a cura di Giuseppe Calagna dirigente medico ASP Palermo Le Central Sensitivity Syndromes

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1 a cura di Giuseppe Calagna dirigente medico Le Central ASP Palermo Sensitivity i i Syndromes

2 Central Sensitivity Syndromes (CSS) termine coniato per la prima volta nel 2007 da Muhammad B. Yunus per indicare una serie di disturbi di varie discipline che avrebbero in comune un unico meccanismo patogenetico Alls base della CS il d ipersensibilizzazione centrale del processo patologico S.N.( central sensitization o CS ) unificante sarebbe una nocicezione disregolata

3 Fibromialgia colon irritabile dolore cronico del collo dolore lombare cronico central sensitization cistite interstiziale cefalee disturbo articolazione temporomandibolare

4 spesso le CSS co-occorrono, occorrono, nel senso che costituiscono i un fattore di richio per lo sviluppo di un altro disturbo doloroso della serie (Diachenko, 2006) Nelle CSS progressivamente il dolore da localizzato si trasforma in dolore diffuso (Holm et al, 2007, Mc Farlane, 1999)

5 dolore periferico (infiammazione, irritazione ione neurale o mucosale) inizialmente input dolorosi persistenti cambiamenti nel sistema nocicettivo centrale sensazioni dolorose indipendenti dagli input periferici i i sensitization Latremoliere & Woolf, 2009

6 windup

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8 windup Il concetto di wind-up origina dall idea che un dolore persistente può portare a cambiamenti neuroplastici all'interno del SNC e del SNP. In origine venne osservato, negli animali che la ripetitiva stimolazione delle fibre C aumentava in modo esponenziale la stimolazione nel corno dorsale del midollo spinale e poi una progressiva attivazione dei neuroni di secondo ordine che proiettano al cervello (Mendell, 1966; Yunus, 2008).

9 (Urban & Gebhart,1999) Input doloroso continuo a livello dei nocicetori Attivazione persistente A- delta e C-fibre rilascio sostanza P, NGF, Peptide Correlato Gene Calcitonina, glutammato, e aspartato nella sinapsi corno dorsale attivazione i midollo spinale campi recettivi adiacenti (Fide,2000) iperalgesia allodinia stimoli lievi nn. Spinali ipeerccitabiliit

10 Sistema Antinocicettivo Discendente (PAG-RVM o midollo rostro-ventro-mediale) Vie discendenti serotoninergiche, noradrenergiche e oppioidi che attivate dallo stimolo doloroso agiscono sul corno dorsale con un controllo inibitorio ibi i analgesico (Marchand, 2008). Questo sistema inibitorio ibi i è anche definito controirritatorio, perchè un primo stimolo doloroso inibisce la percezione di un secondo input doloroso (Campbell et al, 2008). Stress, attenzione e attesa possono anche attivare questi meccanismi inibitori, ibit i come dimostrato t dagli studi sul placebo (Benedetti, 2006). Può giocare anch esso un ruolo pronocicettivo nel generare e mantenere la CS (Leith & Lumb, 2009; Heinricher, 2009) ), in quanto i nn. del RVM sotto stimolazioni prolungate possono presentare cambiamenti nell eccitabilità eccitabilità tali da mantenere la CS (Gebhart, 2004). Sebbene nella FM e in tutte le altre CSS sono presenti evidenze di CS, queste alterazioni a di processazione o e del dolore o potrebbero o essere e secondari a input dolorosi continui o rappresentare un meccanismo primario di malattia (Ness et al, 2005).

11 FIBROMYALGIA

12 E oramai accettato da tutti che nella FM sensitization e disfunzioni nella processazione discendente del dolore costituiscono i 2 meccanismi i che causano ipersensibilità ibili diffusa (Perrot et al 2008, Staud et al, 2006). I dati che supportano tale ruolo sono: l abbassamento della soglia del dolore. l aumentata sensibilità anche al di fuori dei tipici tender point. l incremento dei livelli di sostanza P (2-3 volte i controlli, Russell, 2006)) e NGF nel liquor. Sono aminoacidi eccitatori e accrescono la trasmissione del dolore (come glutammato e aspartato). l abnorme windup con un maggiore grado di eccitabilità neuronale e con il dolore prolungato dopo la cessazione dell input doloroso (Staud, 2007). In uno studio fmri, applicando pressione sull unghia del pollice di pz. e controlli, in FM più dolore e maggiore attivazione delle aree cerebrali correlate con il dolore (Gracely et al, 2002). In uno studio PET iperperfusione in aree coinvolte nella processazione della dimensione sensoriale del dolore e ipoperfusione in aree associate con la dimensione affettiva (Guedj et al 2007)

13 Diverse evidenze indicano che nella FM vi è una disfunzione nel sistema inibitorio del dolore discendente: basso livello ll dl del metabolita bli dll della serotonina 5HIAA nel liquor (Russell et al. 1992); disfunzione nella trasmissione serotoninergica (Coaccioli et al, 2008). La SC occorre o per un input doloroso continuo che incrementa l attività e la responsività dei neuroni del midollo spinale (Zusman, 2002) e/o una deficiente inibizione del dolore di tipo endogeno (Julien, 2005). Diversi studi propongono che nella FM sindromi dolorose regionali precedono lo sviluppo del dolore diffuso (Henriksson et al., 2007) e producano un bombardamento di lunga data dei neuroni del midollo spinale da parte delle fibre A-delta e C fino a dare origine a cambiamenti neuroplastici caratteristici della SC (Meeus & Nijs, 2007) e ad una ipersensibilità del SNC (Bennet, 2005; Staud, 2007). La FM è una diagnosi concomitante comune in pazienti con cefalea cronica (De Tommaso et al., 2009).

14 Quindi le diverse condizioni dolorose focali in cui vi è anche un alterazione della processazione del dolore, quali il disturbo dell articolazione temporo-mandibolare, la sindrome del colon irritabile, la cistite interstiziale, cefalee, dolore lombare e dolore del collo, costituirebbero delle generatrici i di dolore periferico i e potrebbero fornire i necessari input nocicettivi tonici tali da produrre a poco a poco un iperalgesia generalizzata. La Sensitization Periferica agisce solo sul locus doloroso, mentre la SC si diffonde in tessuti normali distanti dal locus doloroso. (Staud, 2007).

15 9:1 rapporto fra donne e uomini affetti da fibromialgia

16 disordini temporo-mandibolari Il termine disfunzione temporomandibolare è stato utilizzato per definire tutte le condizioni che comportano modifiche alla struttura e / o alla funzione dl del sistema it masticatorio t i (ATM e associate strutture muscolo-scheletriche) (Pedroni et al, 2003). I segni ed i sintomi di questa disfunzione sono caratterizzati da: dolori nella regione periauricolare, dell'atm e dei muscoli masticatori, rumori, limitazioni (trisma) o deviazioni durante il movimento (Dworkin et al, 1990). L eziologia è multifattoriale e ancora controversa.fattori influenti sono il bruxismo e l ansia. Lo stress psicologico è stata riconosciuta come una delle sue principali cause (Cespedes Almagro et al, 2011). Vi sarebbe una netta prevalenza del disturbo nel sesso femminile (8:1), anche se secondo altri la prevalenza del DTM sarebbe simile in entrambi i sessi, solo che le donne più frequentemente richiedono un trattamento (Irving et al., 1999).

17 Vi sono crescenti conferme che nei DTM vi siano alterazioni i nei sistemi i di regolazione del dolore nel SNC. Infatti i pz affetti da tale disturbo mostrerebbero ipersensibilità negli studi di dolore sperimentale sia nella regione temporo-mandibolare, che in siti distanti della testa e del collo (Maximer et al, 1995; Sarlani & Greenspan, 2003). Anche con la tecnica del dolore ischemico al braccio e del dl dl dolore dll della mano o del dl braccio in acqua fredda, che nei controlli impegna il sistema di controllo inbitorio discendente, nei DTM il dolore persiste, facendo ipotizzare anomalie nel sistema inibitorio discendente (King, 2009). Recenti evidenze mostrano che la maggiore sensibilità al dolore può precedere la comparsa del disturbo e agire come un fattore di rischio genetico per lo sviluppo del DTM.

18 Sindrome del Colon Irritable Comprende un gruppo di disordini funzionali gastro-intestinali caratterizzati da disturbi o dolori addominali associati alla defecazione o ad alterazioni di questa. Almeno 3 mesi di disturbi o dolori addominali con almeno 2 delle seguenti caratteristiche: a) i disturbi migliorano con la defecazione; b) si associano a cambio della frequenza di evacuazione; c) si associano a cambio della forma e dell aspetto delle feci; d) no infiammazione, né alterazioni anatomiche o malattie metaboliche o neoplastiche.

19 I pz con SCI presentano le medesime evidenze di iperesensibilità locale e diffusa. Studi che utilizzano nocicettori locali che producono distensione rettale, hanno evidenziato una bassa soglia locale per il dolore e maggiore trasmissione spinale dei segnali nocicettivi (Coffin et al., 2004). Studi evidenziano ipersensibilità cutanea a livello cervicale e lombosacrale con iperalgesia più pronunziata a livello lombosacrale (afferenze nocicettive rettali) (Verne et al., 2001), suggerendo che sebbene la sensitization occorre in tutto il SN, l ipersensibilità è maggiore nei dermatomeri più vicini al locus doloroso. Il dolore pressorio da freddo rettale decrementa nei controlli ma non nei pazienti affetti da SCI e nella fmri vi sono differenze nell attivazione fra i pazienti e i controlli. Come nella FM e nel DTM anche nella SCI ciò indica una disfunzione nel sistema ste inibitorio o discendente (Wilder-Smith, Schindler, Lovblad, Redmond, & Nirkko, 2004).

20 CISTITE INTERSTITIALE La Cistite Interstiziale (CI) é una patologia cronica e spesso debilitante, caratterizzata da dolore pelvico e perineale, al quale si associa urgenza ed aumento della frequenza minzionale. Il dolore, che é il sintomo principale e peculiare della CI, é localizzato nell'80,4% a livello del basso ventre, nel 73,8% all'uretra, nel 65,7% in regione lombare e glutea e nel 51,5% dei casi in area vaginale. Molti pazienti infine hanno difficoltà a definire una posizione ii esatta dl del dl dolore. Spesso l'entità del dolore é talmente elevata da impedire le comuni attività della vita quotidiana con un notevole impatto negativo sulla qualità della vita.

21 Ci sono valide evidenze che supportano l ipotesi che l amplificazione del dolore centrale gioca un ruolo predominante nel mantenimento dei sintomi anche di questo disordine (Twiss et al, 2009). Studi che comparano i soggetti affetti da CI con i controlli, mostrano nei primi una soglia del dolore alla pressione significativamente più bassa al massetere, al trapezio e al muscolo ulnare e così pure una diminuita tolleranza al dolore ischemico del braccio, dimostrando una sensitization generalizzata a vari stimoli nocivi (Ness et al, 2005, Van de Merwe et al, 2008) Una recente review (Klumpp & Rudick, 2008) propone per la CI una sensitization periferica della vescica delle fibre C causata da esposizione continua a fattori sensibilizzanti quali istamina, bradikinina, NGF e tumor necrosis alpha. L ipereccitabilità delle fibre dolorose periferiche porterebbe ad una sommazione temporale di input nociciettivi sui nn. del midollo spinale, tale da non necessitare più degli input periferici vescicali.

22 La sensitization in SNC è uno dei meccanismi sottostanti alla patogenesi delle cefalee primarie cefalee (Buchgreitz, Lyngberg, Bendtsen, & Jensen, 2006). Tali ricerche dimostrano la maggiore sensibilità a varie modalità di stimolo doloroso e non dei pz emicranici e tensivi. uno studio riporta in una parte degli emicranici la presenza di allodinia cutanea periorbitale in risposta a stimoli non dannosi (Burstein, Ransil, & Bajwa, 2000) e in un sottogruppo la presenza di allodinia in altre regioni del braccio e della testa, oltre che nell area dolorosa, suggerendo l ipereccitabilità di vie dolorose spinali e sopraspinali propria della sensitization. Un recente studio di popolazione ha scoperto che il grado di sensibilità nei soggetti è positivamente associato con la frequenza degli attacchi (Buchgreitz et al., 2006). Questi autori propongono che questa relazione fra l accresciuta percezione e del dolore o e la cronicizzazione c o delle e cefalee ee è dovuto allo sviluppo di CS da prolungati input nocicettivi, un ipotesi supportata anche da lavori sul Low Back Pain e FM (Flor, 2003).

23 Low Back Pain

24 Low Back Pain Evidenza di CS e iperalgesia generalizzata con l uso dell algometro a pressione in pazienti con Low Back Pain Cronico e Dolore Cronico da Colpo di Frusta versus soggetti sani (Delmar, & Arendt-Nielsen, 2005). La pressione veniva sistematicamente i applicata in 7 punti del corpo, inclusi siti nel braccio, avambracio e dita. Si è scoperto che i pazienti con dolore spinale esibivano significativamente bassa soglia dolorosa in tutti i punti rispetto ai sani. Altri studi hanno usato stimoli elettrici(flor, Diers, & Birbaumer, 2004), calore (Kleinbohl et al., 1999), and stimoli pressori(clauw et al., 1999), evidenziando nei pazienti con LBP rispetto ai sani decremento della soglia pressoria, risposte dolorose più intense, durata più lunga e maggiore diffusione i del dolore.

25 Indagini fmri in pz con LBP idiopatico versus controlli sani ha dimostrato t che 2 kg di pressione Low sulle unghia delle dita nei controlli causava solo dolore moderato, producendo in fmri incremento di segnale in un unica regione corticale correlata con il dolore (Giesecke et al.,2004). Nei pazienti affetti da LBP invece risultava incremento di segnale fmri in 5 regioni dolore-correlate. Back Pain Una ricerca di neuroimaging ha documentato in risposta a input nocicettivi in pazienti con chronic low back pain un incrementata reattività corticale e una rappresentazione corticale dei lombi allargata, cosicchè la rappresentazione lombare si estendeva ad aree corticali vicine, come gamba e piede (Flor, 2003; Flor, Braun, Elbert & Birbaumer, 1997).

26 Chronic Neck Pain (Dolore Cronico del Collo)

27 Chronic Neck Pain (dolore cronico del collo) Test psicofisiologici in CNP hanno dimostrato aumentata sensibilità agli stimoli nella regione cervicale e anche in periferia quando si applica un dolore pressorio (Banic et al., 2004; Herren-Gerber et al., 2004), stimolazione elettrica (Curatolo et al., 2001), e stimolazione termica (Johnston, Jimmieson, Jull, & Souvlis, 2008). Questi studi dimostrano che un dolore tonico di un origine periperica può provocare una processazione centrale abnorme, finchè l ipersensitività non è più dipendente dagli input periferici o confinato in una particolare regione del corpo (Staud, 2007; Vierck, 2006). La dimonstrazione o di CS in individui du con disturbo doloroso o oso regionale costituisce un fattore unificante che correla alcune sindromi dolorose focali e il dolore diffuso della FM.

28 Dolore da colpo di frusta 22% (Buskila,1997) 8-21% (holm, 2007) Fibromialgia Dolore cronico da colpo di frusta (CWP) 15-32% (Theodore & Gatchel, 2008) Chronic Low Back Pain Anche l evidenza dello sviluppo di CWP or FM da un disturbo doloroso regionale supporta l ipotesi di un continuum di dolore da locale a diffuso.

29 Un ipotesi unificante La sensitization rappresenta un unificante meccanismo fisiopatogenetico per le central sensitivity syndromes (CSS). La CS non solo può spiegare perché individui con questi disordini periferici a volte sviluppano iperalgesia diffusa, ma anche perché una CSS spesso si sovrappone a un altro di questi disturbi (Vierck, 2006). 75% dei pz affetti da FM presentano i criteri per TMD 18% TMD FM 32% FM IBS 32% IBS FM 55% FM TH

30 Le ipotesi correnti postulano che questi disordini emergono in determinati pazienti in cui si ha una complessa interazione fra predisposizione genetica, aumentata percezione del dolore e accresciuto distress psicologico in combinazione con fattori ambientali certi (Diatchenko et al., 2006). Vista questa complessa interazione tra fattori genetici, generatori di dolore periferico, fattori psicologici e trigger ambientali, necessitano ulteriori ricerche per comprendere il perché un sottogruppo di individui sviluppano sindromi dolorose croniche con abnorme processazione del dolore e perché una parte di questi pazienti con dolori localizzati sviluppa CWP or FM.

31 FIBROMIALGIA e disturbi psichici Manifestazioni cliniche comuni nei pazienti con FM, anche se di grado variabile, sono: intensa fatica, disturbi del sonno, sintomi depressivi e d ansia ansia, problemi cognitivi (ridotta capacità di concentratione and diminuzione della memoria) (Rivera, 2006). Visto il profilo clinico i molto eterogeneo presentato dai pz FM recentemente si è cercato d identificare dei sottogruppi di malattia attraverso le diverse caratteristiche psicopatologiche e la diversa sensibilità al dolore (Giesecke et al, 2003). In generale i pz affetti da FM hanno maggiori disturbi di tipo emozionale, povere strategie di coping rispetto al dolore e un limitato network di supporto sociale rispetto ai sani. Alcuni studi indicano che il 50% dei pz con FM hanno un disturbo d ansia e il 50% un profilo depressivo(rivera, 2006). Gli studi indicano che c è una correlazione fra idi indicatori i di psicopatogia i con la durata del dolore e della malattia (Epstein et al, 1999).

32 In uno studio recentissimo (Keller et al, 2011) sono stati identificati 2 gruppi con differenti profili clinici. Su 66 pazienti: 1) FM-I (41 pz) livelli lli molto alti di fatica, stanchezza mattutina, ansia e alti livelli pure di rigidità articolare, dolore e sintomi depressivi. 2) FM-II (25 pz) con profilo di moderati livelli di fatica, stanchezza etc. Come in altri studi (Giesecke et al., 2003), i dati sugeriscono che l eterogeneità diagnostica che caratterizza i pz FM è fondamentalmente dovuta alle differenze nel peso dei sintomi ansiosi e depressivi e quindi nel coinvolgimento della sfera psicopatologica. Quindi lo studio di Keller ci dice 2 cose: 1) i sintomi psicopatologici non sarebbero sempre e presenti; 2) l iperalgesia, a, la fatica e la rigidità articolare, caratteristiche principali dei FM, sarebbero sempre presenti, ma non nel medesimo grado.

33 1) FM-1 con livelli molto alti di fatica, stanchezza mattutina, ansia e alti livelli lli pure di rigidità idi articolare, dolore e sintomi depressivi. 2) FM-II con profilo di moderati livelli lli di fatica, stanchezza, di ansia e depressione, Sindrome fibre A-beta e C Dolorosa Regionale +++ bombardamento continuo fib A b C Neuroni Central Midollo Spinale +++ Central Sensitization Sindrome fibre A-beta e C Dolorosa Regionale Neuroni Midollo Spinale Anomala Processazione Dolore Sovraspinale Central Sensitization

34 Anomalie della Processazione del Dolore Sovraspinale Condizioni Predisponenti SNC allo sviluppo di CS Deficiente Inibizione del Dolore di Tipo Endogeno Marcati disturbi psicopatologici in almeno il 50% dei casi di FM IPOTESI Centri Nervosi Limbici Disfunzionanti in Disturbi d ansia e dell umore

35 L amigdala rappresenta l epicentro degli eventi coinvolti nella modulazione degli stati d ansia, nell animale come nell uomo, con un ampio spettro di connessioni i reciproche con le strutture tt corticali, limbiche, implicate nella risposta emozionale, cognitiva, autonomica ed endocrina allo stress. (Le Doux, 2000) L'amigdala sta emergendo anche come un elemento importante della rete coinvolta nella componente emotivo-affettiva del dolore (Pedersen LH et al. 2007). L'amigdala è anche creduto di essere un substrato fondamentale della relazione reciproca tra il dolore e disturbi come ansia (Rhudy et al., 2003). E stata dimostrata sensibilizzazione centrale e plasticità sinaptica (Neugebauer et al., 2003, 2005) nel nucleo centrale dell'amigdala (CEA) in un modello di dolore da artrite murina. Il CEA integra le informazioni correlate all affettività provenienti dal circuito della paura-ansia ansia nell amigdala basolaterale con input puramente nocicettivi dalla via del dolore spino-parabrachio parabrachio-amigdaloidea amigdaloidea (neugebaer et al, 2007). Una plasticità sinaptica correlata al dolore nel Cea è stato confermata anche in un modello di dolore neuropatico cronico (Ikeda et al, 2007 ).

36 La corteccia orbito-frontale, la corteccia cingolata anteriore sono attivate t dall aspettativa ti di dolore, dall interazione i fra dolore e ansia, da convinzioni placebo e da richieste cognitivamente rillevanti (Bornhovd et al, 2002); Petrovic et al, 2002; Ploghouse et al, 2001) Studiando la cosiddetta allodinia da calore si è dimostrato che il cervello si sensibilizza al dolore oltre che con meccanismi spinali e troncoencefalici, anche coinvolgendo le funzioni corticali superiori e soprettutto le strutture del lobo limbico che si occupano degli aspetti emotivi del dolore (Lorenz & Casey, 2003) Addirittura Rome (2002) ipotizza dei fenomeni di spreading nelle vie dolorifiche, che porterebbero ad una sensibilizzazione delle stesse vie cortico-limbiche, responsabili dell affettività e della cognitività, con risposte amplificate a stimoli spontanei.

37 Lo stesso Rome parla di Sindromi Dolorifiche Amplificate dal lobo Limbico o LAPS (Limbic Amplified Pain Syndromes) per un modello olistico integrato, secondo cui tutta una serie di complessi dissordini dolorifici cronici risultino indotti da Central Senstization del sistema cortico-limbico. I pazienti i affetti da LAPS presenterebbero: un dolore persistente debilitante, con caratteristiche sensoriali atipiche, non anatomiche, che non risponde bene ai normali trattamenti analgesici. disturbi affettivi (fatica, turbe del sonno, diminuzione della libido, turbe memoria e concentrazione). intolleranza agli stress psicologici e fisici. reazione esagerata alla luce ai suoni all attività fisica e agli stress reazione esagerata alla luce, ai suoni, all attività fisica e agli stress interpersonali.

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39 Dismotilità esofagea Vulvodinia Rinite vasomotoria Ipersensibilità chimiche Intolleranze alimentari Allergopatie M. di Crohn Rettocolite ulcerosa In quante di queste disturbi dstub di varie discipline dscp mediche sono presenti anche segni di Central Sensitization del Sistema Nervoso Centrale? Ipotensione arteriosa Prolasso della mitrale

40 conclusioni Le Central Sensityvity Syndromes (CSS) sono una serie di disturbi di varie discipline che avrebbero in comune un unico meccanismo patogenetico ti d ipersensibilizzazione ibili i centrale del S.N.( central sensitization o CS ) Nelle CSS Sindromi Dolorose Regionali precederebbero lo sviluppo del dolore diffuso (Henriksson et al., 2007), producendo un bombardamento b di lunga data dei neuroni del midollo spinale da parte delle fibre A-delta e C fino a dare origine a cambiamenti neuroplastici caratteristici della SC e ad una ipersensibilità del SNC. Nelle CSS ci sarebbe una disfunzione nella processazione del dolore sia nel sistema ascendente che in quello inibitorio ibi i del dolore discendente.

41 conclusioni spesso le CSS co-occorrono, occorrono, o o, nel senso so che costituiscono un fattore di richio per lo sviluppo di un altro disturbo doloroso della serie La CS e le alterazioni di processazione del dolore potrebbero essere secondari a input dolorosi continui o rappresentare un meccanismo primario di malattia Le condizioni dolorose focali, quali il disturbo dell articolazione temporo-mandibolare, la sindrome del colon irritabile, la cistite interstiziale, cefalee, dolore lombare e dolore del collo, costituirebbero delle generatrici di dolore periferico e potrebbero fornire i necessari input nocicettivi tonici tali da produrre a poco a poco un iperalgesia i generalizzata e lo sviluppo di FM.

42 conclusioni Perché solo un sottogruppo di individui sviluppano sindromi dolorose croniche con abnorme processazione del dolore e perché solo una parte di questi pazienti con dolori localizzati li sviluppa CWP or FM? Presenza di condizioni predisponenti p nel SNC allo sviluppo di CS: ipotesi di Centri Nervosi Limbici Disfunzionanti in Disturbi d ansia e dell umore Sindromi Dolorifiche Amplificate dal lobo Limbico o LAPS (Limbic Amplified Pain Syndromes) per un modello secondo cui tutta una serie di complessi disordini dolorifici cronici risultino indotti da Central Senstization del sistema cortico-limbico.

43 conclusioni In quanti altri disturbi di varie discipline mediche sono presenti anche segni di Central Sensitization del Sistema Nervoso Centrale? Quanti disturbi di somatizzazione potrebbero essere nella realtà delle Central Sensitivity Syndromes? GRAZIE