PARTE II Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota La stipsi ed il transito intestinale irregolare

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1 PARTE II Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota La stipsi ed il transito intestinale irregolare È stato evidenziato che l animale germ-free presenta un rallentato transito intestinale ed una marcata distensione del cieco; tuttavia, subito dopo la contaminazione batterica del tratto gastrointestinale si osservano un miglioramento della motilità intestinale ed una ripresa del tono del cieco. Le variazioni della motilità intestinale sono state evidenziate mediante studi del transito gastrointestinale basati sull impiego di marcatori radioattivi: la contaminazione intestinale con Lactobacillus acidophilus e con bifidobatteri determinava un incremento della peristalsi intestinale, che aumentava ulteriormente quando l intestino veniva contaminato con una flora mista simile a quella riscontrata in condizioni fisiologiche. È verosimile che una prevalenza di batteri patogeni induca uno stato infiammatorio mucosale con rilascio di citochine ed attivazione di cellule infiammatorie macrofagi. Entrambi questi elementi possono influenzare il trofismo dell enteroglia submucosale responsabile della regolazione della contrazione della muscolatura intestinale. Per cause varie e complesse si possono verificare modificazioni quantitative e qualitative del normale microbiota, responsabili di una vera e propria malattia dell intestino tenue da sovracrescita batterica, la cosiddetta Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO). Alla base della SIBO si ha un abnorme proliferazione batterica intestinale ed in particolare un incremento della concentrazione di batteri superiore a 10 6 CFU/ml di secreto intestinale; in pratica, nell ileo si riscontra un microbiota che, per numerosità e composizione risulta simile a quello presente nel colon. Tra le conseguenze della SIBO è inclusa la diarrea, che da un punto di vista fisiopatologico rappresenta un problema di bilancio idro-elettrolitico: si verifica quando un eccesso di acqua Figura Spirale della diarrea. 14

2 PARTE II - Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota ed elettroliti viene riversato nel lume (diarrea secretoria) o se l acqua è trattenuta nel lume intestinale da agenti osmoticamente attivi (diarrea osmotica); in molti casi si osserva una diarrea mista, specie quando intervengono processi infiammatori. Pertanto la diarrea, indipendentemente dal meccanismo patogenetico, è legata all aumento della quantità di liquidi che arriva al colon. Tale incremento del volume di fluido intraluminale, indotto da un alterazione dei meccanismi di trasporto dell acqua e degli elettroliti intestinali, stimola la propulsione intestinale. Ciò comporta un rapido transito intestinale, riduzione dell assorbimento ed un ulteriore aumento dei liquidi intraluminali e della propulsione che provocano altre scariche diarroiche (spirale della diarrea) (Figura 2.1). Diarrea da antibiotici L antibioticoterapia si associa al rischio di alterare la resistenza del microbiota alla colonizzazione da parte di potenziali patogeni, con la conseguente insorgenza di varie manifestazioni cliniche nell ambito delle quali la diarrea è quella più frequente. La diarrea da antibiotici si osserva con un incidenza che dipende da vari fattori, tra cui il tipo di farmaco utilizzato, l età e le condizioni di salute del paziente, il contesto in cui viene effettuata l antibioticoterapia (ad esempio, struttura ospedaliera) e la sua espressione clinica può variare da una forma lieve (diarrea non complicata) a forme di colite grave (Tabella 2.1). Tabella Fattori di rischio per diarrea da antibiotici. Largo spettro d azione A. Legati all antibiotico Durata della terapia Terapie combinate Elevata escrezione biliare Età (<6 anni; anziani) B. Legati all ospite Patologie concomitanti, precedente diarrea da AB, malattia grave di base, malattia infiammatoria cronica intestinale, immunosoppressione Ospedalizzazione, durata della degenza, chirurgia digestiva Gli antibiotici che agiscono sugli anaerobi sono quelli maggiormente responsabili di diarrea; in particolare, la più elevata probabilità che insorga tale condizione patologica si verifica in corso di trattamento con aminopenicilline, cefalosporine e clindamicina. Il rischio di sviluppare la diarrea associata agli antibiotici (DAA) è più elevato negli anziani, a causa delle modificazioni del microbiota intestinale associate all invecchiamento, che comportano una maggiore sensibilità agli effetti degli antibiotici; la diarrea da antibiotici ha un incidenza del 5-25% nei pazienti 15

3 adulti, mentre varia tra il 20% ed il 40% nei soggetti pediatrici. La DAA, inoltre, si verifica nel 5%-39% dei pazienti ospedalizzati in terapia con antibiotici che, peraltro, sono responsabili di circa il 25% dei casi di diarrea da farmaci. In corso di terapia con antibiotici si evidenziano alterazione del microbiota del colon per diminuzione del numero dei batteri, nonché minore produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) e ridotto assorbimento di acqua e sali che provocano diarrea osmotica. Lo squilibrio del microbiota può anche favorire l eccessivo sviluppo di batteri antibiotico-resistenti, in particolare di Clostridium difficile, produttore di tossine diarrogene. Gli antibiotici possono causare la comparsa della diarrea mediante vari meccanismi, quali: alterazione della composizione e delle funzioni del microbiota normale; crescita eccessiva (overgrowth) di microrganismi patogeni; effetto diretto (tossico o allergico) sull intestino; alterazione della motilità intestinale. Pertanto, in base al meccanismo patogenetico, la diarrea può essere distinta in infettiva, osmotica, secretoria e da alterata motilità. La forma più frequente e, potenzialmente, grave di diarrea infettiva è causata dal Clostridium difficile, responsabile del 15-25% dei casi di diarrea associata agli antibiotici. C. difficile, ingerito come forma vegetativa o come spora, si riproduce nelle cripte intestinali liberando tossine A e B che provocano l infiammazione e la necrosi cellulare. L alterazione del microbiota intestinale causa la perdita delle normali funzioni di barriera nei confronti dei patogeni. La riduzione della capacità dell intestino di resistere alla colonizzazione dei patogeni si associa allo sviluppo di patogeni come ad es. C. difficile, Salmonella, Staphyloccus aureus o Clostridium perfringens ed alla produzione di tossine, con danno ed infiammazione a carico della mucosa, che determinano la comparsa di diarrea (Tabella 2.2). Tabella Eziologia della diarrea da antibiotici. Clostridium difficile è la causa più importante Altre cause (poco studiate) 20% -30% dei pazienti con DAA 50% -75% di quelli con colite associata ad antibiotici >90% di quelli con colite pseudomembranosa associata ad antibiotici Staphylococcus aureus Candida spp. C. perfringens Salmonellosi 16

4 PARTE II - Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota La modificazione del microbiota normale comporta un alterazione del metabolismo dei carboidrati fermentabili, che sono assorbiti dal colon solo dopo la trasformazione attuata dai batteri in acidi grassi a catena corta (SCFA). L aumento della quota di carboidrati non assorbibili nel lume intestinale, con il conseguente incremento della pressione osmotica che riduce il riassorbimento intestinale di liquidi, fluidifica le feci, provocando la comparsa della diarrea osmotica. Nel colon i batteri trasformano gli acidi biliari primari, che sfuggono all assorbimento nel tenue, in acidi biliari secondari mediante deconiugazione e successiva deidrossilazione, La presenza nel colon dell acido chenodesossicolico (acido biliare primario) e dell acido deossicolico (acido biliare secondario), potenti agenti secretori colici, provoca l insorgenza di diarrea secretoria. L alterazione del microbiota intestinale potrebbe causare un aumento della concentrazione dell acido deidrossicolico attraverso una riduzione del numero di batteri deidrossilanti. Infine, alcuni antibiotici possono provocare o aggravare la diarrea attraverso l aumento della motilità intestinale. Ad esempio, l eritromicina accelera la velocità di svuotamento gastrico stimolando il recettore della motilina, mentre il trattamento antibiotico con amoxicillina-clavulanato stimola la motilità del piccolo intestino. Nella Figura 2.2 è riportata schematicamente la patogenesi della diarrea da antibiotici. TERAPIA ANTIBIOTICA Effetto diretto sull intestino Alterazioni del microbiota Popolazione batterica e produzione di acidi grassi a catena corta Sovracrescita di patogeni DIARREA OSMOTICA DIARREA da Clostridium difficile Figura Patogenesi della diarrea da antibiotici. 17

5 Diarrea del viaggiatore Questo tipo di diarrea è causato dall ingestione di alimenti o acqua contaminati da materiale fecale. Gli agenti patogeni responsabili sono rappresentati prevalentemente da batteri (85%), quindi da parassiti (10%) e, nel restante 5% dei casi, virus (Tabella 2.3). Tabella Agenti eziologici della diarrea del viaggiatore. Batteri Virus Parassiti ETEC Noravirus G. lamblia EAEC Rotavirus Cryptosporidia Shigella Adenovirus E. histolytica Salmonella Microsporidia Campylobacter Cyclospora Helicobacter sp. Aeromonas Plesiomonas Vibrios ETEC: Escherichia coli enterotossigenico; EAEC: Escherichia coli enteroaggregante. La Figura 2.3 sintetizza la distribuzione percentuale degli agenti eziologici della diarrea del viaggiatore e le principali caratteristiche di questo comune disturbo. Figura Agenti eziologici della diarrea del viaggiatore e principali caratteristiche di tale comune disturbo. Il quadro clinico della diarrea del viaggiatore è caratterizzato da comparsa improvvisa di scariche di feci non formate, crampi addominali ed urgenza. Alcuni studi condotti su viaggiatori recatisi in aree geografiche ad alto rischio per diarrea del viaggiatore hanno permesso di deli- 18

6 PARTE II - Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota neare l etiologia di questa condizione patologica. In sintesi è emerso quanto segue: Escherichia coli enteroaggregante (EAEC)/ Escherichia coli enterotossigenico (ETEC) è stato identificato come responsabile di diarrea del viaggiatore in molte zone del mondo; nella maggior parte dei casi EAEC trasporta fattori di virulenza plasmidici e quando presenta fattori di virulenza causa infiammazione; EAEC produce una flagellina che stimola la produzione di interleuchina (IL)-8 da parte della mucosa intestinale con richiamo di neutrofili, danno epiteliale e secrezione di fluidi; EAEC causa diarrea non in tutti gli individui, il che sembra dovuto ad un polimorfismo che causa incrementata produzione di IL-8, per cui sarebbe la condizione genetica, con la presenza del genotipo AA, a determinare la diarrea da EAEC. Ciò spiegherebbe perché i soggetti che hanno il genotipo TT non si ammalano. Sindromi da malassorbimento Come accennato in precedenza, un abnorme proliferazione batterica intestinale configura una condizione nota come SIBO (sindrome da sovracrescita batterica intestinale). Le manifestazioni cliniche riscontrabili in corso di SIBO vanno da un quadro conclamato di malassorbimento, con diarrea, steatorrea, distensione addominale e flatulenza, a forme paucisintomatiche caratterizzate dalla presenza di segni di disvitaminosi e deficit di micronutrienti (Tabella 2.4). Tabella La sindrome da sovracrescita batterica intestinale (SIBO) può causare malassorbimento. Sindrome da malassorbimento Segni e sintomi Diarrea Dolore e/o fastidio addominale Meteorismo/flatulenza Edema: ipoprotidemia Anemia: deficit di Vit. B 12 e ferro Rosacea Neuropatia: deficit di Vit. B 12 e Vit. E Disturbi della vista: deficit Vit. A Osteopenia: deficit di Vit. D e Ca Nella SIBO i batteri possono interferire significativamente con l assorbimento a causa delle lesioni provocate all orletto a spazzola (brush-border), situato sulla superficie apicale degli enterociti, che alterano l attività delle disaccaridasi determinando malassorbimento degli zuccheri. Ulteriori effetti clinici della SIBO sono rappresentati dall alterato assorbimento dei lipidi e delle proteine. In particolare, la sovracrescita batterica intestinale sia attraverso l inattivazione della secrezione pancreatica (lipasi), sia attraverso la deconiugazione dei sali biliari nella parte prossimale dell intestino tenue (che altera la formazione delle micelle), compromette la digestione dei grassi determinandone il malassorbimento; inoltre, la SIBO, comportando l inattivazione delle proteasi pancreatiche, causa malassorbimento delle proteine (Figura 2.4). 19

7 Deconiugazione sali biliari Produzione micelle Malassorbimento lipidi Secrezione pancreatica Inattivazione lipasi pancreatica Sovracrescita batterica intestinale Secrezione pancreatica Inattivazione proteasi pancreatiche Malassorbimento proteine Danno orletto a spazzola Inattivazione disaccaridasi Malassorbimento carboidrati Figura Una delle conseguenze della sovracrescita batterica intestinale (SIBO) è rappresentata dal malassorbimento. Pertanto, una sovraccrescita batterica può danneggiare la parete intestinale provocando da un lato un alterazione dei processi assorbitivi (micronutrienti, vitamine ed oligoelenti) ed una proteino dispersione e dall altro una alterata permeabilità con passaggio di batteri e prodotti di derivazione batterica a livello sistemico traslocazione batterica. Sindrome dell intestino irritabile La sindrome dell intestino irritabile (IBS) è una patologia molto frequente e comune (prevalenza del 15-20% nei Paesi industrializzati). Essa rientra nel gruppo dei disordini funzionali gastrointestinali, in quanto è caratterizzata dall assenza di un evidente substrato patogenetico e può essere diagnosticata in base al quadro clinico (Figura 2.5). Dolore o fastidio addominale ricorrente per almeno 3 gg/mese negli ultimi 3 mesi associati a 2 o più: Miglioramento con defecazione e Inizio associato con cambiamento della frequenza delle defecazioni e Inizio associato con cambiamento della forma delle feci * Criteri presenti negli ultimi 3 mesi con comparsa dei sintomi almeno 6 mesi prima della diagnosi Figura Criteri di Roma III per la diagnosi di sindrome dell intestino irritabile. 20

8 PARTE II - Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota I dati epidemiologici indicano tre differenti varianti cliniche di IBS: stipsi predominante, diarrea predominante e mista o indeterminata. Interessa maggiormente il sesso femminile (rapporto M/F=1:2), in cui prevale la variante stitica ed è più frequente nei giovani adulti (<45 anni di età). I sintomi dell IBS, che includono dolore o discomfort addominale associato ad alterazioni dell alvo, risultano spesso invalidanti incidendo negativamente sulla qualità di vita del paziente e sulla spesa pubblica, sia per i costi diretti (farmaci, test diagnostici, visite mediche) che indiretti (assenza dal posto di lavoro). Nel complesso la patogenesi dell IBS non è ancora del tutto definita. È ampiamente implicato l asse cervello-intestino, cui si associano altri fattori tra cui i disturbi della motilità gastrointestinale e l ipersensibilità viscerale. Di recente è stato ipotizzato che nel determinismo dell IBS possano svolgere un qualche ruolo anche una minima infiammazione della mucosa intestinale e l attivazione del sistema immune locale, due condizioni che riconoscono nell alterazione del microbiota intestinale un comune denominatore (Figura 2.6). Aumentata percezione SNC Sistema nervoso parasimpatico 5-HT Sistema nervoso simpatico SNE Alterata motilità Alterazione del microbiota intestinale Ipersensibilità viscerale Figura Fattori implicati nella patogenesi della sindrome dell intestino irritabile. 5-HT: serotonina; SNE = Sistema Nervoso Enterico; SNC = Sistema Nervoso Centrale. Il possibile coinvolgimento di una modificazione del microbiota nella patogenesi della sindrome dell intestino irritabile è avvalorato dalle seguenti evidenze: l IBS si sviluppa nel 30% degli individui dopo una gastroenterite acuta infettiva; la sindrome da sovracrescita batterica intestinale (SIBO) è caratterizzata da una sintomatologia simile a quella che si riscontra nell IBS; nei soggetti con sindrome dell intestino irritabile sono state riscontrate alterazioni qualitative della flora intestinale, la cosiddetta disbiosi; infine, i sintomi dell IBS migliorano in seguito a trattamenti attivi in grado di agire favorevolmente sul microbiota. La probabilità che possa svilupparsi la IBS risulta più elevata in seguito ad un infezione acuta gastrointestinale. A tale riguardo, una revisione sistematica dei dati della letteratura scientifica relativi ad oltre 6100 pazienti ha permesso di evidenziare che l incidenza dell IBS post-infettiva 21

9 era compresa tra il 3.7% ed il 36% nel corso di un periodo di follow-up che andava da 3 a 24 mesi successivi ad un episodio di gastroenterite acuta. Inoltre, da uno studio condotto su pazienti ospedalizzati per gastroenterite grave è emersa un incidenza piuttosto elevata (29%) di sindrome dell intestino irritabile nei mesi successivi. Tali dati indicano che la IBS è correlata alla gravità dell infezione gastrointestinale e, quindi, all entità del danno intestinale. Si ritiene che la disbiosi, una condizione caratterizzata da alterazioni qualitative del microbiota intestinale, sia implicata nell insorgenza dell IBS. I recenti progressi nei metodi di studio e di caratterizzazione dei batteri intestinali hanno permesso ad un gruppo di ricercatori, impiegando la real-time PCR e la coltura in 26 pazienti con IBS e in 26 controlli paragonabili per età e sesso, di riscontrare un numero significativamente più elevato di Veillonella (p=0.046) e Lactobacillus (p=0.031) nei pazienti con IBS rispetto a quello osservato nei controlli. A tale riguardo va sottolineato che Veillonella e Lactobacillus in combinazione producono acido acetico ed acido propionico che possono causare sintomi addominali con riduzione della qualità di vita, come accade nei pazienti da sindrome dell intestino irritabile. Altri Autori, analizzando il microbiota fecale attraverso real-time PCR (in grado di coprire circa 300 specie batteriche) sia in pazienti con IBS (n=27), sia nei soggetti controllo (n=22), hanno rilevato una minore concentrazione di Lactobacilli spp nelle feci dei pazienti con IBS variante diarroica ed una quantità maggiore di Veillonella spp nei campioni fecali dei soggetti con IBS variante stiptica (Figura 2.7). Lactobacillus spp Veillonella spp Bifidobacterium spp * * Controlli Diarrea Alternante Stipsi 10 4 Controlli Diarrea Alternante Stipsi 10 5 Controlli Diarrea Alternante Stipsi Figura Variazioni della concentrazione di Lactobacilli, Veillonella e Bifidobatteri riscontrate nei campioni fecali di pazienti con differenti varianti di sindrome dell intestino irritabile e di soggetti controllo. * p<

10 PARTE II - Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota Le malattie infiammatorie intestinali Le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease - IBD), di cui fanno parte la colite ulcerosa e la malattia di Crohn, costituiscono un gruppo di patologie croniche dell intestino associate ad un elevata morbidità, che determinano un impatto negativo sulla qualità di vita dei pazienti che ne sono affetti e gravi ripercussioni sui costi sanitari. In base ai dati epidemiologici risulta che in Italia le malattie infiammatorie intestinali colpiscono circa pazienti l anno. Sebbene non sia ancora del tutto noto lo stimolo iniziale responsabile dello sviluppo delle IBD, si ritiene comunque che alla base dell insorgenza di tali patologie infiammatorie ci sia una complessa interazione tra fattori ambientali, caratteristiche genetiche dell ospite, risposta immunitaria e popolazione batterica intestinale (Figura 2.8). Figura Fattori coinvolti nella patogenesi delle malattie infiammatorie croniche intestinali. Il microbiota intestinale, costituito da miliardi di batteri, svolge una serie di funzioni essenziali per il benessere dell organismo, ma potrebbe anche essere coinvolto nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali. Le evidenze che supportano una implicazione del microbiota intestinale nella patogenesi delle IBD sono: 1. animali geneticamente predisposti a sviluppare una IBD non presentano tale evenienza se cresciuti in condizioni germ free; 2. l ileo distale ed il colon, le aree dell intestino in cui è presente la maggiore concentrazione batterica, sono le aree più frequentemente interessate dall infiammazione nelle IBD; 23

11 3. nei pazienti con malattia di Crohn post-resezione chirurgica, la diversione del contenuto fecale previene la ripresa del processo infiammatorio nell ileo distale, mentre l immissione di feci nei segmenti ileali esclusi favorisce la recidiva post-operatoria; 4. alterazioni qualitative e quantitative del microbiota intestinale sono state descritte nei pazienti affetti da IBD rispetto ai controlli; 5. la manipolazione del microbiota intestinale mediante antibiotici intestinali selettivi e/o probiotici ha mostrato un effetto positivo nella gestione delle IBD. La disponibilità di nuove metodologie per lo studio della composizione del microbiota intestinale (metagenomica) ha permesso di acquisire importanti informazioni sul ruolo dei batteri intestinali nella patogenesi delle IBD. Nel complesso, le ricerche finalizzate ad identificare alterazioni quantitative della popolazione microbica intestinale nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali rispetto ai controlli, hanno evidenziato una minore variabilità di specie batteriche nel microbiota fecale ed un incrementato numero di batteri mucosali (Figura 2.9). A B Individui 40% 30% 20% 10% No MICI, n=99 MICI, n= Numero di geni, migliaia Figura L analisi quantitativa e qualitativa (metagenomica) del microbiota di soggetti sani e pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) ha evidenziato un aumentato numero di geni batterici nei pazienti rispetto ai controlli (A) e una differente composizione microbica (B). 24

12 PARTE II - Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota Inoltre, l analisi qualitativa del microbiota ha documentato una riduzione di Firmicutes e Clostridia con aumento relativo di Proteobacteria. Nell ambito dei Firmicutes, il Faecalibacterium prausnitzii, dotato di proprietà antinfiammatorie, risulta significativamente ridotto nei pazienti con IBD, mentre tra i Proteobacteria, si riscontra un aumentata presenza di E. coli entero-invasivo. In relazione a ciò, è stato ipotizzato che il rapporto Faecalibacterium prausnitzii/e. coli possa essere utilizzato come fattore predittivo di suscettibilità allo sviluppo di IBD e di recidiva della malattia. Recenti studi sperimentali su modelli animali geneticamente modificati per sviluppare spontaneamente la colite o modelli animali di colite chimicamente-indotta, hanno evidenziato che il tipo di microrganismo con cui si colonizza l animale condiziona la severità, l estensione, la localizzazione ed i tempi di sviluppo della colite. Peraltro, alcuni studi epidemiologici hanno valutato l associazione tra differenti regimi dietetici ed insorgenza di IBD suggerendo varie ipotesi, di cui la più accreditata è che la dieta possa indurre alterazioni del microbiota intestinale responsabili di aumentata suscettibilità alle malattie infiammatorie intestinali. I progressi compiuti nel settore delle conoscenze, riguardanti il ruolo svolto dalla popolazione batterica intestinale nella patogenesi delle IBD, hanno indotto a ritenere che la modulazione del microbiota potrebbe rappresentare una valida modalità di intervento nell ambito della gestione clinica di tali patologie. Disturbi correlati alla terapia di eradicazione dell H.pylori Helicobacter pylori è associato alla comparsa di gastrite, ulcera e cancro gastrico. Pertanto, qualora ne venga diagnosticata la presenza, è necessario procedere ad una terapia di eradicazione che attualmente consiste nell utilizzo di antimicrobici combinati ad inibitori della pompa protonica (PPI). Tuttavia, la terapia antibiotica in uso è spesso associata ad eventi avversi che, in alcuni casi, mettono a rischio la compliance del paziente. Tra gli effetti collaterali di tipo gastrointestinale può manifestarsi la diarrea. In particolare, questo evento avverso è maggiormente associato alla somministrazione di antibiotici che alterano il microbiota agendo sugli anaerobi. L antibioticoterapia basata sull impiego di aminopenicilline, clindamicina e, recentemente chinolonici comporta il rischio più elevato di diarrea. Un ph gastrico <4.0 è battericida in 15 minuti per molte specie batteriche. È stato osservato che la riduzione dell acidità gastrica con valori di ph >4 si associa a colonizzazione dello stomaco e della parte superiore dell intestino tenue; inoltre, la soppressione della secrezione acida, mediante la somministrazione di PPI, comporta un aumento del rischio di infezioni intestinali e sovracrescita batterica (SIBO). Anche la durata dell assunzione di inibitori della pompa protonica influisce in misura significativa sulla comparsa di SIBO (Figura 2.10), un effetto che appare indipendente dall uso di antibiotici e potenzialmente additivo. 25

13 % p<0, mesi 7-12 mesi mesi mesi >60 mesi Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8(6):504. Figura Prevalenza della sovracrescita batterica intestinale (SIBO) in rapporto alla durata della terapia con inibitori della pompa protonica. Bibliografia (PARTE II) Ballal SA, Gallini CA, Segata N et al. Host and gut microbiota symbiotic factors: lessons from inflammatory bowel disease and successful symbionts. Cell Microbiol. 2011;13(4): Barbara G, Stanghellini V, Brandi G et al. Interactions between commensal bacteria and gut sensosimotor function in health and disease. Am J Gastroenterol. 2005;100(11): Bauer TM, Steinbrückner B, Brinkmann FE et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis: prevalence and relation with spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: Bolino CM, Bercik P. Pathogenic factors involved in the development of irritable bowel syndrome: focus on a microbial role. Infect Dis Clin North Am. 2010;24: Bouhnik Y, Alain S, Attar A et al. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal overgrowth syndrome. Am J Gastroenterol 1999; 94: Camilleri M, Choi MG. Review article: irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11:3-15. Chassaing B, Darfeuille-Michaud A. The commensal microbiota and enteropathogens in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2011;140(6): Compare D, Coccoli P, Rocco A, Nardone OM, De Maria S, Cartenì M, Nardone G. Gut--liver axis: the impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis Jun;22: Compare D, Pica L, Rocco A, De Giorgi F, Cuomo R, Sarnelli G, Romano M, Nardone G. Effects of longterm PPI treatment on producing bowel symptoms and SIBO. Eur J Clin Invest. 2011;41: Dai C, Jiang M. The incidence and risk factors of post-infectious irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Hepatogastroenterol. 2012;59: Fava F, Danese S. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: friend of foe? World J Gastroenterol. 2011;17:

14 PARTE II - Comuni disturbi gastroenterologici da alterazione del microbiota Gregg CR, Toskes PP. Enteric bacterial flora and small bowel bacterial overgrowth syndrome. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran s gastrointestinal 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2002: Guarino A, et al. Probiotics as prevention and treatment for diarrhea. Current Opinion in Gastroenterology 2008; 25: Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease.lancet 2003; 361: Hammer HF. Gut microbiota and inflammatory bowel disease. Dig Dis. 2011;29(6): Hickson M. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection. Ther Adv Gastroenterol 2011; 4(3): Högenauer C, et al. Mechanisms and Management of Antibiotic-Associated Diarrhea. Clinical Infectious Diseases 1998; 27: Jiang ZD, Greenberg D, Nataro JP et al. Rate of Occurrence and Pathogenic Effect of Enteroaggregative Escherichia coli Virulence Factors in International Travelers. J. Clin. Microbiol. November : Jiang ZD, Okhuysen PC, Guo DC et al. Genetic susceptibility to enteroaggregrative E. coli diarrhea: Polymorphism in the IL-8 promotor region. The Journal of Infectious Diseases 2003; 188: Kassinen A, Krogius-Kurikka L, Makivuokko H et al. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects. Gastroenterol. 133: Katz JA. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-associated Diarrhea and Clostridium difficile Diarrhea. J Clin Gastroenterol 2006; 40(3): Kuisma J, Mentula S, Jarvinen H. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on ileal pouch inflammation and microbial flora. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: Lee KJ, Tack J. Altered intestinal microbiota in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2010;22(5): Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA. 2004;292: Lombardo L, Foti M, Ruggia O, Chiecchio A. Increased Incidence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth During Proton Pump Inhibitor Therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8(6): Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006 Apr;130(5): Malinen E, Rinttila T, Kajander K, Matto J, Kassinen A,Krogius L, Saarela M, Korpela R, Palva A. Analysis of the fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients and healthy controls with real-time PCR. Am J Gastroenterol. 2005;100: McFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. Anaerobe 2009; 15: Murphy SF, Kwon JH, Boone DL. Novel players in inflammatory bowel disease pathogenesis. Curr Gastroenterol Rep. 2012;14(2): Nardone G, Compare D, Liguori E, Di Mauro V, Rocco A, Barone M, Napoli A, Lapi D, Iovene MR, Colantuoni A. Protective effects of Lactobacillus paracasei F19 in a rat model of oxidative and metabolic hepatic injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;299:G Nell S, Suerbaum S, Josenhans C. The impact of the microbiota on the pathogenesis of IBD: lessons from mouse infection models. Nat Rev Microbiol. 2010: Neuman MG, Nanau RM. Inflammatory bowel disease: role of diet, microbiota, life style. Transl Res. 012;160(1):