ASSE INTESTINO-CERVELLO.

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1 ASSE INTESTINO-CERVELLO. (Paolo Mainardi) La fisica insegna che nei sistemi complessi le relazioni tra le parti generano nuove proprietà, non riconducibili a quelle delle singole parti. Anche se il corpo umano è sicuramente un sistema complesso, tale approccio della fisica dei sistemi complessi non è stato ancora applicato alla medicina, che, con approccio più botanico, ha suddiviso il corpo in una sommatoria di organi separati tra loro. Recenti studi mettono in risalto le capacità comunicative tra organi e consentono nuovi approcci terapeutici. Ruolo nutrizionale: Una evidenza quasi banale del collegamento intestino-cervello è quella nutrizionale. Alcuni dei neurotrasmettitori, molecole essenziali per il funzionamento del cervello, derivano da ammino acidi essenziali, ovvero che derivano solo dalla demolizione delle proteine della dieta. Per esempio, la serotonina cerebrale viene sintetizzata a partire dall ammino acido triptofano, la dopamina, la noradrenalina, e l adrenalina dalla tirosina, mentre, invece, dalla decarbossilazione della istidina si ottiene l istammina che viene captata dal cervello. I processi di decarbossilazione sono affidati al microbiota intestinale e una flora disbiotica decarbossila eccessivamente anche il triptofano e la tirosina, riducendo la loro captazione cerebrale e, quindi, la sintesi dei diversi neurotrasmettitori. Inoltre questi ammino acidi competono tutti per la stessa porta di accesso cerebrale, quindi la capacità di essere captati dipende dal loro rapporto delle concentrazione plasmatiche. Così, ad esempio, una maggiore decarbossilazione del triptofano avvantaggia la captazione della tirosina. Questa disbiosi del triptofano è fondamentale per la nostra sopravvivenza e costituisce la cosiddetta Acute Phase Reaction (APR): in caso di pericolo si riduce la captazione di triptofano, quindi la sintesi cerebrale di serotonina. Questo ci rende ansiosi, quindi l ansia è una risposta positiva agli agenti stressogeni, in quanto la riduzione del triptofano avvantaggia la captazione della tirosina, che ci rende più abili, dopamina, più furbi, noradrenalina, più forti, adrenalina, quindi maggiormente capaci ad affrontare un pericolo.

2 Ruolo nei processi autoriparativi La risposta in fase acuta ad un agente stressogeno è una risposta positiva, ma se questa disbiosi diventa cronica, ovvero l intestino, come una molla snervata, non riesce a ripristinare le condizioni iniziali, allora si cade nella Chronic Phase Reaction (CPR) che è stata definita la madre di tutte le patologie (1). Questa fragilità viene acquisita in quanto il triptofano controlla, anche, la sintesi cerebrale di NPY (2), un neuropeptide che controlla i processi di neurogenesi e sinaptogenesi, quindi la capacità del cervello di auto-ripararsi. (3) Ruolo nella risposta immunitaria Il triptofano controlla, anche, la risposta immunitaria, risposta che nelle donne deve ridursi ciclicamente per evitare un attacco anticorpale ad un eventuale feto. (4) La corrispondente diminuzione di serotonina porta alla ben nota sindrome pre-mestruale. L intestino della donna è quindi costretto ad un lavoro maggiore di quello dell uomo, può più facilmente snervarsi. Quindi il livello di triptofano può non ritornare ai livelli normali, riducendo l NPY cerebrale, quindi la plasticità del sistema nervoso centrale. Questo spiega la maggiore incidenza nelle donne di patologie neurologiche, come ad esempio la depressione. Ruolo nella degenerazione cellulare Non solo, il triptofano controlla, anche, la morte per apoptosi cellulare. (5) La nostra sopravvivenza si è basata principalmente sulla capacità di riparare i danni che l ambiente continuamente ci procura. Per esempio siamo capaci di riparare il DNA danneggiato, direttamente o indirettamente, tramite i noti radicali liberi, dalle radiazioni. Abbiamo affidato questo compito al microbiota intestinale, esercito 10 volte più numeroso di noi cioè 50 miliardi di cellule!. Esso genera molecole sartine capaci di individuare i danni del DNA e ripararlo. (6) Se questa azione non avviene, viene allora indotta la degenerazione cellulare per permettere una rapida individuazione del problema e consentire agli anticorpi di eliminare, per apoptosi, le cellule degenerate. (7) Oggi le terapie anti-tumorali si basano sul controllo della degenerazione, ma, forse, sarebbe più utile ripristinare il fucile dell apoptosi.

3 Ruolo nelle patologie autoimmuni La produzione linfocitaria avviene in modo causale, produciamo anticorpi contro il nulla, contro noi stessi e contro reali nemici. Poi, nel processo di maturazione, li testiamo e scartiamo quelli sbagliati, che sono il 97% della produzione. Li eliminiamo inducendo la loro morte per apoptosi. Soprattutto in soggetti con elevata permeabilità intestinale, ovvero con una elevata produzione di anticorpi, una diminuita capacità ad eliminare quelli sbagliati porta ad un maggior numero di auto-anticorpi. Quindi la maggiore incidenza di patologie autoimmuni nelle donne non è dovuta ad una maggiore propensione del loro sistema immunitario a impazzire, ma ad una ridotta capacità di ripulire la produzione anticorpale da quelli, normalmente, prodotti contro noi stessi. Nonostante le elevate conoscenze, oggi l intestino viene considerato solo come un sistema postale, svizzero, capace di far arrivare ciò che vogliamo dove vogliamo. Esempio, la melatonina nel cervello, gli ammino acidi ramificati nei muscoli, il collagene nelle articolazioni. Gli stessi nuovi farmaci, che saranno assunti oralmente, vengono studiati escludendo il sistema intestinale, iniettandoli in vena o peritoneo di animali. I loro meccanismi d azione vengono valutati su cellule isolate, dove mettiamo a disposizione di una singola cellula una quantità di farmaco notevolmente superiore a quella che sappiamo arrivare in tutto quel tessuto, quando somministrata oralmente. Quando questo dato è noto, in quanto, nonostante la determinazione della distribuzione tissutale sia obbligatoria nella fase di registrazione di un farmaco, spesso non sono pubblicati, in quanto negativi ad un immagine di una farmaco in grado di agire sulle funzioni complesse cellulari. Eppure sappiamo come l intestino sia complesso, capace di reagire agli stimoli/nutrienti e attivare complesse risposte endogene. Recenti lavori mostrano come l infiammazione tissutale sia la causa di diverse patologie, dai tumori e quelle neurologiche e comportamentali. L infiammazione cerebrale è riportata essere la causa patogenetica, non un fattore predisponente, di epilessia, (8) depressione, sclerosi multipla, Parkinson, Alzheimer, (9) autismo, (10) L infiammazione degli organi sessuali è riportata essere la causa di disfunzioni. Riazi dimostra come una infiammazione intestinale possa migrare su altri organi. (11, 12)

4 Quindi ridurre una infiammazione intestinale, anche con una semplice dieta, può ridurre sintomi di patologie apparentemente distanti tra loro. (13, 14, 15, 16, 17) Il prendere in considerazione gli assi comunicativi del sistema complesso del corpo umano, sembra mettere in evidenza come le malattie non siano tanto dovute alla esposizione a nuovi agenti patogeni, quanto alla diminuita capacità di riparare i danni che questi, continuamente, ci arrecano. I processi endogeni di auto-riparazione partono principalmente dall intestino, mantenerlo efficiente rappresenta la maggiore forma di prevenzione. BIBLIOGRAFIA 1. Stig Bengmark, Acute and chronic phase reaction - a mother of disease. Clinical Nutrition (2004) 23, Heuther G, Hajak G, Reimer A, Poeggeler B, Blömer M, Rodenbeck A, Rüther E. The metabolic fate of infused L-tryptophan in men: possible clinical implications of the accumulation of circulating tryptophan and tryptophan metabolites. Psychopharmacology (Berl). 1992;109(4): Benarroch EE. Neuropeptide Y: its multiple effects in the CNS and potential clinical significance. Neurology Mar 17;72(11): Carretti, et al. Serum fluctuations of total and free tryptophan levels during the menstrual cycle are related to gonadotrophins and reflect brain serotonin utilization Hum. Reprod. (June 2005) 20 (6): McGaha TL, Huang L, Lemos H, Metz R, Mautino M, Prendergast GC, Mellor AL.Amino acid catabolism: a pivotal regulator of innate and adaptive immunity. Immunol Rev Sep;249(1): Cunningham RP. DNA repair: how yeast repairs radical damage. Curr Biol Oct 1;6(10): McGaha TL, Huang L, Lemos H, Metz R, Mautino M, Prendergast GC, Mellor AL.Amino acid catabolism: a pivotal regulator of innate and adaptive immunity. Immunol Rev Sep;249(1): Vezzani A, Balosso S, Ravizza T. Inflammation and epilepsy. Handb Clin Neurol. 2012;107: Lima IV, Bastos LF, Limborço-Filho M, Fiebich BL, de Oliveira AC. Role of prostaglandins in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. Mediators Inflamm. 2012;2012: Donev R and Thome J. Inflammation: good or bad for ADHD. ADHD Atten Def Hyp Disorder. 2010; 2: Galic MA, Riazi K, Pittman QJ. Cytokines and brain excitability. Front Neuroendocrinol Jan;33(1):

5 12. Riazi K, Galic MA, Pittman QJ. Contributions of peripheral inflammation to seizure susceptibility: cytokines and brain excitability. Epilepsy Res Mar;89(1): Mainardi P, Albano C. Is the antiepileptic effect of the ketogenic diet due to ketones? Med Hypotheses. 2008;70(3): Mainardi P, Leonardi A, Albano C. Potentiation of brain serotonin activity may inhibit seizures, especially in drug-resistant epilepsy. Med Hypotheses.2008;70(4): Citraro R, Scicchitano F, De Fazio S, Raggio R, Mainardi P, Perucca E, De Sarro G, Russo E. Preclinical activity profile of α-lactoalbumin, a whey protein rich in tryptophan, in rodent models of seizures and epilepsy. Epilepsy Res Jun;95(1-2): Errichiello L, Pezzella M, Santulli L, Striano S, Zara F, Minetti C, Mainardi P, Striano P. A proof-of-concept trial of the whey protein alfa-lactalbumin in chronic cortical myoclonus. Mov Disord Dec;26(14): Russo E, Scicchitano F, Citraro R, Aiello R, Camastra C, Mainardi P, Chimirri S, Perucca E, Donato G, De Sarro G. Protective activity of α-lactoalbumin (ALAC),a whey protein rich in tryptophan, in rodent models of epileptogenesis. Neuroscience Dec 13;226:282-8.