La malattia metabolica, l obesità, le malattie intestinali: il ruolo del microbioma

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1 STILI DI VITA, ALIMENTAZIONE & SALUTE ORALE. Stili di vita e di alimentazione come fattori di rischio per la salute orale e salute orale come fattore determinante della qualità di vita. La malattia metabolica, l obesità, le malattie intestinali: il ruolo del microbioma Enrico Roda

2 L epidemia di obesità e diabete in USA CDC s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System Obesità (BMI 30 kg/m 2 ) No Data < 14.0% % % % >26.0% Diabete No Data <4.5% % % % >9.0%

3 Obesità in Italia 53,8%, è in una condizione di normopeso (BMI tra 18,5 e 24,99) 33,4% è in sovrappeso (BMI tra 25 e 29,99), con andamento crescente all aumentare dell età: 13% fino ai 24 anni, 45% per le fasce di età comprese tra i 65 e i 75 anni il 9,1% è obeso (BMI superiore a 30): 2% fino ai 24 anni, 13% intorno ai 50 anni, 15% per i 60 anni 12,4% per gli anziani superiori ai 65 anni. 3,6% è in condizione di sottopeso

4 L associazione uomo-microbiota Harris et al J.Obesity 2012

5 Il microbiota intestinale: come regola la riserva e la spesa energetica?

6 La convenzionalizzazione di topi Germ Free con microbiota tratto dal cieco distale di animali cresciuti in modo convenzionale produce un aumento del grasso corporeo e dell insulino-resistenza del 60% L effetto è dovuto a geni microbici capaci di trarre calorie da carboidrati complessi, di promuovere l assorbimento di monosaccaridi dal lume con induzione de lipogenesi de novo In particolare la deposizione di trigliceridi indotta dai grassi negli adipociti è mediata dalla soppressione di Fiaf, un inibitore di LPL Backhed, PNAS 2007

7 Tilg et al Gastroenterol.2009

8 Il microbiota intestinale: Come regola l assunzione di energia dalla dieta. Le differenze del microbiota tra topo/uomo magro e grasso?

9 Alterazioni nell ecologia del microbiota Riduzione del 50% dei Bacteroidetes ed aumento relativo dei Firmicutes aumento degli Archea metanogeni Alterazioni del potenziale metabolico Aumento delle idrolasi glicosidiche Aumento delle proteine di trasporto Aumento degli enzimi fermentativi con produzione di butirrato ed acetato Conseguenze I metanogeni abbassano la pressione parziale di H2 ottimizzando la velocità di fermentazione Aumentata capacità di conservare energia dalla dieta Tilg et al Gastroenterol. 2009

10 Alterazioni nell ecologia del microbiota Riduzione dei Bacteroidetes ed aumento relativo dei Firmicutes Drammatica riduzione della diversità Aumento di una singola classe di Firmicutes: i Molicutes Alterazioni del potenziale metabolico Aumento delle fosfotransferasi assorbimento e fermentazione di zuccheri semplici Deplezione di geni della motilità es chemotassi batterica, proteine della motilità,assemblaggio di flagelli Conseguenze Aumentata capacità di assorbire carboidrati tipici delle dieta western type Aumentata capacità di metabolizzare gli zuccheri assorbiti a SCFA Tilg et al Gastroenterology 2009

11 Microbiota intestinale, endotossiemia ed obesità

12 Con la via paracellulare entrano in circolo interi batteri e componenti batteriche; Con la via transcellulare i chilomicroni trasportano LPS in circolo Harris et al J.Obesity 2012

13 L endotossiemia metabolica e inizio di obesità e insulino-resistenza Topi a dieta ricca di grassi (HF) o LPS sottocutanea per 4 settimane LPS mima l infiammazione indotta da dieta ricca di grassi Cani DB, Diabetes 2007

14 L endotossiemia metabolica e inizio di obesità e insulino-resistenza Topi a dieta ricca di grassi (HF) o LPS sottocutanea per 4 settimane Stessi effetti su: insulina plasmatica tessuto adiposo peso epatico trigliceridi epatici energia assunta Cani DB, Diabetes 2007

15 L endotossiemia metabolica sviluppa obesità ed insulinoresistenza CD14 è una molecola chiave nell immunità innata espresso sulla superficie dei monociti maturi, dei macrofagi e dei neutrofili Il legame di LPS con il complesso CD14-TLR$ scatena la secrezione di citochine pro infiammatorie inflenzando l attività insulinica Topi deprivati del gene CD14 non rispondono al LPS batterico e non secernono citochine proinfiammatorie se stimolati con LPS Topi mutanti per CD14 non diventano insulinoresistenti, intolleranti al glucosio o diabetici perché ipersensibili all insulina La steatosi epatica è totalmente assente nei topi mutanti per CD14 Cani DB, Diabetes 2007

16 Meccanismi proposti per l insorgere di insulino-resistenza dopo alterazioni della flora microbica Caricilli, AM.; Saad, MJ.A Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 17:312, 2014

17 Tang WH et al N Engl J Med. 2013;368:1575

18 Nature Med 2013; 19:533 A potential mechanism for how microbial metabolism of l-carnitine contributes to 18 atherosclerosis and CVD.

19 Le vie che legano la fosfatidilcolina della dieta, il microbiota intestinale e gli eventi cardiovascolari avversi Tang WH et al N Engl J Med. 2013;368:1575

20 Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130: La sfida dell IBS Malessere intestinale ricorrente / dolore associato a defecazione alterata presente per 3 giorni/mesi negli ultimi 3 mesi non spiegabili da anomalie strutturali / biochimiche Alta prevalenza (10-20% of population; F / M = / 1) Significativo impatto sanitario (10% of GP - 30% of GI practice) Impatto economico (costidiretti e indiretti : assenteismo lavorativo x 3) Ridotto QoL dei patienti (simile a IBD e insufficienza cardiaca) Patofisologia poco conosciuta Trattamento scarsamente efficace

21 Factors involved in IBS pathophysiology Barbara and Stanghellini Gut 2009;58: Pain perception Brain-Gut axis Psychological factors GI altered motility Visceral hypersensitivity Bowel habit changes

22 Gastrointestinal infection Campylobacter Shigella Salmonella 1.4 episodes/yr Acute Symptoms Dysbiosis Post-Infectious IBS Recovery Post-Infectious IBS (6-17%) Persistent dysbiosis? Spiller et al., Gastroenterology 2009;136:

23 Barbara et al., Aliment Pharmacol Ther 2000;14: Epidemia di Salmonella a Bologna (Ottobre 19, 1994) Salsa di tonno contaminata da Salmonella enteritidis D Distribuita per pranzo a 36 scuole nell area di Bologna 1770 soggetti infettetati (sintomi acuti) 1684 alunni (95%) bambini 3-10 yrs 86 maestri o altri impiegati scolastici (5%) adulti yrs 1543 (87.2%) hanno completato il questionario sui sintomi e sottoposti a ripetute culture fecali (ogni 3 sett per 3 mesi) Le culture positive sono diminuite da 100% to 1.5% a 3 mesi post-infezione 6% dei patienti lamentava of PI sintomi (vomito, dolori addominal i, diarrea) a 3 mesi (culture negative in tutti i casi)

24 Prevalence of IBS (%) Epidemia di Salmonella a Bologna( 16 anni dopo) IBS *P = OR = 2.05 (95% C.I.= ) * 58/151 (38.4%) Non-esposti Esposti /137 (23.4%) 0 Cremon et al., DDW 2013; submitted

25 -1.5 Axis2 (20.3%) 1.5 Different composition of fecal microbiota in IBS vs healthy Multivariate analysis (RDA) HC IBS C V 62 primary care IBS (Rome II), 46 HC Deep molecular analysis 2-fold Firmicutes/Bacteroidetes ratio Multivariate analysis identifies 2 distinct enterotypes IBS symptoms correlated with18 phylogenetic groups (R = ) -1.5 Axis1 (50%) 1.5 Rajilić-Stojanović et al., Gastroenterology 2011;141:

26 Permeability to FITCsulfonic acid (ng/ml) Microbiota mucus Mucosal barrier and IBS A single layer of epithelial cells Transcellular permeability Paracellular permeability Tight junctions 160 * immune system HC IBS C-IBS D-IBS M-IBS Piche T, Barbara G, et al., Gut 2009;58:

27 MECCANISMI PROPOSTI PER L INSORGENZA DI SINTOMO GASTROINTESTINALI DOPO L ASSUNZIONE DI FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols) L incompleto assorbimento di FODMAP causa ritenzione di acqua (attività osmotica) e produzione di gas (fermentazione) con distensione intestinale

28 Vazquez-Roque MI et al., Gastroenterology 2013;144: Gluten-free diet in patients with IBS-D Gluten-containing diet (GCD) associated with: higher small bowel permeability; significant decreases of expression of ZO-1, claudin-1 and occludin in the rectosigmoid mucosa These effects were significantly greater in HLA-DQ2/8 positive patients Gluten alters bowel barrier functions in patients with IBS-D (reversible mechanism for the disorder?)

29 IBD Faecalibacterum prausnitzi Butyricoccus Pullicalorum Morbo di Crohn Enterobacteriacee Bifidobacteria

30 CANCRO DEL COLON Fusobacterium Nucleatum CANCRO DELLO STOMACO Helicobacter pylory Obesità CANCRO DEL FEGATO DCA diretto mediato Colecistectomia Senescenza

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32 GRAZIE PER L ATTENZIONE Enrico Roda