Il ruolo dell intestino - nella gestazione, - nello sviluppo dell intestino del neonato, - fattori di rischio. Paolo Mainardi

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1 Il ruolo dell intestino - nella gestazione, - nello sviluppo dell intestino del neonato, - fattori di rischio Paolo Mainardi DINOGMI Università di Genova Kolfarma Srl Natural Birth GBA: Gut Brain Axis

2 Modificazioni metaboliche durante la gestazione Anabolismo vs catabolismo Consumo di ossigeno 2

3 La gravidanza è una patologia? Modificazioni immunitarie e metaboliche analoghe a quelle nella sindrome metabolica Il microbiota intestinale diventa simile a quello responsabile dei sintomi della sindrome metabolica. Durante una SANA e NORMALE gravidanza il corpo è soggetto a profondi cambiamenti ormonali, immunologici e metabolici: Nella prima fase della gravidanza aumentano i grassi corporei Nell ultima fase si ha una ridotta sensibilità insulinica

4 La ridotta sensibilità insulinica è correlata con le modificazioni immunitarie, incluso aumento di citochine Le citochine modulano l obesità associata ad una infiammazione metabolica MA In contrasto con lo stato obeso, dove l eccesso di adiposità e la riduzione della sensibilità insulinica hanno una azione, nel lungo termine, nociva alla salute, nella gravidanza hanno azione benefica per: - Supportare la crescita del feto - Preparare la mamma all allattamento

5 INTAKE nutrizionale Leptina Colesterolo Insulina HOMA Sensibilità insulinica Emoglobina glicata Trasformazione in Energia Nel I trimestre microbiota intestinali molto simili tra loro Nel III trimestre elevata variabilità individuale e arricchimento in Proteo batteri e Actino batteri

6 Si ha una riduzione dei batteri simbiotici - In T3 riduzione dei batteri fecali, produttori di butirrato con azione antiinfiammatoria (sono depletati nell IBS) - Da T1 a T3 aumento dei Proteo-batteri, come nelle infiammazioni provocate da disbiosi Questi cambiamenti si protraggono nel primo mese post-partum, e potrebbero: mettere a rischio lo sviluppo di un corretto microbiota del neonato, contribuire negativamente alla formazione del sistema immunitario, con conseguenze anche a lungo termine, es sviluppo allergie INVECE Il microbiota del neonato è SIMILE a quello della mamma a T1

7 Se è positivo assomigliare alla mamma, dipende. Comunque oggi, grazie ai parti cesarei e/o fortemente medicalizzati, il neonato si ritrova ad avere un microbiota intestinale simile a quello di qualche infermiera o di altre persone in sala parto. Se la Natura ha fatto lo sforzo di attivare una memoria del microbiota della mamma prima della gravidanza, perché 9 mesi dopo sia trasmesso al neonato, ci sarà una ragione, anche perché se non era un valido microbiota avrebbe messo un blocco alla fertilità (vedi Intestino nell infertilità). Infatti il microbiota intestinale del neonato è fondamentale per il suo sviluppo, incluso quello cerebrale. [1] C è un forte collegamento tra i ceppi batterici che popolano l intestino e lo sviluppo cerebrale, che possono essere la causa di autismo, schizofrenia e stati ansiosi. 1) Douglas-Escobar M, Elliott E, Neu J. Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain. JAMA Pediatr Apr;167(4):374-9.

8 Gravidanza vs Sindrome Metabolica (SM) - La disbiosi in T3 simile a quella nei modelli sperimentali SM Inoculare il microbiota di topi obesi in germ-free mice porta a: Obesità Iperglicemia Ridotta sensibilità insulinica infiammazione - Il legame tra le 2 è una maggiore efficienza estrattiva energetica dal cibo MA Riduzione dei batteroidi nell obesità Il rapporto batteroidi/firmicuti non cambia in gravidanza

9 Una dieta è efficacie solo se aumenta il rapporto B/F Bacteroides thetaiotaomicron, Batteri anaerobi, gram negativi - Legano e idrolizzano polisaccaridi non digeribili Sono: - Possiedono sensori ambientali (proteine di membrana) - potenzialmente patogeni - responsabili della resistenza agli antibiotici Sono coinvolti: - nella captazione e degradazione degli oligo- e poli-saccaridi - nella biosintesi di quelli capsulari - Nella sensibilità ambientale - Nella trasduzione dei segnali - Nella mobilitazione del DNA Possiedono: - Elevate strategie per sopravvivere e dominare nell intestino, densamente popolato

10 I Batteroidi controllano l espressione delle proteine delle cellule di Paneth - Le cellule staminali sostituiscono le cellule epiteliali che sono morte o perse dal villo - Le adiacenti cellule di Paneth proteggono dai microbi le staminali producendo defensine Villo intestinale I Batteroidi fragili controllano lo sviluppo limita l ingresso e la proliferazione di agenti patogeni di una risposta immunitaria che La scomparsa dei Batteroidi indebolisce le cellule di Paneth e il villo si atrofizza

11 il lubrico sacco oe si tramuta in merda quel che si trangugia.

12 Small intestine or bowel length Duodenum (adult 25 cm length) Jejunum (adult 1.4 m length) Ileum (adult 3.5 m length) Large intestine or bowel Cecum (caecum) Vermiform appendix ("appendix", adult 2 to 20 cm length) Colon Ascending colon (adult 25 cm length) Transverse colon Descending colon Sigmoid colon Intestinal Functions Small Intestine absorption of nutrients and minerals found in food Duodenum -principal site for iron absorption Cecum connects the ileum with the ascending colon separated by the ileocecal valve (ICV, Bauhin's valve) connected to the vermiform appendix ("appendix") Colon absorbs fluid, water and salts, from solid wastes site of commensal bacteria (flora) fermentation of unabsorbed material 12

13 BRAIN: canale Cl INTESTINE: Tight Junctions(TJs) Nel cervello immaturo scarsa inibizione da parte del GABA. Formazione dei canali del Cl e TJs intestinali Alessio Fasano et al Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease, The Lancet, Volume 355, Issue 9214, 29 April 2000, Pages , 13

14 MATURAZIONE INTESTINALE La maggiore maturazione avviene durante lo svezzamento Indica la necessità di una esposizione agli antigeni Senza esposizione l intestino non matura, rimane più fragile

15 La microflora rappresenta la prima linea difensiva. Lo sviluppo del microbiota avviene in seguito a complessi processi inflenzati dall interazione tra il microbico e l ospite e da agenti esterni. Gli agenti esterni sono la composizione microbiotica materna, la dieta, il tipo di parto e le medicazioni Durate la gestazione e alla nascita la completa permeabilità intestinale permette il passaggio di anticorpi e fattori di crescita. Il colostro sostituisce il cordone ombelicale nella duplice funzione di proteggere e nutrire La maturazione intestinale rappresenta il graduale aumento di un autonomia protettiva da parte del neonato. In questa fase sempre più funzioni vitali sono trasmesse al microbiota 15

16 Xu RJ. Development of the newborn GI tract and its relation to colostrum/milk intake: a review. Reprod Fertil Dev. 1996; 8 (1) : Profondi cambiamenti nel periodo postnatale: modificazioni morfologiche e maturazione funzionale: L esofago aumenta la produzione di muco Lo stomaco aumenta la secrezione di acidi L intestino perde la capacità di assorbire macromolecole, ammino acidi liberi e di sintetizzare enzimi digestivi Queste modificazioni sono legate all ingestione di colostro, in quanto topi neonati alimentati con acqua o messi a digiuno, mostrano piccole modificazioni del tratto GI. 16

17 developmental programming Nel primo periodo postnatale ci «giochiamo» il futuro Nel periodo postnatale fattori ambientali hanno un elevato impatto sullo sviluppo futuro dell organismo, sulle sue strutture e funzioni an environmental factor acting during a sensitive or vulnerable developmental period exerts effects that impact on structure and function of organs that, in some cases, will persist throughout life Seckl JR, Meaney MJ (2004) Glucocorticoid programming. Ann N Y Acad Sci 1032:63 84 Un fattore ambientale è il microbiota intestinale, che contribuisce al programma di sviluppo della: Funzione della barriera epiteliale Omeostasi intestinale Angiogenesi Funzione immunitarie innate e adattive 17

18 developmental programming Il microbiota intestinale controlla lo sviluppo degli altri organi in tutto il corpo Studi epidemiologici hanno indicato un'associazione tra comuni disturbi dello sviluppo neurologico, quali: autismo schizofrenia e le infezioni dei patogeni microbici durante il periodo perinatale Finegold SM, et al. (2002) Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clin Infect Dis 35 (Suppl 1):S6 S16 Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD (2008) Gene-environment interaction and covariation in schizophrenia: The role of obstetric complications. Schizophr Bull 34: exposure to microbial pathogens during similar developmental periods result in behavioral abnormalities, including anxiety-like behavior and impaired cognitive function in rodents Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Bienenstock J, Dinan TG (2008) The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res 43:

19 ALLATTAMENTO 40 total proteins (g/l) g/l 20 0 bovine human Caseina Sieroproteine

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21 21 Alfa-lattoalbumina: prebiotico intestinale 40% delle proteine del ns colostro responsabile attivazione processi assorbitivi difensivi intestinali Modula lo sviluppo cerebrale del neonato

22 Alfa-lattoalbumina (ALAC) ALAC: azione protettiva dose dipendente su ulcere indotte da stress o alcool I meccanismi difensivi della membrana gastrointestinale comprendono: l attivazione della sintesi di prostaglandine, la stimolazione di muco, la secrezione di bicarbonato, l aumento del volume dei succhi gastrici l inibizione della mobilità gastrica. Matsumoto e al. Gastroprotection by alpha-lactalbumin. Biosci. Biotechenol. Biochem. 65 (5) , 2001

23 Il coinvolgimento delle prostaglandine nell effetto protettivo dell alfa-lattoalbumina è confermato dalla scomparsa di tale effetto in presenza di indometacina (IND), un inibitore della cicloossigenasi Le prostaglandine, soprattutto le PGE2, hanno un forte effetto anti-ulcera, e hanno un ruolo molto importante nei meccanismi difensivi della mucosa gastrointestinale. l alfa-lattoalbumina è in grado di stimolare la sintesi di prostaglandine (PGE2). Hushida S. et al. Effects of Bovine Alpha-lactalbumin on Gastric defense mechanism in naïve rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. 67 (3), , 2003

24 le prostaglandine aumentano il livello di mucina, il maggior costituente del muco gastrico, formando uno strato gelatinoso, che svolge un azione gastro protettiva. Essa ricopre la superficie della membrana intestinale, trattenendo gli ioni bicarbonato in modo da neutralizzare gli idrogenioni che diffondono attraverso lo strato gelatinoso. un aumento di secrezione di muco svolge un azione lubrificante prevenendo il danneggiamento della mucosa gastrica in seguito ai processi digestivi. L alfa-lattoalbumina aumenta sia il contenuto di mucina nel succo gastrico che nello strato gelatinoso aumentando la secrezione di succhi gastrici

25 Quindi è in grado di correggere il ph intestinale Lo svuotamento gastrico è controllato dalle contrazioni gastriche Un rallentamento dello svuotamento gastrico ed un inibizione delle contrazioni sono state dimostrate contribuire alla gastroprotezione. Un aumento delle contrazioni gastriche costituisce il maggior meccanismo patogenetico alla formazione di ulcere indotte da agenti necrotizzanti o da stress. L alfa-lattoalbumina rallenta in modo significativo e in maniera dose dipendente lo svuotamento gastrico, indice di un rallentamento nelle contrazioni gastriche.

26 dalla demolizione enzimatica dell alfa-lattoalbumina sono stati isolati peptidi con azione antibatterica intestinale Pellegrini A, Thomas U, Bramaz N, Hunziker P, von Fellenberg R. Isolation and identification of three bactericidal domains in the bovine alpha-lactalbumin molecule. Biochim Biophys Acta Feb 2;1426(3): Queste complesse azioni dell alfa-lattoalbumina a livello gastrointestinali conferiscono a questa siero proteina un ruolo prebiotico intestinale e possono essere fondamentali nel ridurre sintomatologie che possono ricondursi ad una disbiosi intestinale o elevata permeabilità intestinale.

27 CONCLUSIONI La gravidanza costituisce un elevato stress per l intestino Per la salvaguardia della salute della mamma e del neonato è importante che sia sufficientemente forte. L intestino della donna è soggetto a maggiore usura rispetto a quello dell uomo, in quanto ciclicamente deve produrre una disbiosi per ridurre l assorbimento del triptofano (ammino acido essenziale ricavato solo dalla dieta), in quanto controlla la risposta immunitaria. Questa riduzione impedisce un attacco anticorpale ad un eventuale feto Essendo anche il precursore della serotonina cerebrale, questa riduzione può portare alla manifestazione dei sintomi della sindrome pre-mestruale. Questo surplus di lavoro snerva l intestino che rimane disbiotico Oggi la donna cerca la prima gravidanza ad età maggiori che nel passato, con intestini più logori

28 FINE