ripetute. L enoxaparina sodica è metabolizzata principalmente dal fegato per desulfatazione e/o depolimerizzazione in frammenti di minor peso molecolare e con potenza biologica molto ridotta. La clearance renale dei frammenti attivi rappresenta circa il 10% della dose somministrata, mentre l escrezione renale totale dei frammenti attivi e non attivi rappresenta il 40% della dose. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO IN POPOLAZIONI SPECIALI Anziani Sulla base dei risultati ottenuti dall analisi dei parametri farmacocinetici in tale popolazione, il profilo farmacocinetico dell enoxaparina sodica non è diverso nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani quando la funzione renale è normale. Poiché, come noto, la funzionalità renale tende a diminuire con l età, i pazienti anziani potrebbero mostrare una ridotta eliminazione di enoxaparina sodica. (vedere paragrafo 4.4) Insufficienza renale È stata osservata una relazione lineare allo steady-state tra la clearance plasmatica anti-xa e la clearance della creatinina che dimostra una diminuzione della clearance dell enoxaparina sodica in pazienti con ridotta funzionalità renale. L esposizione anti-xa allo steady-state, rappresentata dall AUC, è aumentata marginalmente dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 40 mg/die in pazienti con insufficienza renale 13/16

14 lieve o moderata. In pazienti con insufficienza renale grave l AUC allo steady-state è significativamente aumentata, mediamente del 65% dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di 40 mg/die. (vedere paragrafo 4.4) Peso Nei volontari sani obesi, dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 1,5 mg/kg/die, l AUC media dell attività anti-xa allo steady-state è marginalmente superiore rispetto ai soggetti di controllo non obesi mentre A max non è aumentata. Nei soggetti obesi trattati per via sottocutanea si osserva una minore clearance correlata al peso corporeo. È stato dimostrato che dopo una somministrazione non adattata al peso, come una dose sottocutanea singola di 40 mg, l esposizione anti-xa è superiore del 52% nelle donne a basso peso corporeo (<45 kg) e del 27% in uomini a basso peso corporeo (< 57 kg) in confronto a soggetti con peso corporeo normale. (vedere paragrafo 4.4) Emodialisi In uno studio condotto su pazienti sottoposti a dialisi, dopo somministrazione di una singola dose di 0,25 o 0,50 mg/kg per via endovenosa, il tasso di eliminazione è risultato sovrapponibile, mentre l AUC è risultata raddoppiata rispetto alla popolazione di controllo. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare la potenziale cancerogenesi dell enoxaparina. L enoxaparina non si è dimostrata mutagena negli studi in vitro, compresi il test di Ames, test di mutazione nelle cellule di linfoma del topo, test di aberrazione cromosomiale nei linfociti umani e nello studio in vivo di aberrazione cromosomiale nel midollo osseo del ratto. L enoxaparina si è dimostrata priva di effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi fino a 20 mg/kg/die s.c. Sono stati condotti studi di teratogenesi in femmine gravide di ratti e conigli con dosi di enoxaparina fino a 30 mg/kg/die somministrati s.c. Non vi sono stati effetti teratogeni né fetotossicità dovuti all enoxaparina. Al di là dell effetto anticoagulante dell enoxaparina, non vi sono stati eventi avversi in uno studio di tossicità sottocutanea nel ratto e nel cane alla dose di 15 mg/kg/die per 13 settimane né in uno studio di tossicità sottocutanea ed endovenosa alla dose di 10 mg/kg/die per 26 settimane sia nel ratto che nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Siringhe preriempite: Acqua per preparazioni iniettabili. Flaconcino multidose: Alcool benzilico 45 mg/3 ml, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità Iniezione sottocutanea: Non miscelare con altri farmaci. Iniezione endovenosa in bolo (solo per l indicazione trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST):enoxaparina sodica può essere somministrata con sicurezza con soluzione fisiologica normale (salina 0,9%) o destrosio 5% in acqua (vedere paragrafo 4.2 Tecnica dell iniezione endovenosa in bolo (solo per l indicazione trattamento dell infarto acuto del miocardio con sovraslivellamento del segmento ST)). 6.3 Periodo di validità Siringhe preriempite: 3 anni. Flaconcino multidose: 2 anni. 14/16