ACTA BIO MEDICA. Gastroenterologia: Case Reports sulle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali - XV parte. Vol Quaderno IV / 2009

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1 ISSN Vol Quaderno IV / 2009 PUBLISHED FOUR-MONTHLY BY MATTIOLI 1885 ACTA BIO MEDICA Atenei parmensis founded 1887 OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NATURAL SCIENCES OF PARMA QUADERNI POSTE ITALIANE S.P.A. - SPED. IN A. P. - D.L. 353/2003 (CONV IN L. 27/02/2004 N. 46) ART. 1, COMMA 1, DCB PARMA - F INITO DI STAMPARE NEL DICEMBRE 2009 Now free on-line Gastroenterologia: Case Reports sulle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali - XV parte Listed in: Index Medicus / Medline, Excerpta Medica / Embase

2 INDEX Quaderno IV/2009 Mattioli 1885 spa - Strada di Lodesana 649/sx, Loc. Vaio Fidenza (Parma) tel 0524/ fax 0524/ DIREZIONE GENERALE Presidente Paolo Cioni DIREZIONE EDITORIALE Vice Presidente e Direttore Scientifico Federico Cioni Editing Staff Valeria Ceci Natalie Cerioli Cecilia Mutti Anna Scotti MARKETING E PUBBLICITÀ Vice Presidente e Direttore Sviluppo Massimo Radaelli Marketing Manager Luca Ranzato Segreteria Marketing Martine Brusini Resposabile Distribuzione Massimiliano Franzoni Responsabile Area ECM Simone Agnello Gastroenterologia: Case reports sulle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali - XV parte 1 Foreword Review 2 Federico Cioni Nuovi approcci terapeutici nel management della colite ulcerosa Case Reports 7 Gaetano Inserra, Antonio Mangiameli, Monica Arena Uso della mesalazina e del beclometasone diproprionato nella pancolite ulcerosa. Descrizione di un caso clinico 10 Angelo Lauria, Natale Polimeni, Ferdinando Polimeni Colite linfocitica: esperienza clinica retrospettiva di un singolo Centro su 54 pazienti 19 Cesare Efrati, Roberto Finizio, Claudio Cannaviello Quando l endoscopia svela quello che la clinica nasconde 22 Federica Villa, Valeria Saladino Dubbio diagnostico: IBD o ulcera solitaria del retto? 25 Caterina Mengoli, Paola Tana, Michele Di Stefano, Gino Roberto Corazza Efficacia della mesalazina nella sindrome dell intestino irritabile variante diarrea: un caso clinico EXECUTIVE COMMITEE OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NATURAL SCIENCES OF PARMA PRESIDENT Almerico Novarini VICE-PRESIDENT Silvia Iaccarino PAST-PRESIDENT Maria Luisa Tanzi GENERAL SECRETARY Maria Luisa Tanzi TREASURER Luigi Roncoroni MEMBERS Giorgio Zanzucchi Giorgio Cocconi Angelo Franzè Enrico Cabassi Patrizia Santi 29 Raffaella Spagna, Michele Battista, Anna Maria Marchione, Giuseppe Iatì, Nicola Calipari, Said Al Sayyad Terapia farmacologica della proctite attinica in paziente con neoplasia del retto chemio-radiotrattato Inserto centrale staccabile Il Punto in breve

3 ACTA BIO MEDICA Atenei parmensis founded 1887 OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NATURAL SCIENCES OF PARMA free on-line: EDITOR IN CHIEF Maurizio Vanelli - Parma, Italy DEPUTY EDITOR Cesare Bordi - Parma, Italy ASSOCIATE EDITORS Carlo Chezzi - Parma, Italy Roberto Delsignore - Parma, Italy Guglielmo Masotti - Parma, Italy Almerico Novarini - Parma, Italy Giacomo Rizzolatti - Parma, Italy Fernando Arevalo - Caracas, Venezuela Judy Aschner - Nashville, TN, USA Michael Aschner - Nashville, TN, USA Alberto Bacchi Modena - Parma, Italy Salvatore Bacciu - Parma, Italy Cesare Beghi - Parma, Italy Sergio Bernasconi - Parma, Italy Stefano Bettati - Parma, Italy Corrado Betterle - Padova, Italy Saverio Bettuzzi - Parma, Italy Giulio Bevilacqua - Parma, Italy Roberto Bolognesi - Parma, Italy Mauro Bonanini - Parma, Italy Antonio Bonati - Parma, Italy Antonio Bonetti - Parma, Italy Loris Borghi - Parma, Italy David A. Bushinsky, Rochester, NY, USA Carlo Buzio - Parma, Italy Ardeville Cabassi - Parma, Italy Anthony Capone Jr. - Detroit, MI, USA Francesco Ceccarelli - Parma, Italy Gian Paolo Ceda - Parma, Italy Franco Chiarelli - Chieti, Italy Giorgio Cocconi - Parma, Italy Marco Colonna - St. Louis, MO, USA Paolo Coruzzi - Parma, Italy Lucio Guido Maria Costa - Parma, Italy Massimo De Filippo - Parma, Italy Filippo De Luca - Messina, Italy Giuseppe De Panfilis - Parma, Italy EDITORIAL BOARD Francesco Di Mario - Parma, Italy Guido Fanelli - Parma, Italy Vittorio Gallese - Parma, Italy Livio Garattini - Milano, Italy Mario J. Garcia - New York, NY, USA Gian Carlo Gazzola - Parma, Italy Dominique Gendrel - Paris, France Geoffrey L. Greene - Chicago, IL, USA Donald J. Hagler - Rochester, MINN, USA Rick Hippakka - Chicago, IL, USA Andrew R. Hoffman - Stanford, CA, USA Joachim Klosterkoetter - Colonia, Germany Ingrid Kreissig - Heidelberg, Germany Ronald M. Lechan - Boston, MA, USA Nicola Longo - Salt Lake City, UT, USA Wanyun Ma - Beijing, China Carlo Maggini - Parma, Italy Marcello Giuseppe Maggio - Parma, Italy Norman Maitland - York, United Kingdom Gian Camillo Manzoni - Parma, Italy James A. McCubrey - Greenville, NC, USA Mark Molitch - Chicago, IL, USA Antonio Mutti - Parma, Italy Giovanni Battista Nardelli - Parma, Italy Giuseppe Nuzzi - Parma, Italy Jose Luis Navia - Cleveland, OH, USA Dario Olivieri - Parma, Italy Donald Orlic - Bethesda, MD, USA Stefano Parmigiani - La Spezia, Italy Marc S. Penn - Cleveland, OH, USA Antonio Pezzarossa - Parma, Italy Silvia Pizzi - Parma, Italy Stephen M. Rao - Cleveland, OH, USA Vittorio Rizzoli - Parma, Italy Luigi Roncoroni - Parma, Italy Simone Cherchi Sanna - New York, NY, USA Leopoldo Sarli - Parma, Italy Mario Savi - Parma, Italy Robert S. Schwartz - Denver, Colorado, USA Anthony Seaton - Edinburgh, United Kingdom Mario Sianesi - Parma, Italy Carlo Signorelli - Parma, Italy Giovanni Soncini - Parma, Italy Nino Stocchetti - Milano, Italy Mario Strazzabosco - New Haven, CT, USA Maria Luisa Tanzi - Parma, Italy Maurizio Tonato - Perugia, Italy Roberto Toni - Parma, Italy Frederik H. Van Der Veen - Maastricht, The Netherlands Vincenzo Violi - Parma, Italy Raffaele Virdis - Parma, Italy Marco Vitale - Parma, Italy Pietro Vitali - Parma, Italy Richard Wallensten - Solna, Sweden Maurizio Zompatori - Parma, Italy Ivana Zavaroni - Parma, Italy LINGUISTIC ADVISOR EDITORIAL OFFICE MANAGER PUBLISHER Rossana Di Marzio Natalie Cerioli Alessandro Corrà Mattioli 1885 SpA Casa Editrice Parma, Italy Mattioli 1885 SpA - Casa Editrice Società di Medicina e Strada Lodesana di Sopra, Loc. Vaio Strada Lodesana di Sopra, Loc. Vaio Scienze Naturali Fidenza (PR), Italy Fidenza (PR), Italy Via Gramsci, 12 - Parma, Italy Tel Tel Tel./Fax Fax Fax

4 ACTA BIOMED 2009; 80; Quaderno di Gastroenterologia IV: 1 Mattioli 1885 F O R E W O R D Questo è il quarto numero del 2009 dei Quaderni di Gastr oenterologia di A cta BioMedic a, ormai una realtà nel panorama delle riviste di interesse medico-scientifico. I lettori continuano ad appr ezzare la qualità dei casi pubblicati, dando soddisfazione a c hi lavora per rendere questa r ivista sempre migliore e nel lo stesso tempo spronando tutti noi a pr oseguire in questa avventura per l avvenire. In questo numer o, abbiamo raccolto alcuni importanti contributi riguardo all utilizzo del bec lometasone dipropionato e della mesalazina per diverse indicazioni terapeutiche. Gli articoli proposti spaziano dall utilizzo della mesalazina nella sindrome del colon irritabile diarr ea-prevalente, che sta div entando un argomento con sempre più riscontri in letteratura, all utilizzo del bec lometasone dipropionato nella pancolite ulcerosa attiva sia c linicamente sia endoscopicamente come valida alternativa allo steroide sistemico. Riportiamo anche in questo numer o un ulter iore caso di effic acia del bec lometasone dipropionato nel trattamento della proctite attinica, nonché del trattamento di una pr obabile ulcer a solitar ia del r etto, su cui le indicazioni terapeutiche sono ancora controverse. Attenzione par ticolare mer ita uno studio r etrospettivo sull utilizzo del bec lometasone dipropionato nel trattamento della colite linfocitica, che, come sappiamo, sta c atturando sempr e più l attenzione degli esperti e dove le e videnze scientifiche sui var i trattamenti proposti sono ancora limitate: i dati pubblicati in questo ar ticolo, sebbene mer itevole di ulter iori conferme in studi pr ospettici, apre nuove prospettive sulle coliti micr oscopiche, ancora poco co nosciute e studiate. Con l augurio di essere riusciti a mantenere vivo il Vostro interesse, Vi auguriamo buona lettura e Vi diamo appuntamento al nuovo Quaderno. Dott. Silvio Danese Divisione di Gastroenterologia Istituto Clinico Humanitas IRCCS in Gastroenterologia, Milano

5 ACTA BIOMED 2009; 80; Quaderno di Gastroenterologia IV: 2-6 MATTIOLI 1885 R E V I E W Nuovi approcci terapeutici nel management della colite ulcerosa Federico Cioni Direttore Scientifico Mattioli 1885 spa Recentemente, sulla r ivista Alimentar y P harmacology & Therapeutics è stata pubblic ata, a firma di S.C. Ng e M.A. Kamm, una interessante revisione decennale della letteratura sulle opzioni terapeutiche più attuali e sulle nuove prospettive di management clinico della Colite Ulcerosa. Introduzione La colite ulcerosa (CU) è una malattia infiammatoria cronica c he deter mina infiammazio ne co ntinua del colon senza evidenza istologica di granulomi: colpisce gli str ati più super ficiali della parete intestinale con esordio classicamente a carico del retto (si parla di proctite se la localizzazione della infiammazione è distale r ispetto al la giunzio ne r etto-sigma), successiva possibile estensione ascendente a tutto il colo n (colite distale o estesa se limitata o meno al tr atto distale rispetto la flessura splenica) ed andamento c linico recidivante. In base all attività si par la di CU in fase di r emissione o di CU in fase di attività lieve, moderata e grave. Fra i fattori di rischio, che sembrano predisporre il paziente al lo sviluppo del la malattia, ricordiamo l età, con un rischio maggiore al di sotto dei tr ent anni ed un picco secondario intorno alla sesta decade di vita, la razza bianca, una dieta ricca in grassi ma povera di fibre, il sesso femminile e, come accennato, la familiarità per tale patologia. Da sottolineare infine la frequente associazione fra CU e colangite sc lerosante. Viceversa il fumo di sigar etta e l appendicectomia si sono dimostrati fattori protettivi. Sul piano clinico, se il processo infiammatorio resta localizzato in sede r ettale la CU si manif esta con modesto sanguinamento e tenesmo. L estensione del processo infiammatorio agli altri tratti del grosso intestino comporta un aggr avamento della sintomatolgia con comparsa di sc ariche diarroiche commiste a sangue, dolori addominali, affaticamento, perdita di peso e sudorazione notturna. Il tr attamento antiinfiammator io c lassico del la CU si basa sull utilizzo di prodotti a base di acido 5- aminosalicilico (mesalazina, 5-ASA), corticosteroidi e tiopurine (az atioprina e mer captopurina): nel corso degli ultimi anni sono però state proposte nuove strategie terapeutiche che stanno in larga parte rinnovando il management clinico della CU (1). Per una trattazione più sistematica di questo importante arg omento, rimandiamo al le r ecenti Linee guida del l European Cr ohn s and Colitis Organisa - tion (2). La terapia della CU La ter apia tr adizionale per il tr attamento del la colite ulcerosa comprende l impiego di far maci come l acido aminosalicilico (5-ASA), corticosteroidi e tiopurine (azatioprina e mercaptopurina) (3-5). In quest ultimo periodo stanno emergendo nuove ricombinazioni tra questi far maci che offrono la pr o- spettiva di rivedere le posologie dei singoli farmaci migliorandone la compliance: non meno degna di nota è la segnalazione di nuove molecole che possono offrire

6 Nuovi approcci terapeutici nel management della colite ulcerosa 3 un miglior co ntrollo del la malattia in quei pazienti che mal rispondono o che non tollerano la terapia tradizionale. Mesalazina La mesalazina (o acido 5-aminosalicilico, 5- ASA) è il far maco di pr ima scelta nei pazienti aff etti da CU in fase attiva di grado lieve o moderato: questo si basa sia sulla storia clinica (è stato impiegato in studi numerosi e di lunga data) sia sulla sua nota efficacia e sicurezza. È provata la sua effic acia nell indurre e nel man - tenere una remissione della malattia. Ha un azione tipicamente locale ed agisce per contatto con la superficie intestinale colpita dalla patologia. Fra i meccanismi di azione del 5-ASA, oltre alla classica azione di modulazio ne delle citochine proinfiammotorie ed alla inibizione di leucotrieni e prostaglandine, sono stati chiamati in causa la riduzione della attività trascrizionale del NK-kB ed una azione antitumorale, legata sia al l azione antiossidante del 5- ASA, sia alla sua azio ne di inibizio ne della proliferazione cellulare e pro-apoptosica. Da ultimo viene oggi pr oposta l ipotesi c he 5- ASA agisc a in buo na misur a attr averso l attivazione dei r ecettori nuc leari PP AR-gamma, ampiamente espressi nelle cellule della mucosa del colon e coinvolti del le co ntrollo del la c ascata infiammator ia, della proliferazione cellulare, della apoptosi e di div erse altre funzioni metaboliche. La conferma di questa linea di ricerca costituirebbe un razionale per l utilizzo terapeutico nel trattamento della CU, dei tiazolindinedioni, una classe di agonisti del recettore PPAR-gamma, già ampiamente utilizz ati nel tr attamento del diabete mellito di tipo 2. A tutt oggi i poc hi dati dispo nibili sembrano in parte supportare questa ipotesi, in assenza tuttavia di risposte definitive (6). Dal punto di vista farmacocinetico 5-ASA, viene assorbita in minima quantità e, quindi, presenta una bassa tossicità generale. È disponibile in for mulazioni per via or ale e per applicazioni per via r ettale mediante micr oclismi o supposte: la scelta tr a queste dipende dal la localizzazione della malattia. Nel tempo sono state sviluppate diverse formulazioni con lo scopo di miglior are il r ilascio del pr incipio attivo a livello della mucosa del colon: - Mesalazina a r ilascio controllato (Pentasa), assorbita per cir ca un ter zo a mo nte del colo n e quindi lentamente rilasciata lungo tutto il tratto gastroenterico con un profilo farmacocinetico che consente la monosomministrazione giornaliera. - Mesalazina gastr o-resistente a r ilascio modificato (Asalex, Asacol, Mezavant XL), la cui c apsula è strutturata per dissolversi in ambienti caratterizzati da un ph attorno a 7, tipico dell ileo terminale. L efficacia di queste for mulazioni di mesalazina, al dosaggio 4,8 g/die vs 2,4 mg è stata valutata dagli studi successivi ASCEND I, II e III (7-8), che hanno confermato i vantaggi off erti dal dosaggio più alto, in particolare nel trattamento della CU attiva di media gr avità. Ulteriore e voluzione di questo co ncetto so no le formulazioni multimatrice (Mezavant XL) in cui, oltre ad una c apsula esterna ph-resistente, il principio attivo è ulteriormente protetto da una matrice che impiega circa 24 ore per disintegrarsi nel colon. - Formulazioni di mesalazina co niugata a residui azotati (Sulfasalazina, Olsalazina, Balsalazide): si tratta di profarmaci destinati ad essere attivati con meccanismo enzimatico da par te del la flor a batter ica r esidente a liv ello del colo n: ciò consente un r ilascio del principio attivo nel l ordine del 100% a questo liv ello del tratto gastroenterico. - Formulazioni in supposte, schiume o gel r ettali per uso topico nel caso di localizzazione delle lesioni a livello del r etto: la terapia combinata con 5-ASA assunto per os e in for mulazioni per uso r ettale ha dimostrato maggior effic acia nel tr attamento della CU di gr ado da lie ve a moder ato, rispetto ai tr attamenti per os o rettale non combinati (9). Corticosteroidi Questi farmaci sono da utilizz are solo nel la fase acuta e no n nella terapia di mantenimento: gli effetti collaterali (ipertensione arteriosa, diabete, osteoporosi, cataratta, maggiore suscettibilità al le infezioni ), infatti, sono frequenti e spesso gravi soprattutto nel caso di so mministrazioni pr olungate. Si tr atta di far maci

7 4 F. Cioni caratterizzati da potente attività antiinfiammator ia, e quindi di effic acia c linica ampiamente dimostr ata, somministrabili per via orale, rettale o endovenosa. La moderna sfida far maceutica è quel la di ottener e formulazioni caratterizzate da un pr ofilo di azio ne massimizzato a liv ello loc ale, associato a r idotto assorbiemnto e quindi a minori effetti collaterali. Le molecole oggi più utilizzate comprendono beclometasone dipropionato (BDP) a r ilascio controllato (Clipper), prednisolone metasulfobenzoato (PMB) (Predocol) ed MMX Budesonide. BDP è uno ster oide di seco nda generazione caratterizzato da un ottimo rapporto fra azione terapeutica locale ed eff etti collaterali sistemici. Una interessante formulazione farmaceutica a rilascio controllato, somministrabile per os,è il Clipper (Chiesi Farmaceutici), il cui r ivestimento esterno acido r esistente (Eudragit L100/55) si dissol ve ad un ph super iore a 6, rilasciando così il principio attivo a livello dell ileo terminale e del colo n. Diversi studi hanno co nfermato l efficacia di BDP nel trattamento della CU sia in monoterapia vs 5-ASA che in terapia combinata BDP + 5-ASA vs 5-ASA in monoterapia (10, 11). PMB è uno ster oide somministrabile per os, ad assorbimento ridotto, di efficacia paragonabile a quella delle formulazioni classiche di prednisolone ma caratterizzato da una minor incidenz a di effetti collaterali (12). Infine MMX budesonide è un corticosterode che almeno in uno studio, ha dimostrato un buo n profilo di tol lerabilità, con una soppr essione del le funzio ni corticosurrenaliche par agonabile a quel la del placebo (13). Gli immunomodulatori Tiopurine Azatioprina e 6 mercaptopurina sono i farmaci di questa classe tradizionalmente più utilizzati, anche del trattamento del Morbo di Crohn. Il loro impiego si basa sul l assunto c he la etiopatogenesi del Mor bo di Crohn e della CU sia in qualche modo legata ad un disturbo del sistema immunitario. L utilizzo di azatioprina al dosaggio indic ativo di 2-3,5 mg/kg/die e di 6- mercaptopurina a quello di 1,5-2,5 mg/kg/die, è indicato in pazienti sele zionati affetti da CU r efrattaria o dipendente dai cor ticosteroidi. Azatioprina e 6-mer - captopurina inibiscono la funzione delle cellule T e determinano una riduzione dell'attività delle cellule killer naturali e del le cel lule T citotossic he. Trattandosi di farmaci a lenta azio ne la loro efficacia clinica non può essere valutata prima di 3-6 mesi. Le complicanze includono pancreatite, che controindica assolutamente il loro uso, e neutr openia r eversibile, che r ichiede r iduzione del dosaggio e costante monitoraggio dei GB. I farmaci biologici Fra i far maci di questa c ategoria ricordiamo gli anticorpi anti tumor necrosis factor alfa (anti-tnf-α, fra cui infliximab e adalim umab), gli anticor pi anti CD3 (visilizumab) e le molecole antiadesione fra cui i bloccanti delle Alfa-4-integrine come il natalizumab, e gli anticor pi anti r ecettori dell IL-2 (CD25), come il daclizumab. I farmaci biologici più noti so no quelli attivi nei confronti di citoc hine pr o-infiammatorie co me il TNF-α (tumor necrosis factor alfa): oggi rappresentano una delle nuove frontiere nell approccio terapeutico della colite ulcerosa. In particolare infliximab ha dimostrato la sua efficacia in due importanti trials (ACT 1 e ACT 2) (14) ed il suo utilizzo clinico è supportato anche dalle linee guida ECCO, specie nei casi di CU acuta resistenti alla terapia corticosteroidea. Tuttavia il peso clinico effettivo del trattamento a lungo termine con infliximab, merita ulteriore valutazione anche alla luce di un profilo di rischio non trascurabile. Per quanto concerne gli altri biologici i dati oggi disponibili, per quanto in alcuni casi promettenti, non sono sufficienti ad autor izzarne l uso c linico diffuso nel trattamento della CU. Altri trattamenti Ciclosporina e tacr olimus so no molecole div erse ma accomunate dall stesso meccanismo di azione, l inibizione della calcineurina: entrambe sono state proposte per l utilizzo in pazienti con malattia cronica attiva, intolleranti o resistenti ai trattamenti classici. Studi recenti sembrano suggerire una elevata incidenza di fal-

8 Nuovi approcci terapeutici nel management della colite ulcerosa 5 limenti nel trattamento a lungo termine con ciclosporina (15), mentre l efficacia di tacr olimus appare promettente pur necessitando di ulteriori conferme. Recentemente sono state proposte altre opzioni terapeutiche, basate sull utilizzo della curcumina, un fitoterapico ad azione antiinfiammatoria presente nei vegetali della famiglia della curcuma longa, o zafferano delle Indie, e degli o mega-3. La cur cumina in par ticolare sembra dimostrare una cer ta efficacia soprattutto nella terapia di mantenimento della CU in fase di remissione. Altre molecole potenzialmente inter essanti ma attualmente ancora oggetto di studio sono l interferone beta, lo RDP58, un D-aminoacido dec apeptide in grado di inibire la sintesi di citochine proinfiamatorie, fra cui TNF-α, interferone gamma e IL-12, e l OPC- 635 ( Tetomilast), un co mposto tiaz olico in gr ado di inibire la 4-fosfodiester asi leucocitaria e di inter ferire a diversi livelli con la cascata infiammatoria. Da ultimo r icordiamo che la leucocitaf eresi, una procedura molto utilizzata specie in Giappone, si è dimostrata relativamente efficace e sicur a e r appresenta una possibile op zione terapeutica almeno in pazienti selezionati. Interventi sulla flora batterica intestinale Partendo dall assunto che la flor a batterica intestinale gioca un impor tante r uolo nel mantenimento delle condizioni ambientali ideali a liv ello del gr osso intestino, è stato ipotizzato che la somministrazione di probiotici possa r isultare un utile suppor to nel trattamento di mantenimento a medio-lungo termine della CU in fase di r emissione o nella CU di entità lie ve o moderata in fase attiva. I ceppi più studiati sono E. Coli 1917 e S. Boulardii in preparazioni isolate, B. Breve ed L. Acidophilus in associazione (latte f ermentato) ed un mix di 8 specie batteriche (4 ceppi di lacot bacillo, 3 di bifidobacter io e ed uno di str eptococco) noto come VSL#3. Una recente review americana condotta su tutti gli studi randomizzati disponibili sembra confermare che il trattamento di suppor to co n pr obiotici possa dimostr arsi utile nel trattamnto della CU attiva di entità da lieve a moderata, mente l utilizzo di questi prodotti in monoterapia necessità ulteriori conferme (16). Ricostruzione epiteliale e potenziamento del le funzioni di barriera I fattori di crescita attivi sulle cellule epidermiche e sui cheratinociti, ma anche il TGF-beta, giocano un importante ruolo nel controllare il ricambio della mucosa del colo n e nel potenziar e le funzio ni della barriera epiteliale oltre che quelle immunitarie, di riparazione delle ferite e di migrazione cellulare: è quindi legittimo ipotizzare che gli stessi fattor i possano giocare un ruolo nel trattamento della CU. I pochi studi disponibli sia sui fattor i di cr escita epidermici che sulle sostanze capaci di potenziare le funzioni della barriera epiteliale, come la fosfatidilcolina, autorizzano un moderato ottimismo, pur in assenza di indicazioni definitive. In particolare la fosfatidilcolina si è dimostrata efficace e ben tol lerata ed in gr ado di r idurre la dipendenza da steroidi (17-19): la dose più bassa che si è dimostrata efficace è quella di 1 g/die. Conclusioni L armamentario ter apeutico a disposizione del gastroenterologo per il trattamento della CU nelle sue varie fasi di attività è oggi sempr e più ricco. Vecchi farmaci come la 5-ASA stanno conoscendo una nuo va gioventù sia gr azie alla disponibilità di nuove formulazioni ad alte dosi e/o in micr ogranuli, che hanno dimostr ato un miglior ato r apporto r i- schio/beneficio ed essendo utilizz abili in mo nosomministrazione giornaliera migliorano sensibilmente la compliance del paziente, sia dopo le r ecenti osser vazioni sul le inter azioni fr a 5-ASA e r ecettori PPARgamma. I cor ticosteroidi in for mulazioni a r ilascio co n- trollato acido-resistenti appaiono meglio tollerati e più efficaci r ispetto agli o mologhi del passato, mentre nuove c lassi di molecole, dai farmaci biologici fr utto della moderna ricerca di laboratorio ai fitoterapici dotati di attività antiinfiammator ia come la cur cumina, stanno impo nendosi al l attenzione del c linico. Allo stesso tempo strategie di intervento innovative finalizzate al potenziamento del le funzioni rigenerative e di barriera proprie della mucosa intestinale o al la modifica delle condizioni ambientali del lume e del la flora

9 6 F. Cioni batterica residente, appaiono potenzialmente di gr ande interesse terapeutico, sia pur in attesa di maggior i conferme sperimentali. In attesa comunque che nuove e più efficaci armi vadano ad ampliare le opzioni di trattamento, le nuove formulazioni farmaceutiche a base di 5-ASA e corticosteroidi restano i pilastri della terapia della CU. Bibliografia 1. Ng SC, Kamm MA, Review article: new drugs formulations, chemical entities and ther apeutic approaches for the management of ulcerative colotis, Aliment Pharmacol Ther 2008, 28(7), E.F. Stange, S.P.L. Travis, S. Vermeire, W. Reinisch, K. Geboes, A. Barakauskiene, R. Feakins, J.F. Fléjou, H. Herfarth, D.W. Hommes, L. Kupcinskas, P.L. Lakatos, G.J. Mantzaris, S. Schreiber, V. Villanacci, B.F. Warren for the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO), European e vidence-based Co nsensus o n the diagnosis and management of ulcer ative colitis: Definitions and diagnosis, Journal of Crohn's and Colitis 2008, 2, Stange EF, The European Consensus on ulcerative colitis: new horizons? Gut 2008, 57; Stange EF, Travis SPL, Geboes K, et al. European consensus on the diagnosis and management of ulcer ative colitis: definitions and diagnosis. J Crohn s Colitis 2008; 2: Travis SPL, Stage EF, Lemann M, et al. European consensus on the diagnosis and management of ulcer ative colitis: current management. J Crohn s Colitis 2008; 2: Lewis JD, Lichtenstein GR, Dren JJ, et al. Rosiglitazone for active ulcerative cilitis: a randomized placebo controlled trial. Gastroenterology 2008; Hanauer SB, Sandoborn WJ, Kornbluth A, et al. Delayedrelease oral mesalamine at 4.8 g/day (800 mg tablet) for the treatment of moder ately activ e ulcer ative colitis: the ASCEND II tr ial. AM J Gastr oenterol 2005; 100: Sandborn WJ, Regula J, Feagan B, et al. Efficacy and safety of delayed-release oral mesalamine at 4.8 g/d (800 mg ta - blet) in the tr eatment of moder ately active ulcerative colitis: results of the Ascend III study. Gastroenterology 2008; 134(Suppl.1): 102 [#702]. 9. Regueiro M, Loftus EV Jr, Steinthart AH, et al. Medical management of lef t-sided ulcer ative colitis and ulcer ative proctitis: critical e valuation of ther apeutic tr ials. Inflamm Bowel Dis 2006, 12: Campieri M, Adamo S, Valpiani D, et al. Oral beclometasone dipropionate in the treatment of extensive and left-sided active ulcerative colitis: a multicentre randomised study. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: Rizzello F, Gionchetti P, D Arienzo A, et al. Oral beclometasone dipropionate in the treatment of active ulcerative colitis: a double-blind placebo-co ntrolled study. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Rhodes JM, Robison R, Beales I, et al. Clinical tr ial: oral prednisolone metasulfobenzoate (Predocol) vs. oral prednisolone for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: D Haens GR, Kovacs A, Vergauwe P, et al. Safety and efficacy of a no vel extended release budesosonide formulation in patients with activ e lef t sided ulcer ative colitis. Gastroenterology 2007; 132(Suppl. 2): T Sandborn WJ, Rutgeerts P, Feagan BG et al. Infliximab reduces colectomy in patients with moder ate-to-severe-uc: colectomy anal ysis fr om ACT 1 and A CT 2. Gut 2007; 56(Suppl. III): A Moskovitz D, Van Assche G, Maenhout B, et al. Incidene of colectomy during long-term follow-up after cyclosporine-induced remission of se vere ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: Mallon P, Mckay D, Kirk S, et al. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. J Crohn s Colitis 2007; 17: CD Stremmel W, Merle U, Zahn A, et al. Retarded r elease phosphatidylcholine benefits patients with c hronic activ e ulcerative colitis. Gut 2005; 54: Stremmel W, Ehehalt R, Autschbach F, et al. Phosphatidylcholine for steroid-refractory chronic ulcerative colitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 147: Stremmel W, Braun A, Hanermann A, et al. Retarded release p hosphatidylcholine in no n-steroid-treted ulcer ative pancolitis: a randomised, controller dose finding study. Gastroenterology 2008; 134: 102 [#706].

10 ACTA BIOMED 2009; 80; Quaderno di Gastroenterologia IV: 7-9 MATTIOLI 1885 C A S E R E P O R T Uso della mesalazina e del bec lometasone dipropionato nella pancolite ulcerosa. Descrizione di un caso clinico Gaetano Inserra 1, Antonio Mangiameli 2, Monica Arena 2 1 UOC di Medicina Interna, A.O.U. Policlinico - V. Emanuele, Catania 2 Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia - Università di Catania Caso clinico F.T., maschio di 18 anni, giunge per la prima volta nell Aprile 2009, presso il nostro ambulatorio delle malattie infiammatorie croniche intestinali, per la valutazione c linica di una sinto matologia diarr oica accompagnata da calo ponderale. Anamnesi patologica remota e familiare negativa, non fuma e non beve alcolici. Riferisce, da circa un mese e mezzo, al rientro da viaggio di istruzione scolastico, la comparsa di diarrea (da 2 fino a 5 sc ariche/die di f eci liquide dappr ima senza sangue visibile e poi fr ancamente ematic he) e calo ponderale di 6 kg. Su prescrizione del medico curante ha iniziato ter apia co n Mesalazina (800 mg t.i.d.) e Bec lometasone clismi (3 mg b.i.d.) con lieve beneficio (scomparsa dell ematochezia e riduzione del numero di scariche diarroiche). Da circa 1 settimana il quadro c linico è peggior ato co n diarr ea acquosa ed ematica (5 scariche al dì). Il paziente viene immediatamente r icoverato presso la UOC di Medicina Interna del nostro Policlinico. Al mo mento del r icovero il paziente pr esenta: esame obiettivo nella norma (lieve dolenzia alla palpazione profonda dell addome), lieve aumento dei leucociti (WBC /mm3), della PCR (1,28 mg/dl,v.n. 0,1 0,8), del fibr inogeno (429 mg/d l), dell amilasi (191 mg/d l), dell amilasi pancr eatica (135 mg/d l) e della lipasi ( 191 mg/d l) e una riduzione della ferritina ( 27,4 ng/ml, v.n ). I valori di VES, emoglobina, albumina, sideremia, elettroliti e piastr ine rientrano nei limiti del normale. Il punteggio del CAI (Clinical Activity Index) risultava essere di 5, cioè attività lieve-moderata. Nei giorni successivi si assiste a progressivo aumento dei leucociti (WBC /mm 3 ), della PCR (2,44 mg/dl), della VES (33 mm/h) e progressiva riduzione dei livelli di amilasi (58 mg/dl) e lipasi (86 mg/d l). La coprocoltura, l esame chimico-fisico e parassitologico delle feci e la ricerca della tossina del C. Difficile non mettono in evidenza alterazioni significative (tranne la presenza di leucociti f ecali). La r icerca degli anticor pi anti-endo misio, antitransglutaminasi, anti-tireoglobulina e anti-tir eoperossidasi ha dato esito negativo. È stata eseguita pancolonscopia co n ileoscopia e biopsie m ultiple c he ha e videnziato la presenza di mucosa iperemica, edematosa, con numerose petecchie e sco mparsa della trama vascolare con quadro uniforme dal retto al cieco, mentre l ultima ansa ileale appare indenne (Fig. 1, Fig. 2). L esame istologico descr ive mucosa ileale nei limiti; mucosa colic a co n mar cato infiltr ato infiammator io linfoplasmocitario e gr anulocitario nel la lamina pr o- pria; focolai di criptite ed ascessi cr iptici; qualche follicolo linfoide, lieve distorsio ne del l architettura ghiandolare, attività mucipara lievemente ridotta. Veniva posta diagnosi di:pancolite ulcerosa ad attività lieve-moderata refrattaria alla terapia con mesalazina per via or ale e ster oidi topici per c lisma e pr o- posta (al paziente e ai genitori) una terapia con steroide sistemico che viene rifiutata per timore degli effetti collaterali. Si inizia allora terapia con Mesalazina 4 g per os, Beclometasone 10 mg per os, Mesalazina sc hiuma rettale 4 gr (1 applic azione/die) e Mesalazina 3 gr + Beclometasone 3 mg (1 clisma/die) con miglioramento evidente del quadro clinico (2 scariche di feci poco

11 8 G. Inserra, A. Mangiameli, M. Arena formate al dì con saltuarie tracce ematiche) e lieve dei parametri di laboratorio (VES 20, PCR 1,26mg/dl). Il punteggio CAI si riduce a 2 (remissione clinica). Il paziente viene quindi dimesso dopo 6 gior ni di ricovero con indicazione al pr oseguimento della stessa ter apia in ambito domiciliare. Al primo controllo ambulatoriale, dopo 2 settimane dalla dimissione, il paziente r iferisce miglioramento delle condizioni cliniche (1 sola evacuazione/die senza sangue né m uco) e dei par ametri bioumor ali (VES, PCR, emocromo, amilasi e lipasi nella norma), per cui si decide di continuare la terapia in atto. Nei successivi 2 mesi il paziente esegue altr i 2 controlli ambulator iali; il pr imo, a un mese dal la dimissione, conferma la r emissione clinica e viene pr o- grammata riduzione della terapia con Beclometasone per os (da 10 a 5 mg) e dei c lismi (3 mg di BDP/die) con mantenimento della terapia orale con mesalazina. Nel successivo controllo, a un mese di distanza, vista la perdurante r emissione c linico-laboratoristica viene suggerita ulteriore modifica della terapia (BDP per os 5 mg a dì alterni, mesalazina 3,2 gr per os, sospensione della terapia locale) da mantener e nei successivi 2 mesi. In tutti i co ntrolli non sono stati r iferiti effetti collaterali significativi. Discussione Le linee-guida della European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO, 2008) prevedono l utilizzo, nelle forme di pancolite o di colite sinistr a estesa con attività lieve- moderata, di mesalazina orale o topica e, in caso di manc ata risposta, di steroide sistemico (1). La ter apia ster oidea, nonostante la pr ovata effic acia, presenta, soprattutto in c aso di un uso pr olungato, il rischio di numerosi effetti collaterali. Negli ultimi anni, sono stati compiuti numerosi sforzi al fine di individuare una nuo va famiglia di cor ticosteroidi, con lo stesso potere terapeutico, ma con un miglior e profilo di sicur ezza. Il Bec lometasone dipr opionato (BDP) presenta una potente azio ne antinfiammatoria topica, ma la sua attività per via sistemica è limitata dalla bassa biodisponibilità. Il BDP ha il vantaggio di minor i effetti collaterali sistemici r ispetto agli ster oidi tradizionali, grazie al metabolismo di pr imo passaggio che segue l assorbimento dal tr atto gastrointestinale inferiore. L efficacia del la so mministrazione r ettale del BDP è ampiamente dimostrata e paragonabile a quella degli steroidi tradizionali o dei salicilati (2,3). È disponibile una pr eparazione or ale di BDP a r ilascio controllato, rivestito da un film acido-r esistente c he previene la dissoluzione nello stomaco e ne permette il rilascio a livello del piccolo intestino e nel colo n a valori di ph 6. Diversi studi sono stati condotti al fine di valutar e l efficacia del BDP per via or ale nel le coliti sinistre estese e nelle pancoliti. Uno studio randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che, in 57 pazienti affetti da colite lieve-moderata del colon sinistro o da pancolite, il BDP al dosaggio di 5 mg/die è ugualmente effic ace nel for nire un miglior amento c linico (frequenza di e vacuazione, sanguinamento rettale, p<0.01), endoscopico e istologico rispetto al dosaggio di 10 mg/die e più effic ace del 5-ASA (4). In un altro studio in doppio cieco e placebo-controllato, 119 pazienti co n pancolite o colite sinistr a estesa ad attività lie ve-moderata sono stati randomizzati e trattati con BDP 5 mg/die più 5-ASA 3,2 g/die (n=58) o co n placebo più 5-ASA (n=61) per 4 setti - mane. Entrambi i gr uppi mostr avano una r iduzione statisticamente significativa del DAI (Disease Activity Index) alla fine del trattamento (p<0.001), ma il DAI era più basso nei pazienti trattati con BDP (p<0.014), con maggior numero di pazienti in r emissione clinica nel gruppo trattato con BDP (p<0.008) (5). Sempre lo stesso gr uppo di A utori ha co ndotto uno studio multicentrico randomizzato, in cui 177 pazienti affetti da pancolite o da colite sinistr a ad attività lie ve-moderata so no stati suddivisi in gr uppi di trattamento co n BDP 5 mg/die v s 5-ASA 800 mg t.i.d. per 4 settimane. Il valore medio del DAI si è ridotto in manier a signific ativa in entr ambi i gruppi(p< ).la remissione clinica è stata ottenuta nel 63% dei pazienti tr attati co n BDP e nel 62.5% di quel li trattati con 5-ASA. Nei pazienti co n malattia estesa trattati con BDP la riduzione del DAI è stata significativa (p<0.05). I risultati della somministrazione orale del BDP possono essere considerati incoraggianti, soprattutto alla luce dell assenza di effetti collaterali derivanti dalla soppressione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene (6).

12 Beclometasone in un caso di pancolite ulcerosa 9 In un r ecente (2008) lavor o pubblicato da autor i italiani sotto forma di abstract 64 pazienti con CU lieve-moderata refrattari alla mesalazina orale + mesalazina topica e/o steroide topico sono stati trattati per 8 settimane con BDP per os (10 mg per le pr ime 4 settimane e 5 mg per le successiv e 4). La remissione, al termine delle 8 settimane, è stata r aggiunta nel 75% dei pazienti. Dopo 12 mesi dal lo svezzamento il 58% dei pazienti era ancora in remissione. Gli Autori concludono che un ampia por zione di pazienti potr ebbe evitare lo steroide sistemico (7). Nel nostro caso, un giovane con esordio di pancolite ulcerosa ad attività lie ve-moderata all età di 18 anni, è stato tr attato con uno ster oide cosiddetto topico quale il bec lometasone dipropionato per via or ale. La nostra scelta terapeutica è stata condizionata da un netto rifiuto dei genitor i all utilizzo di ster oidi ad attività sistemica e dai buo ni risultati del BDP in c asi di coliti estese, come dimostrano studi in letteratura (4-7). Il paziente già dopo una settimana di trattamento con BDP 10 mg/die, presentava un miglioramento evidente della sintomatologia (riduzione del CAI a valori indicativi di remissione clinica) e dei parametri bioumorali. Tale condizione si è mantenuta anc he ai successivi co n- trolli ambulatoriali, con un buon profilo di sicurezza. Il nostro caso indica che la formulazione orale di beclometasone dipr opionato può r appresentare una valida alternativa per il tr attamento di pazienti aff etti da colite ulcerosa estesa al colon sinistro o da pancolite ad attività lieve-moderata, senza il rischio di effetti avversi sistemici. Bibliografia 1. Travis SPL, Stange EF, Lémann M et al. European evidence-based consensus on the management of ulcer ative colitis: current management. JCC 2008 Mar 2 (1): Campieri M, Cottone M, Miglio F, et al. Beclomethasone dipropionate enemas versus prednisolone sodium phosphate enemas in the tr eatment of distal ulcer ative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: Mulder CJ, Fockens P, Meijer JW et al. Beclomethasone dipropionate (3 mg) v ersus 5-aminosalicylic acid (2 g) v ersus the combination of both (3 mg/2 g) as r etention enemas in active ulcerative proctitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: Rizzello F, Gionchetti P, Galeazzi R, et al. Oral beclomethasone dipropionate in patients with mild to moder ate ulcerative colitis: a dose-finding study. Adv ther 2001 N ov-dec, 18(6): Rizzello F, Gionchetti P, D Arienzo A, et al. Oral bec lomethasone dipropionate in the treatment of active ulcerative colitis: a double-blind placebo-co ntrolled study. Aliment Pharmacol Ther 2002 Jun; 16(6): Campieri M, Adamo S, Valpiani D, et al. Oral bec lomethasone dipropionate in the tr eatment of extensiv e and left-sided activ e ulcer ative colitis: a multicentre r andomized study. Aliment Pharmacol Ther 2003 Jun 15; 17(12): Aratari A, Papi C, Cossu A, et al. Oral beclomethasone dipropionate for reducing systemic corticosteroids requirement in mild-moder ate ulcer ative colitis r efractory to 5-ASA: short and long term outcome. Dig Liv Dis 2008 Mar 40 (1): S137-S138. Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Gaetano Inserra

13 ACTA BIOMED 2009; 80; Quaderno di Gastroenterologia IV: MATTIOLI 1885 C A S E R E P O R T Colite linfocitica: esperienza clinica retrospettiva di un singolo Centro su 54 pazienti Angelo Lauria, Natale Polimeni, Ferdinando Polimeni U.O. Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva, Azienda Ospedaliera Bianchi - Melacrino - Morelli, Reggio Calabria Introduzione La colite linfocitica (CL) appartiene, insieme alla colite collagenosica, al gruppo delle coliti microscopiche. La diagnosi di tali aff ezioni è esc lusivamente istologica, con le specifiche caratteristiche riscontrabili su mucosa colica microscopicamente normale o quasi normale (1-2). La CL, caratterizzata sul piano c linico da diarr ea cr onica, è div enuta negli ultimi anni una entità sempre più frequente, grazie soprattutto alla sua maggiore conoscenza, e alla applicazione di una strategia diagnostica ottimale (3-4). Obiettivi Lo scopo di questo studio è pr esentare la nostr a esperienza r etrospettiva di sing olo centr o nel la dia - gnosi, nel trattamento e nel monitoraggio di una coorte di pazienti affetti da colite linfocitica. Materiali e metodi Pazienti aff etti da CL diagnostic ati nel per iodo sono stati inclusi in questo studio, derivanti tutti da unico centr o, con diarrea cronica di dur ata almeno di 4 settimane. La diagnosi di CL è stata posta seco ndo cr iteri istopatologici ben definiti, ovvero: aumento dei linfociti intraepiteliali > 20 per ogni 100 cel lule epiteliali; danno epiteliale con o senza deplezione mucinica; infiammazione nella lamina propria composta prevalentemente da cellule mononucleate (5). Una colonscopia totale co n biopsie m ultiple (almeno due per ogni sito) da vari segmenti colici (colon destro; colon trasverso; colon sinistro) era richiesta, e questo al fine di e vitare di sottodiagnostic are le coliti microscopiche, fenomeno che avviene nel 10-40% dei casi allorché la colonscopia con biopsie multiple non è totale (6-7). La colo nscopia è stata eseguita in sedazio ne profonda (pr opofol) co n assistenz a anestesiologic a nella maggioranza dei casi (179/257) (69.6%). Sono stati esclusi pazienti con diarrea cronica legata ad altre cause, eccetto la malattia celiac a, e quelli in cui una c hiara or igine inf ettiva v eniva dimostr ata mediante esami coproculturali. Tutti i dati clinico-endoscopici sono stati valutati retrospettivamente, così come la prevalenza di malattie associate e l utilizzo di farmaci. L andamento clinico è stato c lassificato in sing olo attacco, recidivante o co ntinuo in base al co mportamento della sintomatologia; una routine ematochimica comprensiva degli indici di flog osi (VES, PCR) è stata eseguita in tutti i pazienti al mo mento della diagnosi. Sono stati annotati i tr attamenti utilizzati, sia di prima che di seconda linea; la remissione clinica è stata definita come scomparsa dei sintomi. Pazienti sottoposti a terapie di associazione sono stati esclusi dalla analisi. Ove possibile, sono stati r egistrati dur ata delle terapie e momento della recidiva clinica. Risultati Pazienti Dal gennaio 2003 al dicembre 2008 presso il nostro centro sono state eseguite 257 colonscopie totali con biopsie multiple per diarrea cronica con riscontro di normalità o quasi nor malità endoscopica. Di queste, in 54 p z.

14 Colite linfocitica: esperienza clinica retrospettiva di un singolo Centro su 54 pazienti 11 (21%) è stata r iscontrata una colite linfocitic a (CL). Dei 54 pazienti 35 er ano donne e 19 uo mini, con rapporto F/M 1.85/1; l età media era di 51.7 anni (r ange 20-88). Il sintomo prevalente era la diarrea cronica (100%); altri sintomi comuni erano il dolore addominale (51%), il dimagrimento (18%). Una alterazione degli esami di laboratorio è stata r iscontrata in una piccola per centuale di casi: aumento del la PCR (16.6%), anemia sideropenica (9%) (Tab. 1,2). Endoscopia e Istologia In 11/54 pz. (20%) sono state riscontrate alterazioni endoscopiche minori (edema, aree di er itema, alterazioni del disegno vascolare). Le biopsie, eseguite a livello di colon destro, colon trasverso e colon sinistro, hanno dimostrato le tipic he c aratteristiche del la CL r ispettivamente in 49/54 pz. (90%) a livello del colon destro; 35/54 (65%) a liv ello del colo n trasverso, in 41/54 (76%) a livello del colon sinistro, per cui il colon destro è stata la sede con maggiore capacità diagnostica. Unica sede istologica di CL è stata in 7 casi (13%) il colon destro, 3 (5.5%) il colon trasverso, 1 (1.8%) il colon sinistro (Tab. 2). Malattie associate In 22 pz. (40%) sono state riscontrate malattie associate autoimmuni o infiammator ie; in 6 c asi (11%) vi erano più patologie associate. Le malattie più fr e- quenti sono state celiac hia (22%), tiroidite di Hashimoto (16.6%), diabete mellito (7.5%), artrite reumatoide (3.7%), psoriasi (1.8%). In particolare su 12 pazienti celiaci sette er ano già stati diagnostic ati in precedenza, e a causa di diarrea ricorrente nonostante una corretta dieta aglutinata so no stati studiati ed è stata Tabella 1. Caratteristiche della popolazione in studio N pazienti 54 Sesso (M / F) 19/35 Età media (range) 51.7 (20-88) Sintomi / Segni N Pz.( %) Diarrea cronica 54 (100) Dolore addominale 28 (51) Dimagrimento 10 (18) PCR > 9 (16.6) Anemia sideropenica 5 (9) diagnosticata CL con conseguente trattamento farmacologico; in cinque casi la diagnosi di celiac hia è stata contestuale a quella di CL,con necessità di terapia farmacologica della CL più dieta aglutinata in 4 c asi, e solo dieta aglutinata in un c aso (Tab. 3). Uso di farmaci In 13 p z. (24%) si è ipotizz ato un r uolo etiologico di farmaci nella genesi della CL. Sei pz. (11%) assumevano inibitori della pompa protonica (IPP) (Esomeprazolo 2, Lansoprazolo 2, Omeprazolo 1, Rabeprazolo 1); sei pazienti (11%) assume vano fans; due pz. (3.7%) ticlopidina; un paziente assume va co ntemporaneamente due farmaci, lansoprazolo e ticlopidina. La sintomatolo- Tabella 2. Prevalenza Colite Linfocitica e sede istologica Tabella 3. Malattie associate e uso di far maci N Pz. ( %) N colonscopie totali + biopsie 257 (100) multiple per diarrea cronica Prevalenza colite linfocitica 54 (21) Alterazioni endoscopiche minori (edema, 11 (20) eritema, alterazioni disegno vascolare) Sede istologica Colon destro 49 (90) Colon traverso 35 (65) Colon sinistro 41 (76) N Pz. (%) Malattie associate 22 (40) Celiachia 12 (22) Tiroidite di Hashimoto 9 (16.6) Diabete mellito 4 (7.5) Artrite reumatoide 2 (3.7) Psoriasi 1 (1.8) Farmaci 13 (24) Inibitori della pompa protonica (IPP) 6 (11) Esomeprazolo 2 (3.7) Lansoprazolo 2 (3.7) Omeprazolo 1 (1.8) Rabeprazolo 1 (1.8) Fans 6 (11) Ticlopidina 2 (3.7)

15 12 A. Lauria, N. Polimeni, F. Polimeni gia diarroica è insorta in media dopo 34gg dall assunzione del farmaco (range 7-105gg) ed è completamente regredita in due casi dopo sospensione dei farmaci (un caso eso meprazolo; un c aso lansopr azolo e tic lopidina). Negli altri 11 pazienti, è stato possibile sospendere la terapia sospetta in 9 c asi, ma senza miglioramento sintomatico, per cui in tutti gli undici pz. è stato necessario un trattamento farmacologico della CL (Tab. 3). Andamento clinico e follow-up L andamento c linico è stato valutabile in 47/54 pz. (83%), ed è stato r ecidivante nel 58%, singolo attacco nel 38%, continuo nel 4% dei c asi. In 3 pazienti con attacco singolo la remissione è stata non farmacologicamente indotta, bensì do vuta a sospensio ne di farmaci (due casi), dieta aglutinata in una pz. celiaca di nuova diagnosi (un caso). Il follow-up medio è stato di 27 mesi (range 6-72 mesi) (Tab. 4). Tabella 4. Follow-up e andamento clinico Follow-up medio (range) 27 mesi (6-72) Andamento clinico (%) N Pz. 47/54 Singolo attacco 18 (38) Recidivante 27 (58) Continuo 2 (4) Tabella 5. Terapia iniziale Farmaci Utilizzo Remissione clinica N Pz.(%) N Pz. (%) 5-ASA 23 (45) 10 (43) Beclometasone 15 (30) 13 (87) Budesonide 7 (14) 5 (71) Prednisone 6 (11) 5 (83) Totale 51 (100) 33 (65) Risposta alla terapia Nella tabella 5 sono riportati i tassi di utilizzo e di remissione clinica dei vari farmaci usati come terapia di prima linea nel la CL; 51/54 pz. sono stati sottoposti a trattamento far macologico. Il 5-ASA (Mesalazina) è stato impiegato alla dose di gr ammi per gg con una remissione complessiva in 10/23 pz. (43%); il Beclometasone, alla dose di 10 mg per gg e poi a scalare alla dose di 5 mg per 7-21 gg ha ottenuto la remissione c linica in 13/15 p z. (87%). La Budeso nide, utilizzata alla dose di 9 mg per gg e poi al la dose di 3-6 mg per gg è stata efficace in 5/7 pz. (71%); il Prednisone, alla dose di mg per gg e poi a scalare è stata effic ace in 5/6 p z. (83%).Il tasso complessivo di remissione clinica con la terapia di prima linea è stato del 65% (33/51 pz.). Dei 18 pz. non responders alla terapia iniziale in otto precedentemente trattati con Mesalazina è stata impiegata una terapia di associazione, e quindi sono stati esclusi dalla analisi per cui sono valutabili i risultati in 10 pazienti in cui è stato ottenuto un tasso co mplessivo di r isposta del 80%, con Prednisone e Beclometasone parimenti efficaci. Le dosi e i tempi dei farmaci utilizzati come terapia di seconda linea sono sovrapponibili a quelli della terapia di prima linea (Tab. 6). Analizzando i vari gruppi di pazienti sottoposti a ter apia, si segnala la note vole efficacia del Beclometasone nei celiaci (r emissione clinica in 10/11; 91%). In 27 pz. (58%) l andamento della CL ha assunto un corso r ecidivante, con necessità di cic li di terapia ripetuti nel tempo. Dopo 9-28 mesi di fol low-up (media 18 mesi) è stata eseguita una colo nscopia di co n- trollo con biopsie multiple in 16 pz. che hanno avuto risposta c linica con i var i tr attamenti far macologici; tra questi 11/14 pz. (78%) che hanno risposto agli steroidi hanno ottenuto la remissione istologica (Tab. 7). Tabella 6. Terapia nei pz. non responders alla terapia iniziale Farmaci Pz. non responders Terapia successiva Remissione clinica N Pz.(%) 5-ASA 5 Beclometasone 2/5 1 (50) Prednisone 3/5 2 (66) Beclometasone 2 Prednisone 2/2 2 (100) Budesonide 2 Beclometasone 2/2 2 (100) Prednisone 1 Beclometasone 1/1 1 (100) Totale 10 8 (80)

16 Colite linfocitica: esperienza clinica retrospettiva di un singolo Centro su 54 pazienti 13 Discussione La colite linfocitic a è una patologia emergente, appartenente al gruppo delle coliti microscopiche, che negli ultimi anni è stata riscontrata nel 10-20% di tutti i pazienti studiati per diarr ea cronica con colonscopia normale (1-8-9). Tale dato appare correlato a una migliorata conoscenza della patologia, e a una efficace strategia diagnostica: colonscopia totale più biopsie in sedi coliche multiple in pazienti co n diarrea cronica e quadro macroscopico di normalità (3). Il dato di prevalenza da noi riscontrato, 21% è in linea con i dati del la letteratura, specie quelli riguardanti c asistiche co n pazienti più anziani; il r apporto F/M (1.85/1) è anc he coerente co n precedenti studi (1-2-8), differisce invece, l età media più giovane (51.7 anni) e cio è potenzialmente ascr ivibile a due fattor i: atteggiamento diagnostico aggressivo verso il colon irritabile a varietà diarroica, patologia tipica della giovane-media età (il 50% dei nostri pazienti con CL rientra nei criteri di Roma per la diagnosi di colo n irritabile) e la pr esenza nel la nostr a popolazio ne di molti pazienti celiaci (22%), la cui età media (31 anni) ab - bassa quella complessiva (10-11). I sintomi c linici r iportati maggiormente oltre la diarrea cr onica, dolore addo minale e dimagr imento, presentano nel la nostr a c asistica fr equenza simile a quella di analoghi studi pr ecedenti. L andamento clinico prevalentemente recidivante riscontrato nel 58% dei nostri pazienti, conferma quanto precedentemente segnalato, cosi come il decorso benigno nel tempo (nessun caso di cancerizzazione del colon, di intervento chirurgico, di mor talità) e la assente o bassa incidenza di modifica della diagnosi nel follow-up (nessun caso di tr asformazione in colite col lagenosica, colite ulcerosa e malattia di Crohn) ( ). Tabella 7. Remissione istologica Remissione clinica ottenuta con: Remissione istologica (controllo in 16/54 pz.) N Pz. (%) 5-ASA 1/2 (50) Beclometasone 5/6 (83) Budesonide 3/4 (75) Prednisone 3/4 (75) Totale 12/16 (75) Un dato di r ilievo è quel lo istologico; il colon destro è stata la sede con maggiore attendibilità diagnostica (90%). Anche se nessuna sede da sola ha avuto il 100% di attendibilità, e quindi si co nferma la necessità di pr elievi istologici m ultipli separ ati. Se no n fosser o state eseguite biopsie al colo n destro e tr asverso in 10 casi (18.5%), sarebbe stata omessa la diagnosi; tale dato è in linea con quanto già conosciuto (10-40% di missing rate in caso di semplice sigmoidoscopia) (1-6-7). Malattie associate so no state r iscontrate nel 40% dei casi; tra esse spiccano quelle a componente autoimmune, specie celiachia (22%) e tir oidite di Hashimoto (16.6%), a conferma di una probabile genesi immunitaria in un sottogruppo di pazienti affetti da CL (1-2-13). Un ruolo etiologico dei far maci è stato sospettato nel 24% dei pazienti; i farmaci coinvolti (IPP, Fans, Ticlopidina). erano già stati segnalati in pr ecedenti studi (8-14). Soltanto in due c asi (3.7%) però la sospensio ne dei farmaci (un caso Esomeprazolo e un caso Ticlopidina e Lansoprazolo) ha portato alla remissione clinica. La terapia della CL r appresenta sicuramente il tema più intrigante. Ci sono ampi riferimenti in letteratura sull efficacia dei corticosteroidi orali (1, 8, 12, 15-18). Il nostro studio di popolazione retrospettivo e non controllato, che abbr accia un per iodo di sei anni, dal 2003 al 2008, risente pertanto delle modifiche terapeutiche man mano inter venute nel tempo; abbiamo progressivamente abbandonato la terapia con 5-ASA, scarsamente effic ace (43%), e abbiamo utilizz ato ster oidi tradizionali (Prednisone) e topici (Budesonide e Beclometasone) con una effic acia complessiva degli ster oidi maggiore del l 80%, con una buo na r isposta anc he in termini di remissione istologica, ove si è potuto pr ocedere a un controllo endobioptico a distanza. A causa della natura benigna ma particolarmente recidivante del la CL, abbiamo sempr e più utilizz ato steroidi topici, maggiormente adatti a un tr attamento ciclico e/o prolungato; la nostra scelta è caduta principalmente sul Beclometasone, a causa delle caratteristiche farmacocinetiche, la buona tollerabilità, la nota efficacia nel le malattie infiammator ie croniche intestinali, specie la colite ulcer osa, e la pr obabile migliore distribuzione a liv ello colico r ispetto alla Budesonide ( ). In particolare il Beclometasone è risultato efficace come terapia sia di prima che di seconda linea, con

17 14 A. Lauria, N. Polimeni, F. Polimeni raggiungimento del la r emissione c linica co mplessiva in 17/20 pazienti tr attati (85%), e del la r emissione istologica in 5/6 pazienti (83%), con un ottimo profilo di sicur ezza; da sottolineare l estrema efficacia nei pazienti celiaci (remissione in 10/11; 91%). Alla luce di questa segnalazione riteniamo necessari in futur o studi c linici r andomizzati pr ospettici sull efficacia del Beclometasone nella terapia della colite linfocitica. Conclusioni Riassumendo, i nostri dati so no simili a quel li di studi precedenti sul la colite linfocitic a (CL) r iguardo prevalenza, sesso, sintomatologia, andamento c linico recidivante, importanza del la colo nscopia totale co n biopsie multiple, malattie associate, ruolo etiologico di farmaci, tasso di r isposta alla terapia, specie steroidea. Un dato significativo è la possibilità che la CL colpisca pazienti più gio vani di co me abitualmente segnalato; ciò potrebbe essere dovuto a un atteggiamento diagnostico particolarmente aggressivo in soggetti c lassificati come portatori di colon irritabile varietà diarroica e alla presenza nella nostra casistica di molti pazienti celiaci gio vani; tali aspetti necessitano c hiaramente di una co nferma in successivi studi. Come no vità viene inoltre segnalato un ruolo terapeutico importante per il Beclometasone, che è stato estensivamente valutato in questo studio e la cui efficacia va ulteriormente confermata in studi prospettici controllati. Bibliografia 1. Pardi DS, Smyrk TC, Tremaine WJ, Sandborn WJ: Microscopic colitis: A review. Am J Gastr 2002; 97, 4: Nyhlin N, Bohr J, Eriksson S, Tysk C: Systematic r eview: microscopic colitis. Alim Pharm Ther 2006; 23: Harewood GC, Olson JS, Mattek NC, Holub JL, Lieberman DA: Colonic biopsy practice for evaluation of diarrea in patients with normal endoscopic findings: results from a national endoscopic database.gastr End 2005; 61, 3: Tysk C, Bohr J, Nyhlin N, Wickbom A, Eriksson S: Diagnosis and management of micr oscopic colitis. World J Gastr 2008; 14, 48: Warren BF, Edwards CM, Travis SP: Microscopic colitis :classification and ter minology. Histopathol 2002; 40: Fernandez-Banares F, Salas A, Esteve M: Pitfalls and errors in the diagnosis of col lagenous and l ymphocytic colitis. J of Crohn and Colitis 2008; 2: Thijs WJ, van Baarlen J, Kleibeuker JH, Kolkman JJ: Microscopic colitis: prevalence and distr ibution thr oughout the colon in patients with chronic diarrhoea. Nether J Med 2005; 63, 4: Olesen M, Eriksson S, Bohr J, Jarnerot G, Tysk C: Lymphocytic colitis: a r etrospective c linical study of 199 swedish patients. Gut 2004; 53: Pardi DS: Microscopic colitis an update. Infl Bo w Dis 2004; 10, 6: Limsui D, Pardi DS, Camilleri M et al: Symptomatic overlap between irritable bowel syndrome and microscopic colitis. Infl Bow Dis 2007; 13: Kao KT, Pedraza BA, McClune AC et al: Microscopic colitis: A large r etrospective anal ysis fr om a health maintenance organiz ation exper ience. World J Gastr 2009, 15 (25): Pardi DS, Ramnath VR, Loftus E V Jr, Tremaine WJ, Sandborn WJ: Lymphocytic colitis: clinical features, treatment, and outcomes. Am J Gastr 2002; 97: Fine KD, Do K, Schulte K et al: High prevalence of celiac sprue-like HL A DQ genes and enter opathy in patients with the micr oscopic colitis sy ndrome. Am J Gastr 2000; 95: Beaugerie L, Pardi DS: Review ar ticle: drug-induced microscopic colitis-proposal for a scoring system and review of the literature. Alim Phar Ther 2005; 22: Chande N, Mac Donald JK, Mc Donald JWD: Interventions for tr eating microscopic colitis: A Cochrane inflammatory bowel disease and functional bowel disorders review group systematic review of r andomized trials. Am J Gastr 2009; 104: Miehlke S, Madisch A, Karimi D et al: Budesonide for treatment of l ymphocytic colitis-a r andomized, doubleblind, placebo-controlled tr ial. Gut 2007; 56 S uppl III: A Miehlke S, Madisch A, Karimi D et al: Budesonide is effective in tr eating lymphocytic colitis: a randomized double-blind placebo-co ntrolled study. Gastroent 2009; 136: Calabrese C, Fabbri A, Areni A, Zahlane D, Scialpi C, Di Febo G: Mesalazine with or without cholestyramine in the treatment of micr oscopic colitis: randomized co ntrolled trial. J Gastr Hep 2007; 22: Rizzello F, Gionchetti P, D Arienzo A et al: Oral beclometasone dipropionate in the treatment of active ulcerative colitis: a double-blind placebo-co ntrolled study. Alim P har Ther 2002; 16, 6: Campieri M, Adamo S, Valpiani D et al: Oral beclometasone diproprionate in the treatment of estensive and lift-sided active ulcerative colitis: a multicentre randomised study. Alim Phar Ther 2003; 17: Steed KP, Hooper G, Ventura P, Musa R, Wilding JR: The in vivo behaviour of a colonic delivery system: a pilot study in man. Int J Pharm 1994; 112: Indirizzo per la corrispondenza: Dr. Angelo Lauria

18 ACTA BIOMED 2009; 80; Quaderno di Gastroenterologia IV: MATTIOLI 1885 R E V I E W Quando l endoscopia svela quello che la clinica nasconde Cesare Efrati, Roberto Finizio, Claudio Cannaviello Servizio di Diagnostica e Chirurgia Endoscopica Digestiva, Ospedale Israelitico, Roma Introduzione Il caso che riportiamo riguarda un paziente aff etto da una severa rettocolite ulcerosa che da un punto di vista delle manifestazioni cliniche e laboratoristiche appariva in fase di remissione o di attività lieve mentre all endoscopia ad alla determinazione istologica si rivelava una malattia in fase attiva di impor tante entità. Questo caso sottolinea ancora una volta come a volte la sorveglianza endoscopica sia dirimente nelle malattie infiammatorie anche quando il corteo sintomatologico generale appare silente. Note anamnestiche Paziente di 69 anni, con storia di cardiopatia ischemica sottoposto ad angioplastica e due By-pass aorto-coronarici, ipercolesterolemia, iperuricemia, ipertrofia prostatica. Da circa 10 anni il paziente ha una diagnosi di r ettocolite ulcerosa in trattamento con mesalazina in fase di quiescenza clinica. Nel 2005 ha eseguito una colonscopia totale da cui è r isultata una malattia infiammatoria intestinale ad attività lieve e limitata al retto-sigma. Caso clinico Il paziente si ricovera per un restaging della patologia infiammatoria intestinale. Al momento del r icovero buone erano le condizioni generali, non erano presenti né rettorragia, né muco nelle feci, alvo regolare non febbre né dolori addominali. All e.o lieve dolorabilità in fossa iliaca sinistra. Agli esami ematoc himici non vi er ano alterazioni: nella norma la funzionalità epatica e renale, la sideremia e la ferritinemia, gli elettroliti, gli enzimi pancreatici, GB 8800 u/l (Neu 70%, Lin 21.6%), GR u/l,hb 14.8 g/dl, VES 3, PCR 1,9 con v.n < 5 mg/l. Per quanto riguarda gli accer tamenti strumentali eseguiti al l RX torace non vi erano reperti degni di nota, ed alla ecografia addome il fegato appariva di dimensioni aumentate, con iniziali note di steatosi diffusa, e non altri elementi di rilievo. Malgrado un quadr o clinico/ sintomatologico e laboratoristico così silente, alla endoscopia invece è emersa una situazione di severa attività di malattia. Infatti l esame endoscopico co ndotto sino al cieco ha co nsentito di rilevare a livello del retto una mucosa iperemica intensamente erosa edematosa e parzialmente ricoperta da fibrina. L iperemia e la congestione si estendevano sino al sigma per poi ridursi a livello del colon discendente dove poi progressivamente il quadro si normalizzava. Si evidenziava inoltre la presenza di una formazione polipoide di circa 1 cm,ad apice iperemico e ricoperto da fibrina a 40 cm dall O.A. analoghe formazioni erano presenti a livello del sigma (2 formazioni) e del retto (2 formazioni, Figure 1-3). Tale reperti potevano essere compatibili con pseudopolipi infiammator i ma so no stati eseguiti co munque prelievi bioptici per deter minazione istologic a a liv ello del: 1) retto, 2) polipi del r etto, 3) polipi del sigma e 4) sigma alto e 5) polipo del colo n trasverso. All esame istologico le biopsie eseguite a livello delle formazioni polipoidi hanno deposto per polipi iperplastici/infiammatori, mentre le biopsie eseguite a livello del

19 20 C. Efrati, R. Finizio, C. Cannaviello retto e del sigma hanno deposto per un quadr o di rettocolite ulcerosa in fase attiva e di gr ado severo. Abbiamo quindi iniziato trattamento con beclometasone dipropionato 10 mg/die per os in associazio ne al trattamento con lo stesso farmaco per clismi da 3 mg/die, e mesalazina sospensione rettale 4 g/die. Tale schema terapeutico (1, 2) è stato mantenuto per 4 settimane per quanto riguarda i clismi, e per 20 gg per la terapia per o.s che è stata successivamente ridotta a 5 mg per altri 20 gg. Decorso successivo Non potendo valutare la risposta terapeutica sul miglioramento clinico (il paziente all esordio non presentava alter azioni del l alvo, dolori addo minali o anor malità dei par ametri bioc himici), abbiamo r ivalutato l attività della malattia mediante una nuova indagine endoscopica che ha mostr ato un netto miglior amento del la flog osi della mucosa, con assenza di er osioni a liv ello del r etto sigma ma quasi completa restituito ad integrum, scomparsa dell edema e permanenza solo di una lieve iperemia (Fig. 4). Le lesioni polipoidi precedentemente descritte si erano ridotte di dimensioni, una era scomparsa ed apparivano meno iperemiche e non erose. Il tr attamento ha quindi avuto un ottima effic acia sulla flogosi mucosale determinando una rapida e importante guar igione del quadr o endoscopico. È da r ilevare che il paziente dur ante tutto il per iodo di cur a non ha presentato alcun eff etto collaterale né e vento avverso ed ha dimostrando un ottima compliance alla terapia. Quest ultimo appare un dato r ilevante in co nsiderazione del Figura 1. Immagine endoscopica 1 Figura 3. Immagine endoscopica 3 Figura 2. Immagine endoscopica 2 Figura 4. Immagine endoscopica 4

20 Quando l endoscopia svela quello che la clinica nasconde 21 fatto che il paziente era un malato delicato con cardipatia ischemica e che assumeva numerosi farmaci per la patologia cardiovascolare, l ipertensione e la dislipidemia, e l assenza quindi di inter azioni farmacologiche è stato un ottimo traguardo della terapia. Discussione Questo c aso r appresenta un ulter iore esempio di quanto a volte il gr ado di attività del le malattie infiammatorie intestinali sia difficile da r ilevare sulla base del solo quadro sintomatologico e laboratoristico e di come a volte la pauci-sinto maticità possa in vece ingannare e nascondere una malattia di gr ado anche severo a liv ello intestinale. È per questo che è bene ribadire ancora una volta come la sor veglianza endoscopic a possa esser e di estremo aiuto nel diagnostic are e tr attare questi quadr i che hanno manif estazioni subdole e silenti, e dal l altro favorire la prevenzione del carcinoma colo-rettale. È noto come il r ischio di sviluppare un c arcinoma del colon retto nei paziente aff etti da rettocolite-ulcerosa sia da 6 a 10 volte super iore rispetto alla popolazione generale e di come questo rischio diventi significativo nel momento in cui la malattia coinvolga oltre il 30 % del colon stesso (3,4). In un recente studio retrospettivo (5) condotto in 7 ospedali universitari olandesi che ha calcolato l intervallo di tempo trascorso tra la diagnosi di malattia infiammatoria cronica intestinale e la diagnosi di neoplasia colorettale ad essa associata in un intervallo di tempo di circa 16 anni gli autori sono partiti dal presupposto che il programma di sorveglianza endoscopica per l identificazione di displasia o di neoplasia iniziale sia consigliato a partire da 8-10 anni di malattia nel la colite ulcerosa estesa oltre la flessura splenica e nella malattia di Cr ohn del colon e anni nella colite ulcerosa sinistra. Sono stati co nsiderati circa 150 pazienti aff etti da IBD per un totale di 166 neoplasie;l intervallo tra la diagnosi di IBD e la diagnosi di neoplasia er a compreso tra 0 e 45 anni.se si considerano gli 8 anni (per la colite estesa) e i 15 anni (per la colite sinistra) di durata di malattia come inizio del pr ogramma di sor veglianza, dai dati di questo studio emerge c he il 22% del le neoplasie è stato diagnosticato prima di tale inizio; mentre se si considerano i 15 e i 20 anni di dur ata, rispettivamente, la percentuale sale al 28%. Anche considerando l inizio dei sintomi (anzic hé la diagnosi di IBD, come sugger ito dal la BSG) come data da co nsiderare per l inizio della sorveglianza endoscopica, risulta che il 17% (considerando gli 8 e i 15 anni) o il 22% (considerando i 10 e i 20 anni) dei tumori è stato diagnosticato prima dell inizio consigliato. Sottolineiamo che in 11 casi la diagnosi di IBD e di neoplasia colo-r ettale è stata co ntemporanea; escludendo questi casi la per centuale di diagnosi pr ecoce di co nseguenza diminuisce. Con i limiti degli studi r etrospettivi e dei database clinico-amministrativi, questo studio for nisce un contributo interessante al dibattuto tema del r ischio neoplastico nei pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali, suggerendo che i pr ogrammi di sor veglianza basati sulla durata di malattia (o dei sinto mi) potrebbero essere inadeguati (6). Bibliografia 1. Campieri M, Adamo S, Valpiani D. Oral beclometasone dipropionate in the treatment of extensive and left-sided active ulcerative colitis: a multicentre randomised study. Aliment Pharmacol Ther Jun 15;17(12): Rizzello F, Gionchetti P, D'Arienzo A, Manguso F. Oral beclometasone dipropionate in the treatment of active ulcerative colitis: a double-blind placebo-controlled study.aliment Pharmacol Ther Jun;16(6): Itzkowitz SH, Present DH. Consensus conference: Colorectal cancer screening and sur veillance in inflammator y bowel disease. Inflamm Bowel Dis Mar;11(3): Chambers WM, Warren BF, Jewell DP, Mortensen NJ. Cancer sur veillance in ulcer ative colitis. Br J S urg Aug;92(8): Lutgens MW et al. High Frequency of Ear ly Colorectal Cancer in Inflammatory Bowel Disease Gut Sep;57(9): Epub 2008 Mar Brackmann S, Andersen SN, Aamodt et al. Relationship between clinical parameters and the colitis-color ectal cancer in infalmmatory bo wel disease. Scand J Gastr oenterol. 2009;44(1): Indirizzo per la corrispondenza: Dr. Cesare Efrati

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