LA RIMOZIONE DELLE CATENE LEGGERE CON FILTRI AD ALTO CUT OFF E CON CPFA

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1 LA RIMOZIONE DELLE CATENE LEGGERE CON FILTRI AD ALTO CUT OFF E CON CPFA Elena Mancini, Juri Piattoni, Antonio Santoro U.O.C. Nefrologia, Dialisi, Ipertensione, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna Indirizzo per corrispondenza: Antonio Santoro U.O. C. Nefrologia Dialisi Ipertensione Policlinico S.Orsola-Malpighi Via P.Palagi 9, Bologna Tel Fax antonio.santoro@aosp.bo.it

2 Introduzione L insufficienza renale acuta (IRA) rappresenta la principale causa di morbiditå e mortalitå del paziente affetto da mieloma multiplo (MM). In oltre il 50% dei casi infatti il decorso clinico si complica con il coinvolgimento renale secondario; il 20% dei pazienti presenta un quadro di insufficienza renale acuta (IRA), il 10% diventa dialisi-dipendente. Nella quasi totalitå dei casi (96%) si riscontrano elevati livelli sierici di catene leggere libere monoclonali che giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi del danno renale. La rimozione delle catene leggere libere circolanti, mentre la chemioterapia agisce sul clone plasmacellulare anomalo, rappresenta quindi un obiettivo primario e costituisce il razionale per l utilizzo della plasmaferesi nel trattamento dell IRA da MM. I trials randomizzati della letteratura mostrano, tuttavia, risultati contrastanti ed i benefici piç evidenti della plasmaferesi si sono riscontrati nei quadri di IRA con danno istologico renale di myeloma cast-nephropathy. Negli ultimi anni, l utilizzo di nuove tecnologie in grado di quantificare le catene leggere libere sieriche da un lato, e, dall altro, l introduzione, di una nuova generazione di filtri per dialisi ad alto cut-off, capaci di rimuovere soluti a medio-alto peso molecolare quali le catene leggere circolanti, (catene k daltons, catene daltons) offrono nuove opzioni di monitoraggio e di approccio terapeutico globale nel trattamento dell IRA da MM. La plasmaferesi convenzionale infatti, che prevede la sostituzione del plasma del paziente con albumina e plasma fresco congelato (cosiddetta plasmaexchange) É ancora, al momento, il trattamento extracorporeo di elezione per la rimozione artificiale delle catene leggere. A questo va perñ eventualmente associato il trattamento di emodialisi vero e proprio qualora l entitå del deficit funzionale renale lo richieda, per la rimozione dei soluti uremici (urea, cretinina, acido urico, fosforo ). Inoltre, come tutti i trattamenti aferetici convenzionali, la plasmaexchange rimuove in modo non selettivo sia i soluti tossici (catene leggere in questo caso) che molecole indispensabili del patrimonio plasmatico (anticorpi, vitamine, nutrienti, fattori della coagulazione...). I trattamenti depurativi extracorporei convenzionali (emodialisi, emofiltrazione) d altra parte, non sono in grado, per le caratteristiche delle membrane dialitiche impiegate, di rimuovere soluti a peso molecolare elevato quali le catene leggere Nuovi approcci depurativi extracorporei sono perñ ora disponibili. Da un lato abbiamo infatti nuovi filtri ad elevato cut off, in grado di rimuovere componenti plasmatici con peso molecolare fino a circa daltons (Figura 1) quindi con tutti i presupposti per essere validamente impiegati nella rimozione delle catene leggere. Dall altro, tecniche di aferesi 2

3 giå note quali la CPFA, hanno dimostrato una certa efficacia anche nella rimozione delle catene leggere. Sulla base di questi presupposti si puñ ipotizzare che, nella nefropatia da mieloma, il trattamento sperimentale di rimozione artificiale delle catene leggere, con tecniche dialitiche o aferetiche, consenta di agire in modo piç efficace rispetto all approccio terapeutico convenzionale, abbattendo i livelli circolanti delle catene leggere e riducendo cosü il tempo di esposizione del tubulo renale al loro effetto tossico. Il tutto dovrebbe tradursi in una piç elevata probabilitå di recupero di funzione renale e, conseguentemente, in una minor necessitå di terapia dialitica di supporto all insufficienza renale stessa. Filtri ad alto cut off I filtri ad alto cut off, sono giå stati impiegati in campo sperimentale soprattutto nel trattamento extracorporeo della sepsi, dove si sono dimostrati efficaci nel ridurre il livello circolante delle citokine proinfiammatorie, in particolare delle interleukine 6, 1 e 1-ra. Applicazioni cliniche sperimentali successive hanno poi evidenziato che il loro impiego in emofiltrazione continua nel paziente settico, a confronto con emofiltri convenzionali, si associava, a 48 ore dall inizio del trattamento, ad un uso di dosi inferiori di noradrenalina per il sostegno dell emodinamica, e a un recupero in termini di indice SAPS (simplified Apache score), uno degli indici di criticitå clinica piç usati nel paziente in terapia intensiva. Studi successivi hanno inoltre dimostrato che anche in dialisi intermittente, con 4 ore di trattamento, i filtri ad elevato cut off sono in grado, a confronto con filtri high-flux, di ottenere maggiori clearance, di tipo diffusivo, delle citokine, pur senza indurre deplezione del patrimonio di albumina. Vista la vicinanza di peso molecolare fra la Interleukina 6 (22000 daltons) e le catene leggere (22000 daltons) maggiore distanza invece per le, daltons si puñ pensare all impiego degli stessi filtri nella rimozione, diffusiva, delle catene leggere. Tali filtri presentano anche l ulteriore vantaggio di garantire allo stesso tempo la depurazione dialitica, evitando al paziente l esecuzione di due trattamenti extracorporei separati. Ed infine se puñ pensare all utilizzo degli stessi, oltre che in dialisi diffusiva pura, anche in una metodica diffusivo-convettiva come la emodiafiltrazione nell ipotesi, da verificare, di potenziare la eliminazione delle catene leggere. CPFA La CPFA É anch essa giå ben nota in campo clinico vero e proprio e non solo sperimentale, quale trattamento extracorporeo di supporto al complesso trattamento della sepsi, con o senza insufficienza renale. Nel circuito si trovano, in successione, una plasmafiltro (cut-off of 800 kda) 3

4 per separare il plasma dalla componente cellulare del sangue, una cartuccia contenente una resina idrofobica (stirene divinilbenzene, diametro medio dei singoli grani 75 microns, diametro dei pori 30 nm e area di superficie 700 gr/m 2 ) sulla quale viene perfuso il plasma uscito dal plasmafiltro (30-40 ml/min) e a valle, un emofiltro nel quale rientra il plasma giå trattato nella resina, unitamente alla componente cellulare uscita dal plasmafiltro (Figura 2). In CPFA, tecnica normalmente utilizzata come metodica di tipo continuo, il processo di purificazione del sangue nei riguardi dei mediatori della sepsi si basa su un adsorbimento da parte della resina, che É perñ un adsorbimento non selettivo. Vengono infatti rimosse dalla cartuccia numerose interleukine con diversa attivitå, sia pro- che anti-infiammatoria. (1beta, 6, 8 e TNF hanno attivitå pro-infiammatoria, e IL-1ra, interleukina 10, 16, 18 hanno attivitå anti-infiammatoria, ma sono tutte adsorbite dalla resina). La stessa resina in grado di adsorbire le molecole dei mediatori infiammatori É risultata in grado di adsorbire in vitro le catene e. La depurazione dei soluti uremici avviene invece prevalentemente a livello dell emofiltro posto a valle della resina Poichà il volume di scambio convettivo orario possibile a livello dell emofiltro É dell ordine dei 4 litri/ora si rende necessario, qualora la tecnica sia usata in trattamenti intermittenti di durata relativamente breve (5-6 ore), associare separatamente un trattamento dialitico vero e proprio. Esperienza Malpighi Trattandosi di prime esperienze, É indispensabile, prima di eseguire studi di validazione clinica, procedere a valutazioni di efficienza delle singole modalitå di trattamento. Per questo motivo noi abbiamo eseguito uno studio cinetico di comparazione della emodialisi con membrane ad alto cut off e della CPFA nella capacitå depurativa nei riguardi delle catene leggere, avendo come riferimento gold standard la plasmaexchange, che qui rappresenta la metodica di controllo. Pazienti e Metodi Sono stati studiati 8 pazienti affetti da mieloma multiplo con livelli sierici elevati di catene leggere (range mg/dl; 5 lambda e 3 kappa). Ogni paziente ha fatto da controllo a se stesso ed É stato trattato in acuto mediante: una seduta di plasmaferesi con scambio di 3 litri di plasma e infusione di plasma e albumina (durata 4 ore) una seduta di CPFA (durata 5 ore) 4

5 una seduta dialitica con filtro HCO1100 TM (polyarylethersulfone, cut-off 60kD, Gambro, Hechingen, Germany) mediante emodialisi standard con flusso del dialisato a 500 ml/min e flusso sangue di 200 ml/min (HCO-HD) (durata 8 ore) una seduta dialitica sempre con lo stesso filtro mediante emodiafiltrazione on line con flusso dialisato di 500 ml/min, flusso sangue 200 ml/min (HCO-HDF) e flusso di infusione di 33 ml/minuto. Caratteristiche di ogni seduta: Accesso vascolare: catetere bilume da 12F eparinizzazione con bolo iniziale seguito da infusione continua a velocitå variabile in base al tempo di tromboplastina parziale attivato, con target non superiore a 200 sec Dosaggio delle concentrazioni di catene leggere sul siero, sul plasma rimosso e sul dialisato (Freelite TM assay): ad inizio, metå e fine trattamento Intervallo tra le seduta:48 ore Risultati Tutte e 3 le metodiche si sono mostrate efficaci nel ridurre le concentrazioni sieriche delle catene leggere circolanti con una capacitå di abbattimento variabile dal 41% al 72% (Tabella). Trattamento Dosaggio sierico Catene Leggere mg/dl Inizio MetÅ Fine RR% PEX CPFA * HCO-HD ** HCO-HDF *** *PEX vs CPFA p< 0.05; **PEX vs HCO-HD p<0.04; ***PEX vs HCO-HDF p=ns RR= reduction rate, abbattimento percentuale di catene leggere a fine trattamento; PEX= plasmaexchange; CPFA= Coupled Plasma Filtration Adsorption; HCO-HD= emodialisi con filtro ad alto cut-off; HCO-HDF= emodiafiltrazione con filtro ad alto cut off La Plasmaexchange É risultata la tecnica che consente la rimozione di maggiori quantitå di catene leggere. Per quanto riguarda i trattamenti con HCO, la metodologia dialitica in grado di massimizzare la rimozione delle catene leggere É risultata l HDF, che sfrutta trasferimenti sia di tipo convettivo che diffusivo. Nell ipotesi di una perdita di proteine attraverso il filtro HCO in corso di utilizzo in emodiafiltrazione, abbiamo eseguito un controllo specifico da cui É emerso che la albuminemia si 5

6 riduceva solo modicamente e non significativamente, piç in HDF che in BD ( gr/dl in BD.vs gr/dl in HDF, p=ns). Conclusioni La Plasmaexchange resta, come era ovvio, la metodica di riferimento per la rimozione delle catene leggere. La tecnica mediante HCO-HDF non sembra perñ da meno, mentre lievemente inferiori sono risultate la HCO-HD e la CPFA. Per quest ultima va sottolineato come i tempi di trattamento siano stati inferiori rispetto alla dialisi HCO. In ogni caso, tenendo conto che, nel trattamento delle forme severe di danno renale secondario a mieloma, la rimozione delle catene leggere deve essere massiva e continuativa (10-15 sedute), non É pensabile, sia in termini di costo che di effetti collaterali, l utilizzo esclusivo della plasmaexchange per il rischio di depauperamento immunologico e di altre sostanze quali le vitamine cosi come per un rischio infettivo generico sempre presente. Pertanto, queste metodiche alternative, sempre in associazione alla chemioterapia, potrebbero essere il futuro del trattamento delle forme severe di insufficienza renale acuta da mieloma, poichà consentono rimozioni frequenti ed efficaci unitamente al trattamento dialitico. Al momento le nostre sono esperienze finalizzate alla validazione della efficienza dei trattamenti e della loro migliore estrinsecazione in termini di metodica e di tempi di applicazione; il passo successivo É quello dei protocolli clinici in cui si confronti l approccio convenzionale, con chemioterapia ed eventualmente plasmaexchange e dialisi separatamente, a quello che prevede invece l impiego di tecniche alternative quali quelle qui descritte. Letture consigliate Morgera S et al. Pilot study on the effects of high cutoff hemofiltration on the need for norepinephrine in septic patients with acute renal failure. Crit Care 2006 Haase M et al. Hemodialysis membrane with a high-molecular-weight cutoff and cytokine levels in sepsis complicated by acute renal failure: a phase 1 randomized trial. Am J Kidney Dis 2007 Leung N et al. Improvement of cast nephropathy with plasma Exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains. Kidney International 2008 Hutchison CA et al. Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies. J Am Soc Nephrol 2007 Formica M. Il sistema CPFA (Plasmafiltrazione e Adsorbimento Associate). In: Aferesi Terapeutica, Editoriale Bios 2005, pag

7 Figure Figura 1 Il grafico mostra l andamento del coefficiente di sieving (in ordinata) in funzione dei diversi pesi molecolari (in ascissa) dei soluti indicati (vit B12, Inulina,.Albumina), con peso molecolare crescente. Come si vede i filtri ad elevato cut off hanno un coefficiente di sieving elevatissimo (dell ordine di 0,8-0,9) anche per soluti di peso molecolare nel range di daltons. 7

8 Schema CPFA plasmafiltro Plasma Cartuccia Mediasorb (resina idrofobica, 700 m 2 /g) emofiltro Uscita ultrafiltrato Ingresso Reinfusione Figura 2 - Componenti del circuito per CPFA: il plasmafiltro, in cui viene separata la componente cellulare del sangue dal plasma, il quale entra poi nella cartuccia, dove le catene leggere vengono trattenute per adsorbimento; il plsma giå trattato rientra pi nel circuito ematico dove trova un emofiltro per depurazione convettiva. 8