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1 L alimentazione che fa prevenzione insieme all attività fisica IL MICROBIOTA INTESTINALE E I PROBIOTICI Asti 20 marzo 2013 Dott. Ugo Giacobbe SOC Gastroenterologia Direttore Dott. Mario Grassini Ospedale Cardinal Massaia Asti

2 Microbiota? Chi è costui?

3 Il microbiota umano definizione Il microbiota umano (la c.d. flora batterica) è una biomassa di non meno di cellule procariotiche, numero 10 volte superiore di quello delle cellule eucariotiche dell organismo adulto.

4 Microbiota intestinale umano All inizio del secolo XX Elie Metchinkoff ipotizzò che la presenza di batteri nell intestino potesse influenzare positivamente la salute e la longevità dell uomo, convinto che la flora batterica fosse responsabile sia della produzione di tossine, che del controllo dell autointossicazione. Tali convinzioni le trasse dall osservazione epidemiologica della longevità delle popolazioni balcaniche che consumavano yogurt in grandi quantità

5 Il microbiota intestinale Il microbiota intestinale è un ecosistema formato da una pluralità di nicchie ecologiche, che ospitano una popolazione batterica formata da numerosissime specie e da un innumerevole quantità di ceppi. E a stretto contatto con la mucosa intestinale, o con l interfaccia epiteliale, che costituisce, dopo quella respiratoria, la più grande superfice libera del nostro organismo, essendo pari a circa m2. Il microbiota e la mucosa, insieme al muco, formano la cosiddetta barriera mucosa, importante sistema di difesa nei confronti dei fattori potenzialmente immunogenici o patogeni presenti nel lume.

6 Microbiota intestinale umano Si calcola che il peso complessivo della flora batterica intestinale si aggiri su 1.5 kg 100 trilioni di microrganismi 10 volte più cellule del corpo umano (Savage 1977) Circa 150 volte più geni del corpo umano (Qin e altri, 2010) La maggior parte non ancora coltivati (circa il 70% delle specie dominanti)

7 Metagenomica lo studio del microbiota La flora intestinale si stabilizza e si personalizza nell adulto Ogni individuo ha un core di almeno 57 specie batteriche comuni ad altri individui Ogni individuo ha però una sua impronta digitale batterica, cioè un profilo proprio, diverso da quello di altri individui Le divisioni batteriche (i phyla) dominanti sono due, i Bacteroides e i Firmicutes, che costituiscono più del 90% delle categorie filogenetiche presenti nell intestino umano

8 Microbiota nel neonato L uomo nasce germ-free Nel primo anno di vita il tratto intestinale del neonato passa da una condizione di sterilità ad una colonizzazione molto densa. Il latte materno è una fonte importante di batteri che influenzano lo sviluppo del microbiota intestinale del neonato. Batteri lattici, bifidobatteri, streptococchi e stafilococchi sono i gruppi più rappresentati e tra questi i primi due sono quelli che opereranno positivamente nei diversi periodi della vita umana. A due anni di vita del neonato la microflora intestinale è pressoché stabilizzata

9 0 /ml 10 2 /ml ph 1-3 ph /ml /ml Gram + ph 6,5 7, /ml /ml Strepto. Lactob. H.pylori E.Coli Bacterioides Bifidobatteri Stafilo. Clostridi Aerobi Anaerobi facoltativi Anaerobi Gram -

10 Microbiota un vero organo adattato a: proteggere la nostra salute ed il nostro benessere durare tutta la vita disponibile a cambiare

11 Funzioni del microbiota Metaboliche: - fermentazione di residui alimentari non digeribili - recupero di energia con produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) - produzione di vitamina K e del gruppo B - assorbimento di calcio, ferro Protettive: - protezione contro i patogeni per effetto barriera Trofiche: - controllo della proliferazione e della differenziazione degli epiteli - sviluppo e mantenimento del sistema immune

12 Effetti del microbiota nell uomo Fisiologici Normale sviluppo GI Adattamento immunologico Protezione da patogeni Digestione polisaccaridi Assorbimento lipidico Metabolismo di carcinogeni Patologici Alterate funzioni digestive SIBO IBS IBD CCR Colite da antibiotici Enterite necrotizzante Steatosi epatica Obesità Abnorme percezioni dolorose Turbe psicologiche

13 Disbiosi (alterazione del microbiota) Rappresenta lo squilibrio tra la flora microbica protettiva e quella dannosa, squilibrio che determina uno stato infiammatorio intestinale È l alterazione qualitativa e quantitativa della flora intestinale, della sua attività metabolica e della sua distribuzione locale

14 Cause di disbiosi Antibiotici Dieta Stress Effetto OVERGROWTH microrganismi patogeni e tossici

15 Antibiotici e disbiosi Spettro di attività Farmacocinetica Dose Periodo di somministrazione Escrezione in forma attiva nella bile Overgrowth di funghi e clostridi Incremento della suscettibilità ai patogeni intestinali per diminuita resistenza alla colonizzazione Diminuita produzione di SCFA

16 Diminuita produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) Effetti Riduzione assorbimento dell acqua e degli elettroliti (à diarrea) Riduzione del flusso ematico nel colon e nel fegato Riduzione della solubilità e dell assorbimento del calcio Riduzione dell effetto protettivo sull integrità della mucosa del colon

17 Stress e disbiosi Ridotta produzione di muco, mucopolisaccaridi acidi, IgA, aumento di ceppi batterici (Bacteroides) à decremento della resistenza alla colonizzazione à incremento dei batteri potenzialmente patogeni à alterazioni della barriera mucosa à stimolazione del sistema immunitario à aumento permeabilità di membrana, attività immunogenica, sensibilizzazione batterica, migrazione leucocitaria à flogosi

18 Il microbiota intestinale nell anziano Fattori influenti sulla composizione del microbiota - Diminuita motilità intestinale - Difficoltà di masticazione/deglutizione - Alterazione del sistema immunitario mucosale

19 Correlazioni tra mutamento del microbiota e patologia geriatrica Sindrome metabolica Insulino-resistenza Diabete mellito Sarcopenia Disturbi cardiovascolari Deficit cognitivi

20 Microbiota e obesità prevalenza dei Firmicutes rispetto ai Bacteroides la disbiosi intestinale comporta un alterata funzionalità metabolica dell intestino con differenze individuali significative nel recupero energetico (estrazione calorica dagli alimenti) con la comparsa di obesità in soggetti che non assumono elevate quantità di alimenti il cambiamento della flora batterica precede lo stabilirsi del fenotipo obeso e contribuisce al suo sviluppo

21 Microbiota e obesità una dieta iperlipidica ha un ruolo chiave nella modificazione del microbiota attraverso la stimolazione della produzione di RELMβ e della conseguente inibizione dell espressione di peptidi antimicrobici prodotti a livello intestinale, favorendo in tal modo la predominanza del phylum Firmicutes rispetto al phylum Bacteroides la dieta ipocalorica porta ad aumento dei Bacteroides dal 3% iniziale al 15% finale

22 Probiotici Alimenti probiotici

23 Probiotici: definizione a favore della vita Microrganismi (batteri e lieviti) capaci, una volta ingeriti in adeguate quantità, di esercitare funzioni benefiche per l organismo

24 Probiotici. ex fermenti lattici, cioè batteri produttori di acido lattico come prodotto finale del catabolismo fermentativo degli zuccheri. non tutti i fermenti lattici sono però probiotici. i probiotici si caratterizzano per azioni ceppospecifiche cioè legate alle proprietà del singolo ceppo microbico

25 PROBIOTICI: caratteristiche Deve mantenersi vitale nel prodotto che lo veicola Deve mantenersi vitale e riprodursi nel tratto intestinale Deve conferire un beneficio per la salute o il benessere del consumatore Deve essere sicuro per il consumatore

26 Meccanismo d azione dei probiotici. Inibizione di microrganismi patogeni Riduzione del ph intraluminale Secrezione di batteriocine Competizione alimentare Competizione per loci di adesione epiteliale Miglioramento della barriera epitelio-mucosa Aumento della sintesi e secrezione di IgAs Stimolazione della secrezione di mucine Aumento della produzione di SCFA Stabilizzazione delle tight junctions Controllo meccanismi di omeostasi cellulare Aumento della sintesi di citochine antiinfiammatorie Riduzione della sintesi di citochine proinfiammatorie Ridotta induzione di apoptosi cellulare.

27 Caratteristiche funzionali-probiotiche sono correlabili soprattutto alla produzione/ liberazione di: - acido idrossimetilglutarico (effetto ipocolesterolemico), - B-galattosidasi (digeribilità del lattosio), - peptidi bioattivi (azione antiipertensiva), - polisaccaridi (possibile prevenzione di neoplasie del colon).

28 La somministrazione di latte non fermentato contenente Bifidobatterium longum è in grado di migliorare le problematiche correlate al malassorbimento nei soggetti affetti da intolleranza al lattosio, come dimostrato dall esito del test del respiro all idrogeno e dalla riduzione dei disturbi soggettivi. La somministrazione di latte non fermentato contenente Bifidobatterium longum è in grado di migliorare le problematiche correlate al malassorbimento nei soggetti affetti da intolleranza al lattosio, come dimostrato dall esito del test del respiro all idrogeno e dalla riduzione dei disturbi soggettivi.

29 Probiotici a base di Bifidobatteri favoriscono la regolarizzazione dell alvo nei pazienti affetti da stipsi cronica funzionale: - incrementando il numero di evacuazioni - modificando la quantità e la consistenza delle feci - riducendo il tempo di transito intestinale. Questo effetto è stato attribuito: - alla produzione locale di SCFA in grado di modificare la composizione della flora batterica - alla produzione di polisaccaridi che funzionano da lassativi - alla stimolazione dell attività peristaltica propulsiva.

30 L attività propulsiva è fondamentale per favorire la digestione e l assorbimento delle sostanze endoluminali, per inibire la sovracrescita locale di batteri, nonché per regolarizzare l alvo, come dimostrato anche da alcuni studi condotti su soggetti anziani affetti da stipsi cronica.

31 Sicurezza La sicurezza per il consumatore è garantita dalla EFSA (Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare) che pubblica un elenco di specie batteriche che vengono definite in via presuntiva, sicure. Questa lista è detta QPS (Qualifica Presuntiva di Sicurezza) e contiene ceppi che sono considerati sicuri per l uso alimentare e che non necessitano di controlli tossicologici, se non la verifica di determinanti genetiche per l antibioticoresistenza che è caratteristica del ceppo La lista QPS ha come unità tassonomica la specie

32 Generi microbici Bacillus (spore) Bifidobacterium Lactobacillus Streptococcus

33 PREBIOTICI Prebiotici, sono ingredienti alimentari non digeribili che, a livello dell intestino crasso, stimolano selettivamente la crescita e/o l attività metabolica di un numero limitato di gruppi microbici, importanti per il buon funzionamento dell organismo. In particolare, questi ultimi sembrano poter apportare benefici all organismo, perché contengono anche substrati che possiedono un azione specifica di sostegno per l impianto e la crescita della flora batterica. Sono carboidrati non digeribili e, per poterli classificare come tali, non devono essere degradati dagli enzimi della parte alta dell intestino (arrivano infatti diretti al colon), devono rappresentare un substrato selettivo per più batteri benefici, devono indurre effetti vantaggiosi all ospite e riuscire ad alterare il microambiente del colon in maniera favorevole. Tra i principali annoveriamo: i frutto-oligosaccaridi (FOS), tra cui l inulina, i galatto-oligosaccaridi (GOS), il lattulosio e il lactilolo. I prebiotici furono identificati e nominati nel 1993 da Marcel Roberfroid.

34 Prebiotici Mostrano interessanti proprietà nutrizionali in soggetti con: diabete e/o sindrome metabolica obesità allergia

35 Prebiotici L uso è ormai consolidato sia sotto forma di alimenti che come integratori Numerose evidenze scientifiche supportano l uso di ceppi probiotici specifici Questi ceppi devono essere dotati di buona self-life Impatto benefico sul benessere del consumatore

36 SINBIOTICI probiotici e prebiotici usati in combinazione, per sfruttarne i benefici effetti per l ospite migliorano la sopravvivenza del microrganismo probiotico, poiché è immediatamente disponibile il substrato fermentescibile, necessario alla colonizzazione nell intestino del microrganismo potenziali combinazioni probiotici/prebiotici ottenibili sono numerose, ma sono ancora pochi gli studi scientifici disponibili, che dimostrino l eventuale attività additiva o sinergica della combinazione.

37 YOGURT PROBIOTICO? È fondamentale notare che i principali bacilli dello yogurt (Lactobacillus bulgaricus e Streptococcus termophilus) non sono probiotici perché sono intolleranti ai sali della bile e si sviluppano a temperature superiori a quella umana. La gran parte degli yogurt in commercio non si può pertanto definire alimento probiotico

38 EFFETTI DELLO YOGURT Lo sviluppo dei due ceppi in associazione dà luogo a trasformazioni biochimiche a carico di componenti del latte quali lattosio, proteine, acidi organici, aminoacidi, che conducono a: Produzione di: - acido L(+) e D(-) lattico, aldeide acetica, polisaccaridi, acido formico, anidride carbonica, acido folico, acido idrossimetilglutarico, acido benzoico, batteriocine Liberazione di: - peptidi, galattosio, aminoacidi, peptidi bioattivi, B- galattosidasi Riduzione di: - acido orotico

39 YOGURT UN ALIMENTO FUNZIONALE - PROBIOTICO Il significato, però, del termine probiotico coinvolge anche lo yogurt, non come apportatore di batteri lattici probiotici bensì come alimento, che con la fermentazione lattica si arricchisce di sostanze non presenti nel latte e capaci di esercitare un benefico effetto sulla salute. Con il termine yogurt, si intende il prodotto ottenuto per coagulazione acida del latte, conseguente al processo di fermentazione dovuto ai due microrganismi specifici in associazione simbiotica: Lactobacillus delbrueckìì subsp. Bulgaricus e Streptococcus themophilus.

40 CONCLUSIONI Alla luce delle informazioni raccolte i probiotici e i prebiotici possiedono interessanti proprietà per continuare ad essere sviluppati, sia dalle industrie alimentari che farmaceutiche. Lo sviluppo di sistemi alimentari che promuovono il miglioramento della salute e dello stato di benessere dell organismo, rappresenta attualmente una nicchia di mercato con un crescente impatto economico. Non solo sarà importante determinare in che modo questi nutraceutici possano influenzare il decorso di diverse patologie, ma sarà anche importante determinarne l uso ottimale come strumento di profilassi e prevenzione. La comprensione dei meccanismi d azione in generale di questi principi funzionali, potrà essere utile nel delineare sempre meglio la stretta correlazione esistente tra alimentazione e salute.

41 CONCLUSIONI Emerge sempre più la consapevolezza dell interconnessione tra l armonia microbica della flora intestinale e la serenità psico-fisica dell ospite, quindi amiamo ed ascoltiamo i segnali che ci mandano questi amici invisibili che, in modo trasparente, sono al nostro servizio e, certamente, sono felici quando siamo in buona salute.

42 anche i duri a volte cedono alle parole

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