Interazioni brain-gut axis: nuove prospettive

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1 Le disfunzioni dell area sacrale nella patologia neurologica Catania, giugno 2013 Hotel Excelsior Interazioni brain-gut axis: nuove prospettive Dott. Simone Vigneri Dipartimento di Biomedicina sperimentale e Neuroscienze Cliniche (Bio.Ne.C.) - Università di Palermo

2 Brain-gut axis: complesso apparato che regola le interazioni e le reciproche influenze tra il sistema nervoso e l intestino. Si articola in vari livelli attraverso un sistema di recettori, fibre afferenti, centri di intergrazione, fibre efferenti ed effettori, e si avvale di multipli messaggeri appartenenti al sistema nervoso, immunitario e ormonale. Il suo coinvolgimento è implicato nella fisiopatologia di numerose patologie funzionali.

3 Central autonomic network (CAN)

4 Central autonomic network (CAN) Nel 1993 Benarroch identificò l insula (IC) come la corteccia viscerale sensitiva primaria e la corteccia cingolata anteriore (ACC) come importante area viscerale motoria coinvolta nell avvio e nella modulazione dell output autonomico in risposta a dolore. L amigdala avvia risposte endocrine, autonomiche e motorie successive alle emozioni; L ipotalamo, (zona paraventricolare, mediale e laterale) possiede invece un ruolo fondamentale nel controllo neuroendocrino, dell omeostasi, nelle risposte comportamentali e nelle efferenze al tronco encefalo; American Academy of Neurology (AAN), 2007

5 Central autonomic network (CAN) Il grigio periacqueduttale (PAG) attiva risposte antinocicettive. Il nucleo parabrachiale (PBN) riceve, informazioni da rec. viscerali, termici e nocicettori. Il nucleo del tratto solitario (NTS) è la prima stazione per afferenze nocicettive (corna posteriori e V n.c.), gustative e viscerali (VII, IX, X n.c.) nonchè per i riflessi cardiovascolari, respiratori e gastrointestinali. Bulbo ventromediale (VLM): porzione rostrale (neur. C1 adrenergici e glutammatergici: input simpatico pregangliare) e caudale (neuroni A1 noradrenergici e GABA: riflex CV). I nuclei del rafe forniscono output pregangliari simpatici: vasocostrizione cute. AAN, 2007

6 Brain-gut axis Sebbene alcune risposte intestinali a stiramento o stimoli chimici coinvolgano riflessi enterici, la maggior parte dei riflessi del tratto gastroenterico (e.g., feedback duodeno-gastrico per lo svuotamento gastrico) coinvolge riflessi mesenterici (ruolo dei gangli mesenterici) o riflessi vago-vagali. Risposte intestinali a stimoli nocicettivi coinvolgono riflessi spinali e sopraspinali, dando avvio a risposte emotive e autonomiche.

7 Brain-gut axis Nuclei ponto-bulbari (e.g., rafe e locus coeruleus) esercitano un azione inibitoria sui riflessi mentre le aree prefrontali (PFC) regolano l output simpato-vagale e midollare tramite le vie discendenti: modulazione di risposta a stimoli ambientali (intestinali o esterni) e al recall. Il NTS riceve input da afferenze vagali e interneuroni e invia ai motoneuroni del nucleo motorio dorsale del vago (DMN). A1, A2 e A5 inviano alla VLM. Il PAG riceve input da PBN e prosencefalo. La PFC inoltre modula IC e ACC.

8 Innervazione dell intestino Le funzioni intestinali sono assicurate da innervazione estrinseca ed intrinseca: Innervazione estrinseca: n. vago, fibre simpatiche splancniche e parasimpatiche sacrali; Innervazione intrinseca: sistema nervoso enterico (SNE) costituito dai neuroni del plesso sottomucoso e mioenterico. Sebbene SNC e SNA possano modulare il sistema, l attività dei motoneuroni è per lo più dipendente da neuroni afferenti intrinseci primari (IPANs) e interneuroni interni al SNE.

9 Sistema nervoso enterico

10 Sistema nervoso enterico Plesso mioenterico (Auerbach): controllo della motilità GI; Plesso sottomucoso (Meissner): trasporto ionico, flusso ematico, afferenze sensitive.

11 Neuroni afferenti primari Funzioni: Controllo dell apparato gastroenterico: Generare appropriate risposte riflesse in base al contenuto del lume intestinale; Mediare riflessi tra organi diversi; Trasmettere afferenze dal SNE al SNC: Avvio risposte riflesse; Coordinazione con altri apparati; Trasmissione di sensazioni come discomfort, nausea, dolore e sazietà.

12 Neuroni afferenti primari intrinseci (IPANs) IPANs mioenterici, responsivi a: Distorsione delle terminazioni negli strati muscolari esterni; Variazioni di ph nel lume (terminazioni). IPANs sottomucosi, rispondono a: Distorsione meccanica della mucosa; Variazioni di ph nel lume. LM, muscolatura longitudinale; CM, muscolatura circolare; MP, plesso mioenterico; SM, sottomucosa; Muc, mucosa.

13 Ma tenga presente che un verme, con pochissime eccezioni, non è un essere umano Dr. Frederick Frankenstein

14 Innervazione estrinseca Innervazione vagale: a) afferente --> 70-90% fibre amieliniche il cui soma si trova nel ganglio nodoso e che terminano nel NTS. Prevalentemente sensibili a stimoli meccanici. Azione eccitatoria o inibitoria sulle vie nocicettive spinali; b) efferente --> comprendono il nucleo ambiguo (NA) e il DMN. Quest ultimo riceve afferenze dal NTS e innerva la muscolatura liscia dei visceri (via plesso mioenterico); c) riflessi vago-vagali --> originano nel tronco encefalo (NTS e DMN); d) controllo del SNC --> 1. il NTS invia a neuroni motori nel DMN/NA e delle colonne intermedio-laterali (IML); 2. il NTS invia ai nuclei motori del V, VII, XII n.c. e NA; 3. afferenze viscerali giungono al tronco encefalo (e.g., PBN) che ritrasmette alle aree cortico-sottocorticali; 4. fibre lunghe giungono a talamo, ipotalamo, aree limbiche e IC, che mediano risposte autonomiche, endocrine e comportamentali. Connessioni multiple tra nuclei vagali e prosencefalo (e.g., ACC) --> circuiti viscerali.

15 Innervazione estrinseca Innervazione sacrale/parasimpatica: S1-S5 --> nn. pelvici --> gangli pelvici --> f. postgangliari --> colon distale, retto e sf. anale int. Afferenze dai nervi pelvici --> DRG --> riflex spinali (e.g., defecazione). SNC agisce sul midollo sacrale modulando la motilità del colon. Innervazione splancnica/simpatica: a) afferenti --> afferenze viscerali e spinali (C e Ad) --> gangli para/prevertebrali --> via spino-talamica mediale/laterale --> c. limbica, IC, SI, PFC; b) efferenti --> midollo toraco-lombare --> f. pregangliari Ach (IML) --> gangli spinali, celiaco/mesenterico sup. (stomaco, tenue e crasso prox), mesenterico inf. (crasso), pelvico (retto) --> f. postgangliari NA --> gangli del plesso mioenterico --> inibiz. rilascio Ach dai neuroni mioenterici e sottomucosi; c) controllo del SNC --> ipotalamo stimola, prosencefalo mediale inibisce la motilità colica.

16 Neuroni afferenti primari estrinseci Includono: Neuroni primari afferenti vagali (soma nei gangli nodoso e giugulare); Neuroni primari afferenti spinali (soma nei gangli delle radici dorsali). Neuroni centripeti: Braccio afferente dei riflessi entero-enterici; Soma nel SNE.

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18 Innervazione della muscolatura striata del tratto GI Deglutizione: corteccia precentrale --> tronco encefalo (CPG dorsale e ventrale) Afferenze periferiche V, VII, NA (IX e X), XII n.c. C1-C3 NA, DMN Orofaringe Esofago Defecazione: corteccia motoria (area 4a) Corna anteriori S1-S2 (nucleo di Onuf) Afferenze periferiche Sfint. anale est. Nervo pudendo

19 Neurochimica Cellule che trasducono il segnale includono c. enterocromaffini (EC) e enteroendocrine che rilasciano rispettivamente serotonina (5-HT) e colecistochinina (CCK). Elevate quantità di neurotrasmettitori vengono dismesse (ciò può renderne difficoltoso il metabolismo) per colmare il gap tra EC e targets. Le EC hanno un ruolo importante nella motilità gastrointestinale e nell IBS grazie al ruolo della serotonina nella trasduzione del segnale di avvio di riflessi peristaltici e secretivi.

20 Neurotrasmettitori del SNE Goyal RK, Hirano I. The enteric nervous system. N Engl J Med (17):

21 A che ci serve conoscere ciò?

22 IBS Dismotilità; Stress: alterazione asse ipotalamo-ipofisisurrene --> aumento rilascio CRF --> stimolo vagale --> aumento peristalsi colica; Ipersensibilità viscerale: coinvolge ogni livello (afferenze, SNE, SNP,SNC); Alterata modulazione centrale: aumento di arousal (e.g. amigdala, ACC), ridotta attività in aree modulanti (e.g. tronco encefalo); Neuroimmunità: infiammazione cronica low grade con squilibrio rapporto citochine pro/antiinfiammatorie; Neuropeptidi: alterato rilascio di 5-HT, espressione EC e trasportatori (i.e.,sert); Alterata composizione della flora intestinale. Katsanos AH, Giannopoulos S, Tsivgoulis G. The Brain-Gut axis in the pathophysiology of irritable bowel syndrome. Immuno-Gastroenterology 1:1, 23-26; Jul/Aug/Sep 2012

23 Ipersensibilità e memoria viscerale Kennedy PJ, Clarke G, Quigley EM et al. Gut memories: towards a cognitive neurobiology of irritable bowel syndrome. Neurosci Biobehav Rev Jan;36(1):

24 Apkaraian et al, 2005

25 Meccanismi patologici: sensibilizzazione

26 Sensibilizzazione periferica Ridotta soglia di attivazione; Aumentata risposta agli stimoli nocivi successivi; Scariche neurali spontanee aberranti; Allargamento del campo recettivo.

27 Sensibilizzazione centrale

28 Sensibilizzazione centrale Aumento dell affinità recettoriale; Riduzione della soglia di scarica; Sintesi C-FOS; Formazione di nuovi contatti sinaptici.

29 Sensibilizzazione Le modificazioni plastiche avviate dagli stimoli nocicettivi diventano indipendenti da questi per il loro mantenimento; sono reversibili o possono prolungarsi fino a divenire dolore cronico.

30 Chronic pain is a chronic condition, not just a symptom Whitten et al., 2005

31 Meccanismi di cronicizzazione

32 Meccanismi di cronicizzazione

33 Nuove prospettive TMS

34 Subthalamic deep brain stimulation can improve the dysfunction in patients with Parkinson s disease possibly by altering the neural system that controls gastrointestinal function.

35 Effetti della DBS sull attività motoria intestinale La stimolazione subtalamica unilaterale agisce sulla motilità intestinale nei ratti anestetizzati aumentando significativamente la motilità colica, presumibilmente tramite modulazione di aree cerebrali; La stimolazione sham non ha effetti significativi in confronto al baseline; La somministrazione preventiva di atropina o D1/D2 - antagonisti antagonizza gli effetti della stimolazione; Aumento cellule c-fos positive in aree del CAN (implicate nel controllo GI) dei ratti trattati rispetto a quelli sottoposti a sham. Derrey S et al., 2011

36 Barker, 1984 Stimolazione magnetica transcranica (TMS) Magstim Dantec La stimolazione magnetica transcranica (TMS) permette di effettuare una stimolazione corticale sicura, non invasiva e non dolorosa Cadwell

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38 Campi elettromagnetici

39 Principali vantaggi Lesioni reversibili; Ripetibile; Alta risoluzione spaziale e temporale; Relazione causale tra attivazione corticale e risposta; Può misurare la plasticità corticale; Può modulare la plasticità corticale; Possibili finalità terapeutiche. Solo regioni superficiali; Possibile scarsa compliance; Pazienti a rischio; Comitato etico; Diffusione dello stimolo incerta; Grado di stimolazione incerta. Principali limiti

40 Controindicazioni Protesi metalliche in prossimità del coil: - Pacemaker; - Pompe di infusione; - Shunts ventricolo-peritoneali; - Non segnalate complicazioni in pz con stimolatori cerebrali; Storia di epilessia o familiarità in parente di I grado; Farmaci epilettogeni; Donne in gravidanza; Storia di severi traumi cranici; Storia di tossico-dipendenza; Condizioni a rischio di crisi epilettiche (e.g., ipertensione intracranica).

41 Considerazioni pratiche: forma del coil La geometria del coil determina la focalità del campo magnetico e dunque la corrente indotta dell area bersaglio. Courtesy of Dr. R. Newport

42 Considerazioni pratiche: profondità 70x60 5mm 55x45 40x mm 20mm 25mm Non è possibile stimolare direttamente aree profonde Courtesy of Dr. R. Newport

43 Considerazioni pratiche: localizzazione del coil Trova una risposta funzionale: M1 - twitch muscolare (MEP) V5 - fosfeni Trova un repere anatomico: Sistema EEG 10/20 Trova la distanza da un punto di partenza (e.g., FEF: 2-4 cm anteriormente e 2-4 cm lateralmente all area della mano) Ma Courtesy of Dr. R. Newport

44 aree vegetative (CAN)!!!

45 Condizioni di controllo Reale Differenti emisferi Effetti differenti o assenti Sham Differenti siti Courtesy of Dr. R. Newport

46 Raphael JL, Tariq L. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rtms) in Experimentally Induced and Chronic Neuropathic Pain: A Review The Journal of Pain 2007; Vol 8, No 6 (June),: pp

47 Effetti sul dolore post-tms La rtms ad alta frequenza (> 5 Hz) maggiormente efficace sul dolore centrale o neuropatico; Sedi preferenziali di stimolo: M1, DLPFC, SI, SII; Variabilità dei risultati legata a: durata e frequenza di stimolazione, numero di treni, numero di sessioni di trattamento e sede di stimolazione; Spettro progressivamente crescente di patologie trattate: stroke talamico, nevralgia del trigemino, sindrome da arto fantasma, CRPS... Effetti sul dolore viscerale intestinale???

48 Patrizi F, Freedman SD, Pascual-Leone A et al. Novel therapeutic approaches to the treatment of chronic abdominal visceral pain. ScientificWorldJournal Apr 18;6:

49 La stimolazione bi-emisferica (+ 1-3 cm antero-posteriormente e cm lateralmente al vertice) con TMS evoca MEP rettali e anali riproducibili in soggetti sani: Tecnica riproducibile; Basso costo di esecuzione; In combinazione con CEPs Valuta l intero arco riflesso; Strumenti diffusi in neurofisiologia; Utile per studi comparativi pre vs post trattamento; Effetti sulla motilità post-tms Comprensione brain-anorectal axis e patologie dell intestino distale. Remes-Troche JM, Tantiphlachiva K, Attaluri A et al. A bidirectional assessment of the human brain-anorectal axis. Neurogastroenterol Motil Mar;23(3):240-8, e117-8.

50 Stimolazione transcranica con correnti dirette La stimolazione transcranica con correnti dirette (tdcs) è una forma di neurostimolazione sicura e non invasiva che utilizza correnti costanti, a bassa intensità, erogate direttamente all area cerebrale interessata tramite piccoli elettrodi; La stimolazione anodica incrementa mentre la catodica riduce l eccitabilità neuronale dell area corticale stimolata; Effetti a breve (potenziale di membrana) e a lungo termine (LTP, LTD).

51 Funzione neuromodulatoria a maggiore durata ma bassa risoluzione spaziale!

52 Felipe Fregni, Steven Freedman, Alvaro Pascual-Leone. Recent advances in the treatment of chronic pain with non-invasive brain stimulation techniques. Lancet Neurol 2007; 6:

53 Effetti sul dolore post-tdcs Alcuni studi hanno documentato l efficacia della tdcs: Nell attenuare il dolore post-ercp; Nel trattare il dolore cronico in corso di nevralgia trigeminale, LBP, sindrome dolorosa post-stroke, fibromialgia, dolore neuropatico cronico secondario ad altre patologie; Mancano dati sul dolore gastrointestinale. Ma...

54 Una recente revisione Cochrane ha suggerito un possibile ruolo a breve termine nel controllo del dolore cronico post HF-rTMS e post tdcs anodica sulla M1. Tuttavia servono ulteriori studi... In atto: evidenze non significative! O Connell NE et al, 2010

55 Effetti sulla motilità post-tdcs

56 Nuove metodiche di studio fmri; PET; Alta risoluzione spaziale Bassa risoluzione temporale MEG (alta risoluzione spazio-temporale); P318 EEG: variazioni bande delta e theta ai potenziali evocati corticali (CEP) dopo stimolo doloroso GI. Dopo un elevato numero di stimoli e averaging è possibile ottenere delle componenti con specifiche ampiezze e latenze. Tali parametri risultano alterati in specifiche patologie GI --> plasticità neuronale del SNC. N54 P106 N174 Sharma A, Lelic D, Brock C et al. New technologies to investigate the brain-gut axis. World J Gastroenterol 2009; 15(2):

57 Example from painful CEP from the gut performed in a healthy volunteer. The figure shows the topographies at different frequency bands from one subject, and the percentage of the presence of each frequency band in the overall signal. Sharma A et al. 2009

58 Conclusioni Autonomia (relativa) del SNE; Numerose aree specializzate del SNC e SNA coinvolte nella regolazione nella percezione e risposta al dolore e nella motilità; Neurochimica complessa; Meccanismi di sensibilizzazione centrale e periferica essenziali nella fisiopatologia del brain-gut axis; Possilità di studiare il brain-gut axis nelle componenti sensitiva e motoria; Studi sull efficacia sul dolore della neuromodulazione non invasiva tuttora non dirimenti.!

59 C'è una meta, ma non una via; ciò che chiamiamo via è un indugiare. F. Kafka

60 Grazie!!!